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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 20.03.2022
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Climen
Estradiol
Tratamiento De Los Síntomas Vasomotores Moderados A Graves Debido A La Menopausia
Tratamiento De Los Síntomas Moderados A Graves De Atrofia Vulvar Y Vaginal Debida A La Menopausia
Limitación De Uso
Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de los síntomas moderados a graves de atrofia vulvar y vaginal debida a la menopausia, se deben considerar los productos vaginales tópicos.
Tratamiento Del Hipoestrogenismo Debido A Hipogonadismo, Castración O Insuficiencia Ovárica Primaria
Prevención De La Osteoporosis Posmenopáusica
Limitación De Uso
Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento solo debe considerarse en mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y se debe considerar cuidadosamente la medicación no estrogénica.
Tratamiento De Los Síntomas Vasomotores Moderados A Graves Debido A La Menopausia
En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, también se debe considerar una progestina para reducir el riesgo de cáncer de endometrio. Una mujer sin útero no necesita progestina. Sin embargo, en algunos casos, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.
El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y por la duración más corta consistente con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.
Tratamiento De Los Síntomas Vasomotores Moderados A Graves Debido A La Menopausia
Comience la terapia con 0,025 mg al día aplicados sobre la piel una vez a la semana. El tratamiento debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de disminuir o interrumpir el medicamento se deben hacer a intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamiento De Los Síntomas Moderados A Graves De Atrofia Vulvar Y Vaginal Debida A La Menopausia
Comience la terapia con 0,025 mg al día aplicados sobre la piel una vez a la semana. El tratamiento debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de disminuir o interrumpir el medicamento se deben hacer a intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamiento Del Hipoestrogenismo Debido A Hipogonadismo, Castración O Insuficiencia Ovárica Primaria
Comience la terapia con 0,025 mg al día aplicados sobre la piel una vez a la semana. La dosis debe ajustarse según sea necesario para controlar los síntomas. Las respuestas clínicas (alivio de los síntomas) a la dosis efectiva más baja deben ser la guía para establecer la administración del sistema transdérmico Climen, especialmente en mujeres con un último intacto.
Prevención De La Osteoporosis Posmenopáusica
Comience la terapia con 0,025 mg al día aplicados sobre la piel una vez a la semana.
Aplicación Del Sistema Transdérmico Climen
Selección Del Sitio
- El lado adhesivo de Climen debe colocarse en un área limpia y seca de la parte inferior del abdomen o el cuadrado superior de la nalga.
- Climen no debe aplicarse sobre o cerca de los senos.
- Los sitios de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana permitido entre aplicaciones al mismo sitio.
- El área seleccionada no debe estar aceitosa, dañada o irritada. Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede frotar el sistema transdérmico.
- También se debe evitar la aplicación a áreas donde sentarse desalojaría el clima.
Aplicación
- Climen debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y retirar el revestimiento protector.
- Climen debe presionarse firmemente en su lugar con los dedos durante al menos 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto, especialmente alrededor de los bordes.
- Si el sistema se levanta, aplique presión para mantener la adhesión.
- En el caso de que un sistema se caiga, vuelve a aplicarlo a una ubicación diferente. Si no se puede volver a aplicar el sistema, se debe aplicar un nuevo sistema durante el resto del intervalo de dosificación de 7 días.
- Solo se debe usar un sistema a la vez durante el intervalo de dosificación de 7 días.
- Nadar, bañarse o usar una sauna mientras se usa Climen no se ha estudiado, y estas actividades pueden disminuir la adhesión del sistema y la entrega de estradiol.
Eliminación Del Sistema Transdérmico Climen
- La eliminación de Climen debe hacerse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
- Si queda algún adhesivo en la piel después de retirar el sistema Climen, deja que la zona se seque durante 15 minutos. Luego, frotar suavemente el área con una crema o loción a base de aceite debe eliminar el residuo de adhesivo.
- Los parches usados todavía contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se pegue a sí mismo antes de tirarlo.
En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, también se debe considerar una progestina para reducir el riesgo de cáncer de endometrio.
Una mujer sin útero no necesita progestina. Sin embargo, en algunos casos, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.
El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y por la duración más corta consistente con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.
Tratamiento De Los Síntomas Vasomotores Moderados A Graves Debido A La Menopausia
Climen debe aplicarse una vez al día sobre la piel de la parte superior derecha o izquierda del muslo. El área de la superficie de aplicación debe ser de aproximadamente 5 por 7 pulgadas (aproximadamente el tamaño de dos impresiones de Palma). El contenido completo de un paquete de dosis unitaria debe aplicarse cada día. Para evitar una posible irritación de la piel, Climen debe aplicarse en la parte superior derecha o izquierda del muslo en días alternos. Climen no debe aplicarse en la cara, senos o piel irritada o en o alrededor de la vagina. Después de la aplicación, se debe dejar que el gel se seque antes de vestirse. El lugar de aplicación no debe lavarse dentro de 1 hora después de aplicar Climen. Debe evitarse el contacto del gel con los ojos. Las manos deben lavarse después de la aplicación
Generalmente, las mujeres se deben comenzar en la fuerza de la dosificación de 0,25 gramos.
Climen está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes afectaciones:
- Sangrado genital anormal no diagnosticado
- Se sabe, se sospecha o se tiene antecedentes de cáncer de mama
- Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
- TVP activa, EP o antecedentes de estas afectaciones
- Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio), o antecedentes de estas afectaciones
- Reacción anafiláctica conocida o angioedema con clima
- Insuficiencia o enfermedad hepática conocida
- Deficiencia conocida de proteína C, proteína S O antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
- Embarazo conocido o sospechoso
Climen no debe utilizarse en mujeres con cualquiera de las siguientes afectaciones:
- Sangrado genital anormal no diagnosticado
- Se sabe, se sospecha o se tiene antecedentes de cáncer de mama
- Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
- TVP activa, EP o antecedentes de estas afectaciones
- Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio), o antecedentes de estas afectaciones
- Reacción anafiláctica conocida o angioedema al Climen
- Insuficiencia o enfermedad hepática conocida
- Deficiencia conocida de proteína C, proteína S O antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
- Embarazo conocido o sospechoso
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Trastornos Cardiovasculares
Se ha informado de un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógeno solo. Se ha informado de un aumento del riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e IM con la terapia con estrógeno y progestina. En caso de que se presente o se sospeche alguno de estos efectos, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógeno con o sin progestina.
Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.
Trazo
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y perseveró. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular para las mujeres que reciben EC (0,625 mg) en monoterapia frente a las que reciben placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-años).1
En el subestudio de estrógenos más progestina de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPa (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres años). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y perseveró.1 Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.
coronarias
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, no se notificó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (EC) (definidos como infarto de miocardio no mortal, infarto de miocardio silencioso o muerte por EC) en mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo2.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los eventos de EC (CE [0,625 mg]-solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-años).1
En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de acontecimientos de EC notificado en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPa (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año).1 Se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1 y se notificó una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.
En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2.763), promedio 66.7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]), tratamiento con EC diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa global de eventos de EC en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de EC en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo tratado con placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del ensayo HERS original acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue 2 adicional.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de EC fueron comparables entre las mujeres en el grupo de CE más MPA y el grupo de placebo en HERS, HERS II y en general
Tromboembolismo Venoso
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con placebo (30 versus 22 por 10.000 mujeres-años), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años3. En caso de producirse o sospecharse un TEV, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógenos solos.
En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, se notificó una tasa estadísticamente significativa 2 veces mayor de TEV en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPa (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10.000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y perseveró4. Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.
Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.
Cáncer De Mama
Cáncer De Endometrio
Se notificó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con último. El riesgo de cáncer de endometrio notificado entre las usuarias de estrés sin oposición es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrés. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con un aumento de los riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de que se suspende la terapia con estrógenos
La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más progestina es importante. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestras endometriales dirigidas o aleatorias cuando esté indicado, para descartar neoplasias malignas en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado.
No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que la adición de progestina a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio.
Cáncer De Mama
El ensayo clínico aleatorio más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos solos es el subestudio WHI de EC diaria (0,625 mg) sola. En el subestudio de estrógenos solos de WHI, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, la EC diaria sola no se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0,80]5.
El ensayo clínico aleatorio más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno y progestina es el subestudio WHI de CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg). Después de una media de seguimiento de 5,6 años, el subestudio estrógeno más progestina informó un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo en las mujeres que tomaron CE diaria más MPA.
En este subestudio, el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más progestina fue reportado por el 26 por ciento de las mujeres. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-año,para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasores eran más grandes, tenían más probabilidades de ser ganglionares positivos y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue poco frecuente, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales, no difirieron entre los grupos6.
De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también informaron un aumento del riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrés y progestina, y un menor aumento del riesgo para la terapia con estrés solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver al valor basal durante aproximadamente 5 años después de interrumpir el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustantivos sobre el riesgo después de interrumpir el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se hizo evidente antes, con la terapia de estrés más progestina en comparación con la terapia con estrés solo. Sin embargo, en general, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno y progestina
Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.
Todas las mujeres deben someterse a exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mamarios mensuales. Además, los exámenes de mamografía se deben programar según la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.
Cáncer De Ovario
El subestudio de estrógeno y progestina de WHI notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 (IC 95%, 0,77-3,24). El riesgo absoluto de CE más MPa versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10.000 mujeres-año.7 Un metanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaron terapia hormonal para los síntomas menopáusicos tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, mediante comparaciones de casos y controles, incluyó 12.110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de hormonoterapia fueron 1.41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32 a 1.50), no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años]vs. más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso actual y reciente combinado (uso descontinado dentro de los 5 años antes del diagnóstico de cáncer) fue 1.37 (IC 95% 1.27 a 1.48), y el riesgo elevado fue significativo para los productos de estrógeno solo y estrógeno más progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de la terapia hormonal asociada con un mayor riesgo de cáncer de ovario
Probable Demencia
En el estudio secundario de WHI con estrógenos solos de WHIMS, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatoria a CE diaria (0,625 mg) sola o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, 28 mujeres en el grupo de estrés solo y 19 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 1,49 (IC 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años8.
En el WHIMS estrogen plus progestin ancillary study, una población de 4,532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatoria a CE diaria (0.625 mg) más Mpa (2.5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPa versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años8.
Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios secundarios de estrógenos solos y estrógenos más progestina de WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo general reportado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95 por ciento, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Enfermedad De La Vesícula Biliar
Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.
Hipercalcemia
La administración de estrés puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe detener el uso del medicamento y tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio sérico.
Problemas De Salud
Se ha notificado trombosis vascular retiniana en mujeres que recibieron estrógenos. Suspenda la medicación pendiente del examen si hay pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Adición De Progestina Cuando Una Mujer No Se Ha Sometido A Una Histerectomía
Los estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógeno, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una incidencia más baja de hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento con estrógeno solo. La hiperplasia Endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.
Sin embargo, hay riesgos posibles que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.
Presión Arterial Elevada
En un pequeño número de informes de casos, aumentos sustantivos en la presión arterial se han atribuido a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos en la presión arterial.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, el tratamiento con estrógenos puede asociarse con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considerar la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.
Insuficiencia Hepática Y / O Antecedentes De Ictericia Colestásica
Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso de estrógenos en el pasado o con el embarazo, se debe tener anticipación y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.
Hipotiroidismo
La administración de estrógeno conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de la TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir dosis mayores de su terapia de reemplazo de tiros. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada con el fin de mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.
Retencion De Líquidos
Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían estar influenciadas por este factor, como una insuficiencia cardínica o renal, requieren una observación cuidadosa cuando se prescribe estrógeno solo.
Hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con anticipación en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación De La Endometriosis
Se han notificado unos pocos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.
Angioedema Hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Exacerbación De Otras Afecciones
La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, la diabetes mellitus, la epilepsia, la migraña, la porfiria, el lupus eritematoso sistémico y los hemangiomas hepáticos y debe usarse con anticipación en mujeres con estas afecciones.
Pruebas De Laboratorio
Los niveles séricos de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol no han demostrado ser útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves y de los síntomas moderados a graves de atrofia vulvar y vaginal.
Interacciones Entre Pruebas De Laboratorio Y Fármacos
Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento plaquetario, aumento de los factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III, aumento de los niveles de fibrinógeno y actividad fibrinógena, aumento del antígeno y actividad del plasminógeno.
Aumento de los niveles de TBG que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, reflejando el TBG elevado. Las concentraciones de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo de tiroteos pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.
Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento total de corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones libres de la hormona, tales como testosterona y estradiol, se pueden disminuir. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, Alfa-L-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento de la lipoproteína plasmática de alta densidad (HDL) y HDL2 concentraciones de subfracción de colesterol, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumento de los niveles de triglicéridos.
Alteración de la tolerancia a la glucosa.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Ver Etiquetado para el paciente aprobado por la FDA (información para el paciente e instrucciones de uso)
No Hay Comentarios
Informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de notificar el sangrado vaginal a su proveedor de atención médica tan pronto como sea posible.
Posibles Reacciones Adversas Graves Con La Terapia Con Estrógeno Solo
Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos solos, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y probable demencia.
Posibles Reacciones Adversas Menos Graves Pero Comunes Con La Terapia Con Estrógeno Solo
Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógeno solo, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Climen no debe utilizarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en los niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante las primeras etapas del embarazo.
Madres Lactantes
Climen no debe utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrés a las mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener anticipación cuando se administre el sistema transdérmico Climen a una mujer en periodo de lactancia.
Uso Pediátrico
Climen no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.
Uso Geriátrico
No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios clínicos que utilizan Climen para determinar si las personas mayores de 65 años de edad difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a Climen.
Estudios de la iniciativa para la salud de la mujer
En el subestudio de estrógenos solos de WHI (CE diaria [0,625 mg] sola versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.
En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI (EC diaria [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.
El women's Health Initiative Memory Study
En los estudios secundarios de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.
Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Insuficiencia Renal
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal terminal (ERT) que reciben hemodiálisis de mantenimiento, los niveles séricos Totales de estradiol son más altos que en sujetos normales al inicio y después de dosis orales de estradiol. Por lo tanto, las dosis transdérmicas convencionales de estradiol usadas en individuos con función renal normal pueden ser excesivas para mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis de mantenimiento.
Insuficiencia Hepática
Los estrógenos pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.
REFERENCIA
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4. Cushman M, et al. Estrógeno más progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.
5. Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006,295:1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234-3253.
7. Anderson GL, et al. Efectos del estrógeno más progestina en cánceres ginecológicos y procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA. 2003,290:1739-1748.
8. Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de probable demencia y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004,291:2947-2958.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Trastornos Cardiovasculares
Se ha informado de un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógeno solo. Se ha informado de un aumento del riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e IM con la terapia con estrógeno y progestina.
En caso de que se presente o se sospeche alguno de estos efectos, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógeno con o sin progestina.
Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.
Trazo
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y perseveró. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular para las mujeres que recibieron CE (0,625 mg)solo en comparación con las que recibieron placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-año).1
En el subestudio de estrógenos más progestina de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPa (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y perseveró.1 Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.
coronarias
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, no se notificó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (EC) (definidos como infarto de miocardio no mortal, infarto de miocardio silencioso o muerte por EC) en mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo2.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los eventos de EC (CE [0,625 mg] solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-año).1
En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de acontecimientos de EC notificado en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPa (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año).1 Se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1 y se notificó una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2.763, promedio 66.7 años de edad), en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]), tratamiento con EC diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa global de eventos de EC en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de EC en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo tratado con placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Dos mil trescientas veintiuna (2.321) mujeres del ensayo HERS original acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue 2 adicional.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de EC fueron comparables entre las mujeres en el grupo de CE más MPA y el grupo de placebo en HERS, HERS II y en general
Tromboembolismo Venoso
En el subestudio de estrógenos solos de WHI, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con placebo (30 versus 22 por 10.000 mujeres-años), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años3. En caso de producirse o sospecharse un TEV, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógenos solos.
En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, se notificó una tasa estadísticamente significativa 2 veces mayor de TEV en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPa (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10.000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y perseveró4. Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.
Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.
Cáncer De Mama
Cáncer De Endometrio
Se notificó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con último. El riesgo de cáncer de endometrio notificado entre las usuarias de estrés sin oposición es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrés. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con un aumento del riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos
Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más progestina. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestras endometriales dirigidas o aleatorias cuando esté indicado, para descartar neoplasias malignas en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales dé lugar a un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis de estrógeno equivalente. Se ha demostrado que la adición de progestina a la terapia posmenopáusica con estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio
Cáncer De Mama
El ensayo clínico aleatorio más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos solos es el subestudio WHI de EC diaria (0,625 mg) sola. En el subestudio de estrógenos solos de WHI, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, la EC diaria sola no se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0,80]5.
El ensayo clínico aleatorio más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno y progestina es el subestudio WHI de la CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg). Después de un seguimiento medio de 5.6 años, el subestudio estrógeno más progestina reportó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron CE más MPa diariamente. En este subestudio, el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más progestina fue reportado por el 26 por ciento de las mujeres. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-año,para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-año,para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasores eran más grandes, tenían más probabilidades de ser ganglionares positivos y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue poco frecuente, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales, no difirieron entre los grupos6.
De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también informaron un aumento del riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrés y progestina, y un menor aumento del riesgo para la terapia con estrés solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver al valor basal durante aproximadamente 5 años después de interrumpir el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustantivos sobre el riesgo después de interrumpir el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se hizo evidente antes, con la terapia de estrés más progestina en comparación con la terapia con estrés solo. Sin embargo, en general, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno y progestina
Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.
Todas las mujeres deben someterse a exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mamarios mensuales. Además, los exámenes de mamografía se deben programar según la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.
Cáncer De Ovario
El subestudio de estrógeno y progestina de WHI notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 [IC 95%, 0,77–3,24]. El riesgo absoluto de CE más MPa versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10.000 mujeres-año.7
Un metanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaron terapia hormonal para los síntomas menopáusicos tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, mediante comparaciones de casos y controles, incluyó 12.110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de hormonoterapia fueron 1.41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32 a 1.50), no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] vs. más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso actual y reciente combinado (uso descontinado dentro de los 5 años antes del diagnóstico de cáncer) fue 1.37 (IC 95% 1.271.48), y el riesgo elevado fue significativo para los productos de estrógeno solo y estrógeno más progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de la terapia hormonal asociada con un mayor riesgo de cáncer de ovario
Probable Demencia
En el estudio secundario de WHI con estrógenos solos de WHIMS, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatoria a CE diaria (0,625 mg) sola o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, 28 mujeres en el grupo de estrés solo y 19 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 1,49 (IC 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años8.
En el WHIMS estrogen plus progestin ancillary study, una población de 4,532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatoria a CE diaria (0.625 mg) más Mpa (2.5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC 95%, 1,21–3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPa versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años8.
Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios secundarios de estrógenos solos y estrógenos más progestina de WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo general reportado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95 por ciento, 1,19–2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Enfermedad De La Vesícula Biliar
Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.
Hipercalcemia
La administración de estrés puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe detener el uso del medicamento y tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio sérico.
Problemas De Salud
Se ha notificado trombosis vascular retiniana en pacientes tratados con estrógenos. Suspenda la medicación pendiente del examen si hay pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Adición De Progestina Cuando Una Mujer No Se Ha Sometido A Una Histerectomía
Los estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógeno, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una incidencia más baja de hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento con estrógeno solo. La hiperplasia Endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.
Sin embargo, hay riesgos posibles que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.
Presión Arterial Elevada
En un pequeño número de informes de casos, aumentos sustantivos en la presión arterial se han atribuido a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos en la presión arterial.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, el tratamiento con estrógenos puede asociarse con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considerar la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.
Insuficiencia Hepática Y / O Antecedentes De Ictericia Colestásica
Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en pacientes con deterioro de la función hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso de estrógenos en el pasado o con el embarazo, se debe tener anticipación y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.
Hipotiroidismo
La administración de estrógeno conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de la TBG haciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas de T4 y T3 libres en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir dosis mayores de su terapia de reemplazo de tiros. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada para mantener sus niveles libres de hormona tiroidea en un rango aceptable.
Retencion De Líquidos
Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían estar influenciadas por este factor, como una insuficiencia cardínica o renal, requieren una observación cuidadosa cuando se prescribe estrógeno solo.
Hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con anticipación en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación De La Endometriosis
Se han notificado unos pocos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.
Angioedema Hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Exacerbación De Otras Afecciones
La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, la diabetes mellitus, la epilepsia, la migraña, la porfiria, el lupus eritematoso sistémico y los hemangiomas hepáticos y debe usarse con anticipación en mujeres con estas afecciones.
Fotosensibilidad / Fotoalergia
Los efectos de la exposición solar directa a los lugares de aplicación de Climen no se han evaluado en ensayos clínicos.
Aplicación De Protector Solar Y Soluciones Tópicas
Los estudios realizados con otros productos de gel de estrógeno tópico aprobados han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.
El efecto de los protectores solares y otras locciones tópicas sobre la exposición sistemática del Climen no ha sido evaluado en ensayos clínicos.
Inflamabilidad De Los Geles A Base De Alcohol
Los geles a base de Alcohol son inflamables. Evita el fuego, la llama o fumar hasta que el gel se haya seco. No se recomienda la oclusión del área donde se aplica el medicamento tópico con ropa u otras barreras hasta que el gel esté completamente seco.
Potencial De Transferencia De Estradiol Y Efectos Del Lavado
Existe la posibilidad de transferencia de fármacos de un individuo a otro tras el contacto físico de los sitios de aplicación de Climen. En un estudio para evaluar la transferibilidad a hombres desde sus contactos femeninos, hubo cierta elevación de los niveles de estradiol sobre el valor basal en los sujetos masculinos, sin embargo, el grado de transferibilidad en este estudio no fue concluyente. Se aconseja a los pacientes que eviten el contacto de la piel con otros sujetos hasta que el gel esté completamente seco. El lugar de aplicación debe cubrirse (vestirse) después del secado.
Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después de la aplicación resultó en una disminución de 30 a 38 por ciento en la exposición total media de 24 horas al estradiol. Por lo tanto, los pacientes deben abstenerse de lavar el lugar de aplicación durante al menos una hora después de la aplicación.
Pruebas De Laboratorio
Los niveles séricos de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol no han demostrado ser útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves.
Interacciones Entre Pruebas De Laboratorio Y Fármacos
Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento plaquetario, aumento del antígeno de los factores II, VII, VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de anti-factor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III, aumento de los niveles de fibrinógeno y actividad fibrinógena, aumento del antígeno y actividad del plasminógeno.
Aumento de los niveles de globulina de unión tiroidea (TBG) que conduce a un aumento de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medidos por yodo unido a proteínas (PBI),niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, reflejando el TBG elevado. Las concentraciones de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo de tiroteos pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.
Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento total de corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones libres de la hormona, tales como testosterona y estradiol, se pueden disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (sustrato de angiotensinógeno/renina, Alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).
Aumento de las concentraciones plasmáticas de subfracción de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y HDL2, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.
Alteración de la tolerancia a la glucosa.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.
No Hay Comentarios
Informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de notificar el sangrado vaginal a su proveedor de atención médica tan pronto como sea posible.
Posibles Reacciones Adversas Graves Con La Terapia Con Estrógeno Solo
Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos solos, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y probable demencia.
Posibles Reacciones Adversas Menos Graves Pero Más Comunes Con La Terapia Con Estrógeno Solo
Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógeno solo, como dolores de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.
Instrucciones De Uso
- Climen debe aplicarse una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día
- Aplique Climen sobre la piel limpia, seca e intacta (sin cortes ni rasguños). Si toma un baño o ducha, asegure de aplicar su Climen después de que su piel esté seca. El lugar de aplicación debe estar completamente seco antes de vestirse o nadar
- Aplique Climen en la parte superior izquierda o derecha del muslo. Cambie entre la parte superior izquierda y derecha del muslo cada día para ayudar a prevenir la irritación de la piel
APLICAR:
Paso 1: Lávese y seque bien las manos.
Paso 2: Siéntese en una posición cómoda.
Paso 3: Cortar o rasgar el paquete Climen como se muestra en la Figura A.
Gráfico A
Paso 4: Con los dedos pulgar e Índice, apriete todo el contenido del paquete sobre la piel de la parte superior del muslo como se muestra en la Figura B.
Gráfico B
Paso 5: Extienda suavemente el gel en una capa delgada en la parte superior del muslo sobre un área de aproximadamente 5 por 7 pulgadas, o dos huellas de Palma como se muestra en la figura C. No es necesario masajear o frotar en Climen.
Gráfico C
Paso 6: Deja que el gel se seque completamente antes de vestirse.
Paso 7: Deseche el paquete de Climen vacío en la basura.
Paso 8: Lávese las manos con agua y jabón inmediatamente después de aplicar Climen para eliminar cualquier resto de gel y reducir la posibilidad de transferir Climen a otras personas.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Climen no debe utilizarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en los niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.
Madres Lactantes
Climen no debe utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrés a las mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener anticipación cuando se administre Climen a una mujer lactante.
Uso Pediátrico
Climen no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.
Uso Geriátrico
No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios que utilizan Climen para determinar si las personas mayores de 65 años de edad difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a Climen.
Estudios de la iniciativa para la salud de la mujer
En el subestudio de estrógenos solos de WHI (CE diaria [0,625 mg] sola versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.
En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI (EC diaria [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.
El women's Health Initiative Memory Study
En los estudios secundarios de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.
Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Insuficiencia Renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de Climen.
Insuficiencia Hepática
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de Climen.
REFERENCIA
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad Cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA.2007,297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006,166:357–365.
3. Curb JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin último.Arch Int Med. 2006,166:772–780.
4. Cushman M, et al. Estrógeno más progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006,295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Efectos del estrógeno más progestina en cánceres ginecológicos y procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA. 2003,290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de probable demencia y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004,291:2947–2958.
La influencia de Climen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte de la etiqueta:
- Trastornos Cardiovasculares
- Cáncer De Mama
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos a continuación reflejan los datos agrupados de 5 ensayos clínicos de Climen. Un total de 614 mujeres estuvieron expuestas al Climen durante 3 meses (193 mujeres a 0.025 mg por día, 201 mujeres a 0.05 mg por día, 194 mujeres a 0.1 mg al día) en ensayos aleatorizados, doble ciego de eficacia clínica frente a placebo y frente a comparador activo. Todas las mujeres fueron posmenopáusicas, tenían un nivel sérico de estradiol de menos de 20 pg / mL y un mínimo de cinco sofocos moderados a graves por semana o un mínimo de 15 sofocos por semana de cualquier gravedad al inicio del tratamiento. Se incluyen en esta tabla otras 25 mujeres postmenopáusicas histerectomizadas expuestas a Climen 0.025 mg al día durante 6 a 24 meses (N = 16 a los 24 meses) en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de Climen para la prevención de la osteoporosis
Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con una frecuencia ≥ 5% y más frecuentes en mujeres que recibieron Climen
Reacciones Adversas En El Sistema Corporal | Climen | Placeboc (N = 72) | ||
0,025 mg / daya (N = 219) | 0,05 mg / díab (N = 201) | 0,1 mg / díab (N=194) | ||
Cuerpo en su conjunto | 21% | 39% | 37% | 29% |
Dolor | 5% | 18% | 13% | 10% |
Dolor | 1% | 8% | 11% | 7% |
Dolor De Espalda | 4% | 8% | 9% | 6% |
Edema | 0.5% | 13% | 10% | 6% |
Sistema Digestivo | 9% | 21% | 29% | 18% |
Dolor Abdominal | 0% | 11% | 16% | 8% |
Náuseas | 1% | 5% | 6% | 3% |
Flatulencia | 1% | 3% | 7% | 1% |
Sistema Musculoesquelético | 7% | 9% | 11% | 4% |
Artralgia | 1% | 5% | 5% | 3% |
Sistema Nervioso | 13% | 10% | 11% | 1% |
Depresión | 1% | 5% | 8% | 0% |
Sistema Urogenital | 12% | 18% | 41% | 11% |
Dolor Mamario | 5% | 8% | 29% | 4% |
Leucorrea | 1% | 6% | 7% | 1% |
Sistema Respiratorio | 15% | 26% | 29% | 14% |
URTI | 6% | 17% | 17% | 8% |
Faringitis | 0.5% | 3% | 7% | 3% |
Sinusitis | 4% | 4% | 5% | 3% |
Rinitis | 2% | 4% | 6% | 1% |
Piel y apéndices | 19% | 12% | 12% | 15% |
Prurito | 0.5% | 6% | 3% | 6% |
a) reacciones adversas que ocurren a una tasa de ≥ 5 por ciento en ensayos Climen de eficacia clínica frente a placebo y frente a comparador activo, y ensayo Climen frente a placebo para la prevención de osteoporosis b) reacciones adversas que ocurren a una tasa de ≥ 5 por ciento en ensayos Climen de eficacia clínica frente a placebo y frente a comparador activo c) reacciones adversas que ocurren en el grupo placebo en ensayo Climen de eficacia clínica frente a placebo |
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación del sistema transdérmico Climen. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Sistema Genitourinario
Cambios en el patrón de sangrado, dolor pélvico
Seno
Cáncer de mama, dolor en las mamas, sensibilidad en las mamas
Cardiovascular
Cambios en la presión arterial, palpitaciones, sofocos
Digestivo
Vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, nauseas
Piel
Alopecia, hiperhidrosis, sudores nocturnos, urticaria, erupción
Ojo
Alteraciones visuales, intolerancia a las lentes de contacto,
Sistema Nervioso Central
Depresión, migraña, parestesia, mareo, ansiedad, irritabilidad, cambios de humor, nerviosismo, insomnio, dolor de cabeza
Diverso
Fatiga, síntomas menopáusicos, aumento de peso, reacción en el lugar de aplicación, reacciones anafilácticas
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte de la etiqueta:
- Trastornos Cardiovasculares.
- Neoplasias Malignas.
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Climen se estudió en dosis de 0.25, 0.5 y 1.0 gramos por día en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas que incluyó un total de 495 mujeres posmenopáusicas (86.5 por ciento caucásicas). En la tabla 1 se resumen los acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa mayor del 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento.
Tabla 1: Nuber ( % ) de sujetos con reacciones adversas frecuentes * en un estudio de 12 semanas controlado con Placebo de Climen
Sistema de clasificación de órganos término preferido | Climen | Placebo N=125 n(%) | ||
0,25 g / día N = 122 n (%) | 0,5 g / día N = 123 n (%) | 1,0 g / día N = 125 n (%) | ||
INFECCIÓN | ||||
Nasofaringitis | 7(5.7) | 5(4.1) | 6(4.8) | 5(4.0) |
Infección Del Tracto Respiratorio Superior | 7(5.7) | 3(2.4) | 2(1.6} | 2(1.6) |
Micosis Vaginal | 1 (0.8) | 3(2.4) | 8(6.4) | 4(3.2) |
SISTEMA DE REPRODUCCIÓN | ||||
Sensibilidad En Los Senos | 3(2.5) | 7(5.7) | 11 (8.8) | 2(1.6) |
Metrorragia | 5(4.1) | 7(5.7) | 12(9.6) | 2(1.6) |
* Reacciones adversas notificadas por >5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento. |
En un estudio de 12 semanas de duración controlado con placebo de Climen, se observaron reacciones en el lugar de aplicación en <1% de los sujetos.
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Climen. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Sistema Genitourinario
Amenorrea, dismenorrea, quiste ovárico, flujo vaginal
Seno
Ginecomastia
Cardiovascular
Palpitaciones, extrasístoles ventriculares
Digestivo
Flatulencia
Piel
Erupción pruriginosa, urticaria
Ojo
Oclusión de la vena retiniana
Sistema Nervioso Central
Temblor
Diverso
Artralgia, erupción en el lugar de aplicación, astenia, molestias en el pecho, fatiga, sensación anormal, aumento de la frecuencia cardíaca, insomnio, malestar general, espasmos musculares, dolor en las extremidades, aumento de peso
Se han notificado reacciones adversas postcomercialización adicionales en pacientes que recibían otras formas de terapia hormonal.
La sobredosis de estrés puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia Climen con la institución de la atención sintomática adecuada.
La sobredosis de estrés puede causar náuseas y vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y sangrado por abstinencia puede ocurrir en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia Climen con la institución de la atención sintomática adecuada.
No existen datos farmacodinámicos para Climen.
Actualmente, no hay datos farmacodinámicos conocidos para Climen.
Absorción
La administración transdérmica de Climen produce concentraciones séricas medias de estradiol comparables a las producidas por mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana del ciclo ovulatorio. La farmacocinética del estradiol tras la aplicación del sistema transdérmico Climen se investigó en 197 mujeres postmenopáusicas sanas en seis estudios. En cinco de los estudios se aplicó el sistema transdérmico Climen al abdomen y en un sexto estudio se comparó la aplicación a glúteos y abdomen.
El sistema de entrega transdérmica Climen libera continuamente estradiol que se transporta a través de la piel intacta que conduce a niveles circulantes sostenidos de estradiol durante un período de tratamiento de 7 días. La disponibilidad sistémica de estradiol después de la administración transdérmica es cerca de 20 veces más alta que después de la administración oral. Esta diferencia se debe a la ausencia de metabolismo de primer paso cuando el estradiol se administra por vía transdérmica.
En un estudio de biodisponibilidad, se estudió el Climen 6,5 cm2 con el Climen 12,5 cm2 como referencia. Los niveles medios de estradiol en suero de los dos tamaños se muestran en la Figura 1.
Figura 1: concentraciones séricas medias de 17β-Estradiol versus perfil de tiempo tras la aplicación de un sistema transdérmico de 6,5 cm2 y la aplicación de un sistema transdérmico Climen de 12,5 cm2
La proporcionalidad de la dosis se demostró para el sistema transdérmico Climen 6,5 cm2 en comparación con el sistema transdérmico Climen 12,5 cm2 en un estudio cruzado de 2 semanas con un período de lavado de 1 semana entre los dos sistemas transdérmicos en 24 mujeres posmenopáusicas.
La proporcionalidad de la dosis también se demostró para el sistema transdérmico Climen (12,5 cm2 y 25 cm2) en un estudio de 1 semana realizado en 54 mujeres posmenopáusicas. Los niveles medios de estado estacionario (Cavg) del estradiol durante la aplicación de Climen 25 cm2 y 12,5 cm2 en el abdomen fueron de aproximadamente 80 y 40 pg/mL, respectivamente.
En un estudio de aplicación múltiple de 3 semanas en 24 mujeres posmenopáusicas, el sistema transdérmico Climen de 25 cm2 produjo concentraciones máximas medias de estradiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg/mL. Los valores valle al final de cada intervalo de desgaste (Cmin) fueron de aproximadamente 35 pg/mL. Se observaron curvas séricas casi identificadas cada semana, lo que indica poca o ninguna acumulación de estradiol en el cuerpo. Los niveles pico y Valle de estrona sérica fueron de 60 y 40 pg/mL, respectivamente.
En un estudio cruzado Aleatorio de dosis única realizado para comparar el efecto del sitio de aplicación, 38 mujeres posmenopáusicas usaron un único sistema transdérmico Climen de 25 cm2 durante 1 semana en el abdomen y las nalgas. Los perfiles de concentración sérica de estradiol se muestran en la Figura 2. Los valores de Cmax y Cavg fueron, respectivamente, 25 por ciento y 17 por ciento más altos con la aplicación de glúteos que con la aplicación de abdomen.
Figura 2: concentraciones séricas Medias (±SE) de Estradiol observadas durante una semana de aplicación del sistema transdérmico Climen (25 cm2 ) en el Abdomen y las nalgas de 38 mujeres posmenopáusicas
La tabla 2 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos del estradiol determinados durante la evaluación del sistema transdérmico Climen.
Tabla 2: Resumen Farmacocinético (Valores Medios De Estradiol)
Tiempo De Entrega | Superficie (cm2) | Lugar De Aplicación | No. de sujetos | Dosificación | Cmax (pg / mL) | C min (pg / mL) | Cavg (pg / mL) |
0.025 | 6.5 | Abdomen | 24 | Solitaria | 32 | 17 | 22 |
0.05 | 12.5 | Abdomen | 102 | Solitaria | 71 | 29 | 41 |
0.1 | 25 | Abdomen | 139 | Solitaria | 147 | 60 | 87 |
0.1 | 25 | Glúteos | 38 | Solitaria | 174 | 71 | 106 |
La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación en el abdomen prometió el 50 por ciento, lo que es indicativo de la considerable variabilidad interindividual asociada con la administración transdérmica de fármacos. La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacéutico después de la aplicación en las nalgas fue menor que después de la aplicación en el abdomen (por ejemplo, para Cmax 39% frente a 62%, y para Cavg 35% frente a 48%).
Distribución
La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre en gran parte Unidos a la SHBG y la albúmina.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El Estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secesión biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existen como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos
Excrecion
El Estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato.
Adherencia
Se realizó un estudio abierto de los potenciales de adhesión de los sistemas transdérmicos placebo que corresponden a los tamaños de 6,5 cm2 y 12,5 cm2 de Climen en 112 mujeres sanas de 45 a 75 años de edad. Cada mujer aplicó ambos sistemas transdérmicos semanalmente, en la parte superior externa del abdomen, durante 3 semanas consecutivas. Cabe señalar que la parte inferior del abdomen y el cuadrante superior de la nalga son los sitios aprobados de aplicación para Climen.
La evaluación de la adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana de desgaste del sistema transdérmico. Se realizaron un total de 1.654 observaciones de adhesión para 333 sistemas transdérmicos de cada tamaño.
De estas observaciones, aproximadamente el 90 por ciento mostró esencialmente ninguna elevación para los sistemas transdérmicos de 6,5 cm2 y 12,5 cm2. Del número total de sistemas transdérmicos aplicados, aproximadamente el 5 por ciento mostró desprendimiento completo para cada tamaño. No se han estudiado los potenciales de adhesión de los tamaños de 18,75 cm2 y 25 cm2 de los sistemas transdérmicos (0,075 mg al día y 0,1 mg al día).
Absorción
El Estradiol se difunde a través de la piel intacta y en la circulación sistémica por un proceso de absorción pasiva, con la difusión a través del estrato córneo siendo el factor limitante de la velocidad.
En un estudio de 14 días, Fase 1, de dosis múltiples, Climen demostró una farmacocinética lineal y aproximadamente proporcional a la dosis de estradiol en el estado estacionario tanto para el AUC0-24 como para la Cmax tras la administración de una dosis diaria en la piel de la parte superior derecha o izquierda del muslo (Tabla 2).
Tabla 2: parámetros farmacéuticos medios (%CV) para Estradiol (no corregidos para el valor basal) en el día 14 Después de dosis diarias múltiples de Climen 0,1%
Parámetros (Unidades) | Climen 0,25 g | Climen 0,5 g | Climen 1,0 g |
AUC0 - 24 (pg•h/mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
Cmax (pg / mL) | 14.7 (84) | 28.4 (139) | 51.5 (86) |
Cavg (pg / mL) | 9.8 (92) | 21 (148) | 30.5 (81) |
tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
Relación E2: E1 | 0.42 | 0.65 | 0.65 |
* Mediana (Mia Max). |
La concentración sérica en estado estacionario de estradiol se alcanza el día 12 después de la aplicación diaria de Climen en la piel de la parte superior del muslo. Los niveles séricos medios (de) de estradiol tras la administración de una dosis diaria en el día 14 se muestran en la Figura 1.
Figura 1: concentraciones séricas medias (de) de Estradiol (valores no corregidos para el valor basal) en el día 14 Después de dosis diarias múltiples de Climen 0,1%
No se ha evaluado el efecto de los protectores solares y otras locciones tópicas sobre la exposición sistemática del Climen. Los estudios realizados con productos aprobados con gel de estrógeno tópico han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.
Distribución
La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre en gran parte Unidos a la SHBG y la albúmina.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El Estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secesión biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existen como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos
El Estradiol de Climen evita el metabolismo del primer paso y proporciona relaciones de estradiol a estrona en estado estacionario en el rango de 0.42 a 0.65.
Excrecion
El Estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. La semivida terminal aparente del estradiol fue de aproximadamente 10 horas tras la administración de Climen.
Uso En Poblaciones Específicas
No se han realizado estudios farmacocinéticos en poblaciones específicas, incluyendo pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Potencial De Transferencia De Estradiol
Se evaluó el efecto de la transferencia de estradiol en mujeres postmenopáusicas sanas que aplicaron tópicamente 1,0 g de Climen (dosis única) en un muslo. Una y 8 horas después de la aplicación del gel, mantuvieron contacto directo entre el muslo y el brazo con una pareja durante 15 minutos. Si bien se observó cierta elevación de los niveles de estradiol sobre el valor basal en los sujetos varones, el grado de transferibilidad en este estudio no fue concluyente.
Efectos Del Lavado
El efecto del lavado en el lugar de aplicación sobre los niveles de superficie de la piel y las concentraciones séricas de estradiol se determinó en 16 mujeres postmenopáusicas sanas después de la aplicación de 1,0 g de Climen en un área de 200 cm2 en el muslo. El lavado del sitio de aplicación con jabón y agua 1 hora después de la aplicación eliminó todas las cantidades detectables de estradiol de la superficie de la piel, y resultó en una disminución del 30 al 38 por ciento en la exposición total media de 24 horas al estradiol.
Estrógenos, código ATC: G03CA03
El perfil de toxicidad del estradiol ha sido bien establecido. La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado, así como la frecuencia de tumores linfoides e hipofisarios.
No procede.
Los parches transdérmicos usados deben doblarse por la mitad con el lado adhesivo hacia adentro y desecharse de forma segura y fuera del alcance y de la vista de los niños. Cualquier parche transdérmico utilizado o no utilizado debe desecharse de acuerdo con la normativa local o devolverse a la farmacia, preferiblemente en su embalaje original.
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