Rubi

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La administración transdérmica de rubi conduce a concentraciones séricas medias de estradiol, que son comparables a las producidas por mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana del ciclo de ovulación. La farmacocinética del estradiol después de usar el sistema transdérmico rubi se examinó en 197 mujeres sanas después de la menopausia en seis estudios. El sistema rubi transdérmico se aplicó al abdomen en cinco de los estudios, y un sexto estudio comparó la aplicación con las nalgas y el abdomen.

El sistema de suministro transdérmico de rubi libera continuamente estradiol, que se transporta sobre la piel intacta y conduce a niveles persistentes de estradiol circulante durante el tratamiento de 7 días. La disponibilidad sistémica de estradiol después de la administración transdérmica es aproximadamente 20 veces mayor que después de la administración oral. Esta diferencia se debe a la falta de un metabolismo de primer paso cuando el estradiol se administra por vía transdérmica.

En un estudio de biodisponibilidad, el Rubi 6.5 cm & sup2; fue examinado con el Rubi 12.5 cm² como referencia. Los niveles medios de estradiol en el suero de los dos tamaños se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Suero medio 17 y beta; - Concentraciones de estradiol versus perfil de tiempo después de la aplicación de 6.5 cm & sup2; Sistema transdérmico y aplicación de un sistema transdérmico Rubi de 12.5 cm²

La proporcionalidad de la dosis se demostró para el sistema transdérmico Rubi de 6,5 cm² en comparación con el sistema transdérmico Rubi de 12,5 cm² en un estudio cruzado de 2 semanas con un período de lavado de 1 semana entre los dos sistemas transdérmicos en 24 mujeres posmenopáusicas.

También se demostró la proporcionalidad de la dosis para el sistema transdérmico de rubi (12.5 cm² y 25 cm²) en un estudio de una semana en 54 mujeres posmenopáusicas. El nivel medio en estado estacionario (Cavg) de estradiol durante el uso de Rubi 25 cm y sup2; y 12.5 cm y sup2; había alrededor de 80 o.

En un estudio multiusos de 3 semanas en 24 mujeres posmenopáusicas, El transdérmico produjo 25 cm y # 38; sup2; Sistema Rubi Concentraciones medias de radiol pico (Cmax) de aproximadamente 100 pg / ml. Los valores mínimos al final de cada intervalo de desgaste (Cmin) fueron aproximadamente 35 pg / ml. Se observaron curvas de suero casi idénticas cada semana, que indica una pequeña o nula acumulación de estradiol en el cuerpo. Los niveles séricos de pico y mínimo de estron fueron 60 y.

En un estudio cruzado aleatorizado de dosis única realizado para comparar los efectos del sitio de aplicación, 38 mujeres posmenopáusicas portaban un solo rubi de 25 cm y sup2; sistema transdérmico durante 1 semana en el abdomen y las nalgas. Los perfiles de concentración sérica de estradiol se muestran en la Figura 2. Los valores de Cmax y Cavg fueron 25 por ciento y 17 por ciento más altos con las nalgas que con el abdomen.

Figura 2: Mediadores observados (± SE) concentraciones séricas de estradiol durante una semana. Uso del sistema transdérmico rubi (25 cm y sup2;) en el abdomen y las nalgas de 38 mujeres posmenopáusicas

La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos del estradiol determinados durante la evaluación del sistema transdérmico de rubi.

Tabla 2: Resumen farmacocinético (mis valores de estradiol)

La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación al fraude abdominal promedia el 50 por ciento, lo que indica la considerable variabilidad entre sujetos asociada con el suministro de fármacos transdérmicos. La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación en las nalgas fue menor que la posterior a la aplicación en el abdomen (p. Ej. 39 por ciento para Cmax versus 62 por ciento y 35 por ciento para Cavg versus 48 por ciento).

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

Eliminación

El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato.

Responsabilidad

Se realizó un estudio abierto del potencial de adhesión de los sistemas transdérmicos placebo, que corresponden a tamaños de 6,5 cm² y 12,5 cm² de rubi, en 112 mujeres sanas de 45 a 75 años. Cada mujer ha utilizado ambos sistemas transdérmicos semanalmente, en la parte superior del abdomen externo, durante 3 semanas consecutivas. Cabe señalar que la parte inferior del abdomen y el cuadrante superior de las nalgas son los lugares de uso aprobados para el rubi.

La evaluación de adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana del sistema transdérmico. Se llevaron a cabo un total de 1.654 observaciones de adhesión para 333 sistemas transdérmicos de todos los tamaños.

De estas observaciones, alrededor del 90 por ciento no mostró esencialmente flotabilidad tanto para los 6.5 cm como para los sup2; y 12.5 cm y sup2; sistemas transdérmicos. Alrededor del 5 por ciento del número total de sistemas transdérmicos utilizados mostró un desprendimiento completo para cada tamaño. Potenciales de adhesión de tamaños 18.75 cm y sup2; y 25 cm y sup2; No se examinaron los sistemas transdérmicos (0.075 mg por día y 0.1 mg por día).

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El estradiol se difunde a través de la piel intacta y hacia la circulación sistémica a través de un proceso de absorción pasiva, siendo la difusión a través del estrato córneo el factor limitante de la velocidad.

En un estudio de dosis múltiples de fase 1 de 14 días, Rubi mostró una farmacocinética de estradiol lineal y aproximadamente proporcional a la dosis en estado estacionario para AUC0-24 y Cmax después de una dosis diaria única en la piel del muslo derecho o izquierdo (Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para estradiol (no corregido para el valor inicial) en el día 14 Después de múltiples dosis diarias de rubi 0.1%

La concentración sérica en estado estacionario de estradiol se alcanza el día 12 después del uso diario de rubi en la piel del muslo. Los niveles medios de radiol sérico (DE) después de una dosis diaria única en el día 14 se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Concentraciones medias de estradiol (DE) en el suero (valores que no se corrigieron para el valor inicial) el día 14 Después de varias dosis diarias de Rubi 0.1%

No se evaluó el efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de Rubi. Los estudios realizados con productos tópicos aprobados con gel de estrógeno han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.

El estradiol de Rubi evita el metabolismo de primer paso y proporciona relaciones estradiol-östron en estado estacionario en el rango de 0.42 a 0.65.

Eliminación

El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato. La vida media terminal aparente para el fraude de estradiol es aproximadamente 10 horas después de la administración de rubi.

Uso en ciertas poblaciones

No se han realizado estudios farmacocinéticos en ciertas poblaciones, incluidos pacientes con disfunción renal o hepática.

Potencial de transmisión de estradiol

El efecto de la transferencia de estradiol se examinó en mujeres posmenopáusicas sanas que aplicaron 1.0 g de rubi (dosis única) tópicamente a un muslo. Una y 8 horas después de su uso, hizo contacto directo con un brazo del muslo con un compañero durante 15 minutos. Si bien se observó un cierto aumento en los niveles de estradiol en comparación con el valor inicial en los sujetos masculinos, el grado de transferibilidad no fue concluyente en este estudio.

Efectos del lavado

El efecto del lavado en el sitio de aplicación en la superficie de la piel y las concentraciones séricas de estradiol se determinaron en 16 mujeres sanas después de la menopausia después de usar 1.0 g de rubi en un área de 200 cm² en el muslo. Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después del uso elimina todas las cantidades detectables de estradiol de la superficie de la piel y resultó en una disminución del 30 al 38 por ciento en la exposición total promedio de 24 horas al estradiol.