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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en otra parte de la etiqueta:
- Trastornos cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos a continuación reflejan datos agrupados de 5 estudios clínicos con ronfase. Un total de 614 mujeres estuvieron expuestas a ronfase durante 3 meses (193 mujeres a 0.025 mg por día, 201 mujeres a 0.05 mg por día, 194 mujeres a 0.1 mg por día) en estudios aleatorizados doble ciego con efectividad clínica en comparación con placebo y comparador activo. Todas las mujeres fueron posmenopáusicas, tenían un nivel de radiol sérico de menos de 20 pg / ml y al menos cinco sofocos moderados a severos por semana o al menos 15 sofocos por semana de cualquier grave al comienzo del estudio. Esta tabla incluye otras 25 mujeres histerectomizadas posmenopáusicas que están expuestas a Ronfase 0.025 mg por día durante 6 a 24 meses (N = 16 después de 24 meses) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de Ronfase para prevenir la osteoporosis.
Tabla 1: Efectos secundarios relacionados con el tratamiento informados con una frecuencia de ≥ 5 por ciento y más comunes en mujeres que recibieron ronfase
| Sistema corporal Efectos secundarios | Ronfase | Placeboc (N = 72) | ||||
| 0.025 mg / díaa (N = 219) | 0.05 mg / díab (N = 201) | 0.1 mg / díab (N = 194) | ||||
| Cuerpo en su conjunto | 21% | 39% | 37% | 29% | ||
| 12 | 5% | 18% | 13% | 10% | ||
| Dolor | 1% | 8% | 11% | 7% | ||
| Dolor de espalda | 4% | 8% | 9% | 6% | ||
| edema | 0.max.5% | 3% | 7% | 3% | ||
| Sinusitis | 4% | 4% | 5% | 3% | ||
| Rinitis | 2% | 4% | 6% | / td> | 1% | |
| Piel y apéndice | 19% | 12% | 12% | 15% | ||
| Prurito | 0.5% | 6% | 3% | 6% | ||
| a) Efectos secundarios con una tasa de ≥ 5 por ciento en estudios de ronfase sobre eficacia clínica contra placebo y contra comparador activo; y estudiar con ronfase contra placebo para prevenir la osteoporosis b) Efectos secundarios con una tasa de ≥ 5 por ciento en estudios de ronfase sobre eficacia clínica contra placebo y contra comparador activo C) Efectos secundarios que ocurren en el grupo placebo en el estudio de ronfase de eficacia clínica en comparación con placebo |
experiencia postcomercialización
Se encontraron los siguientes efectos secundarios cuando se utilizó el sistema de ronfase transdérmico después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Sistema urogenital
Cambios en el patrón de sangrado, dolor pélvico
Pecho
Cáncer de mama, dolor en el pecho, tensión en los senos
Cardiovascular
Cambios en la presión arterial, palpitaciones, sofocos
Gastrointestinal
Vómitos, dolor abdominal, flatulencia, náuseas
Piel
Alopecia, hiperhidrosis, sudores nocturnos, urticaria, erupción cutánea
Ojos
Alteraciones visuales, intolerancia a las lentes de contacto
Sistema nervioso central
Depresión, migrañas, parestesia, mareos, ansiedad, irritabilidad, cambios de humor, nerviosismo, insomnio, dolor de cabeza
Varios
Fatiga, quejas de menopausia, aumento de peso, reacción en el sitio de aplicación, reacciones anafilácticas
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en otra parte de la etiqueta:
- Enfermedades cardiovasculares.
- Neoplasias malignas.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Ronfase se examinó en dosis de 0.25, 0.5 y 1.0 gramos por día en un estudio de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo con un total de 495 mujeres posmenopáusicas (86.5 por ciento de caucásicas). Los eventos adversos que ocurrieron en uno de los grupos de tratamiento con una tasa de más del 5 por ciento se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Nuber (%) de sujetos con efectos secundarios comunes * en un estudio controlado con placebo de 12 semanas con ronfase
| SISTEMA ORGAN CLASE Término preferido | Ronfase | Placebo N = 125 n (%) | ||
| 0.25 g / día N = 122 n (%) | 0.5 g / día N = 123 n (%) | 1.0 g / día N = 125 n (%) | ||
| INFECCIONES Y enfermedades PARASITARIAS | ||||
| Nasofaringitis | 7 (5.7) | 5 (4.1) | 6 (4.8) | 5 (4.0) |
| Infección del tracto respiratorio superior | 7 (5.7) | 3 (2.4) | 2 (1.6} | 2 (1.6) |
| Micosis vaginal | 1 (0.8) | 3 (2.4) | 8 (6.4) | 4 (3.2) |
| SISTEMA REPRODUCTIVO Y ENFERMEDADES AMPLIAS | ||||
| Tensión torácica | 3 (2.5) | 7 (5.7) | 11 (8.8) | 2 (1.6) |
| Metrorragia | 5 (4.1) | 7 (5.7) | 12 (9.6) | 2 (1.6) |
| * Efectos secundarios de> 5 por ciento de los pacientes en cada grupo de tratamiento. | ||||
En un estudio de Ronfase controlado con placebo de 12 semanas, se observaron reacciones en el sitio web de la aplicación <1 por ciento de los sujetos.
Experiencia post marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa Ronfase después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Sistema urogenital
Amenorrea, dismenorrea, quiste ovárico, flujo vaginal
Senos
Ginecomastia
Cardiovascular
Palpitaciones, extrasístoles ventriculares
Tracto digestivo
Flatulencia
Piel
Picazón en la erupción, urticaria
Ojos
Oclusión venosa retiniana
Sistema nervioso central
Temblor
Varios
Artralgia, erupción cutánea en el sitio de aplicación, astenia, molestias en el pecho, fatiga, sensación anormal, aumento de la frecuencia cardíaca, insomnio, malestar, calambres musculares, dolor en las extremidades, aumento de peso
Se han informado efectos secundarios adicionales posteriores a la comercialización en pacientes que reciben otras formas de terapia hormonal.
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La administración transdérmica de ronfasa conduce a concentraciones séricas medias de estradiol, que son comparables a las producidas por mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana del ciclo de ovulación. La farmacocinética de estradiol después de usar el sistema transdérmico de ronfase se examinó en 197 mujeres posmenopáusicas sanas en seis estudios. El sistema de ronfase transdérmico se aplicó al abdomen en cinco de los estudios, y un sexto estudio comparó la aplicación con las nalgas y el abdomen.
El sistema de suministro transdérmico de ronfase libera continuamente estradiol, que se transporta sobre la piel intacta, lo que conduce a niveles de estradiol circulante persistente durante un tratamiento de 7 días. La disponibilidad sistémica de estradiol después de la administración transdérmica es aproximadamente 20 veces mayor que después de la administración oral. Esta diferencia se debe a la falta de un metabolismo de primer paso cuando el estradiol se administra por vía transdérmica.
En un estudio de biodisponibilidad, la ronfase 6.5 cm & sup2; fue examinado con la ronfase 12.5 cm² como referencia. Los niveles medios de estradiol en el suero de los dos tamaños se muestran en la Figura 1.
Figura 1: Suero medio 17 y beta; - Concentraciones de estradiol versus perfil de tiempo después de usar un 6.5 cm & sup2; Sistema transdérmico y aplicación de un sistema transdérmico ronfase de 12.5 cm²
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La proporcionalidad de la dosis se demostró para el sistema transdérmico Ronfase 6.5 cm² en comparación con el sistema transdérmico Ronfase 12.5 cm² en un estudio cruzado de 2 semanas con un período de lavado de 1 semana entre los dos sistemas transdérmicos en 24 mujeres posmenopáusicas.
La proporcionalidad de la dosis también se demostró para el sistema de ronfase transdérmico (12.5 cm² y 25 cm²) en un estudio de una semana en 54 mujeres posmenopáusicas. El nivel medio en estado estacionario (Cavg) de estradiol durante el uso de ronfase 25 cm y sup2; y 12.5 cm y sup2; había alrededor de 80 o.
En un estudio multiusos de 3 semanas en 24 mujeres posmenopáusicas, El sistema transdérmico de ronfase de 25 cm² produjo concentraciones medias máximas de radiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / ml. Los valores mínimos al final de cada intervalo de desgaste (Cmin) fueron aproximadamente 35 pg / ml. Se observaron curvas de suero casi idénticas cada semana, que indica una pequeña o nula acumulación de estradiol en el cuerpo. Los niveles séricos de pico y mínimo de estron fueron 60 y.
En un estudio cruzado aleatorizado de dosis única realizado para comparar los efectos del sitio de aplicación, 38 mujeres posmenopáusicas llevaron un solo sistema transdérmico ronfase de 25 cm² durante 1 semana en el abdomen y las nalgas. Los perfiles de concentración sérica de estradiol se muestran en la Figura 2. Los valores de Cmax y Cavg fueron 25 por ciento y 17 por ciento más altos con las nalgas que con el abdomen.
Figura 2: Concentraciones séricas de estradiol medias observadas (± SE) durante una semana. Uso del sistema transdérmico de ronfase (25 cm y sup2;) en el abdomen y las nalgas de 38 mujeres posmenopáusicas
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La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos de estradiol determinados durante la evaluación del sistema transdérmico de ronfase.
Tabla 2: Resumen farmacocinético (mis valores de estradiol)
| Cantidad de entrega de Ronfase | Área (cm²) | Lugar de uso | No. de los sujetos | Dosis | Cmax (pg / ml) | cmin (pg / ml) | Cavg (pg / ml) | |
| 0.025 | 6.5 | 12 | 24 | Soltero | 32 | 17 | 22 | |
| 0.05 | 12.5 | 29 | 102) | Soltero | 71 | 29 | 41 | |
| 0.1 | 25 | 50 | 139) | Soltero | 147) | 60 | 87 | |
| 0.1 | 25 | Chorro | 38 | Soltero | 174) | 71 | 106) |
La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación al fraude abdominal promedia el 50 por ciento, lo que indica la considerable variabilidad entre sujetos asociada con el suministro de fármacos transdérmicos. La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación en las nalgas fue menor que la posterior a la aplicación en el abdomen (p. Ej. 39 por ciento para Cmax versus 62 por ciento y 35 por ciento para Cavg versus 48 por ciento).
Distribución
La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguido de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.
Eliminación
El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato.
Responsabilidad
Se realizó un estudio abierto del potencial de adhesión de los sistemas transdérmicos placebo, que corresponden a tamaños de 6.5 cm² y 12.5 cm² de ronfase, en 112 mujeres sanas de 45 a 75 años. Cada mujer ha utilizado ambos sistemas transdérmicos semanalmente, en la parte superior del abdomen externo, durante 3 semanas consecutivas. Cabe señalar que la parte inferior del abdomen y el cuadrante superior de las nalgas son los lugares de uso aprobados para la ronfase.
La evaluación de adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana del sistema transdérmico. Se llevaron a cabo un total de 1.654 observaciones de adhesión para 333 sistemas transdérmicos de todos los tamaños.
De estas observaciones, alrededor del 90 por ciento no mostró esencialmente flotabilidad tanto para los 6.5 cm como para los sup2; y 12.5 cm y sup2; sistemas transdérmicos. Alrededor del 5 por ciento del número total de sistemas transdérmicos utilizados mostró un desprendimiento completo para cada tamaño. Potenciales de adhesión de tamaños 18.75 cm y sup2; y 25 cm y sup2; No se examinaron los sistemas transdérmicos (0.075 mg por día y 0.1 mg por día).
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El estradiol se difunde a través de la piel intacta y hacia la circulación sistémica a través de un proceso de absorción pasiva, siendo la difusión a través del estrato córneo el factor limitante de la velocidad.
En un estudio de dosis múltiples de fase 1 de 14 días, Ronfase mostró una farmacocinética de estradiol lineal y aproximadamente proporcional a la dosis en estado estacionario para AUC0-24 y Cmax después de una dosis diaria única en la piel del muslo derecho o izquierdo (Tabla 2).
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para estradiol (no corregidos para el valor inicial) en el día 14 Después de múltiples dosis diarias de ronfase 0.1%
| Parámetros | Ronfase 0.25 g | Ronfase 0.5 g | Ronfase 1.0 g |
| AUC0-24 (pg • h / ml) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
| Cmax (pg / ml) | 14,7 (84) | 28,4 (139) | 51,5 (86) |
| Cavg (pg / ml) | 9.8 (92) | 21 (148) | 30,5 (81) |
| tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
| E2: relación E1 | 0,42 | 0.65 | 0.65 |
| * Mediana (Mia Max). |
La concentración sérica en estado estacionario de estradiol se alcanza el día 12 después del uso diario de ronfase en la piel del muslo. Los niveles medios de radiol sérico (DE) después de una dosis diaria única en el día 14 se muestran en la Figura 1.
Figura 1: Concentraciones medias de estradiol (DE) en el suero (valores que no se corrigieron para el valor inicial) el día 14 Después de varias dosis diarias de ronfase 0.1%
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No se ha evaluado el efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de la ronfase. Los estudios realizados con productos tópicos aprobados con gel de estrógeno han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.
Distribución
La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están muy extendidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre, que se une en gran medida a SHBG y albúmina.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estron, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito principal en la orina. Los estrógenos también están sujetos a recirculación enterohepática a través de sulfato y conjugación de glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino, seguido de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, hay una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente el estronsulfato, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos.
El estradiol de Ronfase evita el metabolismo de primer paso y proporciona relaciones estradiol-östron en estado estacionario en el rango de 0.42 a 0.65.
Eliminación
El estradiol, el estron y el estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y conjugados de sulfato. La vida media terminal aparente para el fraude estradiol es aproximadamente 10 horas después de la administración de ronfase.
Uso en ciertas poblaciones
No se han realizado estudios farmacocinéticos en ciertas poblaciones, incluidos pacientes con disfunción renal o hepática.
Potencial de transmisión de estradiol
El efecto de la transferencia de estradiol se examinó en mujeres posmenopáusicas sanas que aplicaron 1.0 g de ronfase (dosis única) tópicamente a un muslo. Una y 8 horas después de su uso, hizo contacto directo con un brazo del muslo con un compañero durante 15 minutos. Si bien se observó un cierto aumento en los niveles de estradiol en comparación con el valor inicial en los sujetos masculinos, el grado de transferibilidad no fue concluyente en este estudio.
Efectos del lavado
El efecto del lavado en el sitio de aplicación en el espejo de la superficie de la piel y las concentraciones séricas de estradiol se determinaron en 16 mujeres sanas después de la menopausia después de usar 1.0 g de ronfase en un área de 200 cm² en el muslo. Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después del uso elimina todas las cantidades detectables de estradiol de la superficie de la piel y resultó en una disminución del 30 al 38 por ciento en la exposición total promedio de 24 horas al estradiol.
El perfil de toxicidad del estradiol está bien establecido. La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas en el pecho, el útero, el cuello uterino, la vagina, los testículos y el hígado, así como la frecuencia de linfoides y tumores pituitarios.
