Refero

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Diarrea de viaje

La seguridad de Referio 200 mg, tomada tres veces al día, se evaluó en pacientes con diarrea de viaje que consta de 320 pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo con el 95% de los pacientes tratados con Referio durante tres o cuatro días. La población examinada tenía una edad promedio de 31.3 años (18-79), de los cuales aproximadamente el 3% tenía 65 años, el 53% eran hombres y el 84% eran blancos, el 11% eran hispanos.

Los abortos debidos a efectos secundarios ocurrieron en el 0.4% de los pacientes. Los efectos secundarios que llevaron al destete fueron pérdida de sabor, disentería, pérdida de peso, anorexia, náuseas e irritación del paso nasal.

Los efectos secundarios que ocurrieron con una frecuencia de ≥2% en pacientes tratados con referencia (n = 320) con una tasa más alta que el placebo (n = 228) en los dos estudios de TD controlados con placebo fueron:

• Dolor de cabeza (10% con referencia, 9% con placebo)

Encefalopatía hepática

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Remesto en 348 pacientes, incluidos 265 que estuvieron expuestos durante 6 meses y 202 que estuvieron expuestos durante más de un año (fraude de exposición media 364 días). La seguridad de referencia 550 mg tomados dos veces al día Para reducir el riesgo de recurrencia de la encefalopatía hepática abierta en pacientes adultos, un estudio clínico controlado con placebo de 6 meses (n = 140) y un estudio de seguimiento a largo plazo (n = 280) fueron examinados). La población examinada tenía una edad promedio de 56 años (rango: 21 a 82); aproximadamente el 20% de los pacientes tenían 65 años, el 61% eran hombres, el 86% eran blancos y el 4% eran negros. El diecinueve por ciento de los pacientes en el estudio tomaron lactulosa al mismo tiempo. Los efectos secundarios más comunes que ocurrieron con una incidencia de ≥5% y con una mayor incidencia en sujetos tratados con referencia que en el grupo placebo en el estudio de 6 meses se enumeran en la Tabla 1.max

La seguridad de Remesto para el tratamiento de IBS-D se examinó en 3 estudios controlados con placebo en los que 952 pacientes fueron asignados al azar a Remesto 550 mg tres veces al día durante 14 días. En los 3 estudios, el 96% de los pacientes recibieron tratamiento con Remeto durante al menos 14 días. En los estudios 1 y 2, 624 pacientes recibieron solo 14 días de tratamiento. El estudio 3 evaluó la seguridad de Referio en 328 pacientes que recibieron 1 tratamiento abierto y 2 tratamientos repetidos doble ciego de 14 días cada uno durante un período de hasta 46 semanas. La población combinada examinada tenía una edad promedio de 47 años (rango: 18 a 88), de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes tenían 65 años, el 72% eran mujeres, el 88% eran blancos, el 9% eran negros y el 12% eran hispanos.

Los efectos secundarios que ocurrieron con una frecuencia de ≥2% en pacientes tratados con referencia con una tasa más alta que el placebo en los estudios 1 y 2 para IBS-D fueron:

• náuseas (referencia del 3%, placebo del 2%)

Los efectos secundarios que ocurrieron en la frecuencia> 2% en pacientes tratados con referencia (n = 328) con una tasa más alta que el placebo (n = 308) en el estudio 3 para IBS-D durante la fase de tratamiento doble ciego fueron:

ALT aumentó (refero 2%, placebo 1%)

• náuseas (refero 2%, placebo 1%)

Efectos secundarios menos comunes

Los siguientes efectos secundarios, representados por el sistema corporal, se han informado en menos del 2% de los pacientes en ensayos clínicos con TD e IBS-D y en menos del 5% de los pacientes en ensayos clínicos con HE:

Trastornos hepatobiliares : Colitis por clostridio

Investigaciones : Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre

Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Mialgia

Experiencia post marketing

Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa Remesto después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estas reacciones se seleccionaron en función de su gravedad para la admisión informada en ≥5% de los pacientes que recibieron Remeto y con una mayor incidencia que el placebo, la frecuencia de los informes o la relación causal con Remesto.

Infecciones e infestación

Casos de C. difficileSe ha informado de colitis asociada.

general

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dermatitis exfoliativa, erupción cutánea, edema angioneurótico (hinchazón de la cara y la lengua y dificultad para tragar), urticaria, enrojecimiento, picazón y anafilaxia. Estos eventos ocurrieron dentro de los 15 minutos posteriores a la administración del medicamento.

Absorción

En sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas de rifaximina fue de aproximadamente una hora, y la Cmáx media fue de entre 2.4 y 4 ng / ml después de una dosis única y varias dosis de Referio 550 mg

Diarrea de viaje

La absorción sistémica de Refero (200 mg tres veces al día) se investigó en 13 sujetos que fueron interrogados en los días 1 y 3 de un tratamiento de tres días con shigelose. Las concentraciones y exposiciones plasmáticas de rifaximina fueron bajas y variables. No hubo evidencia de acumulación de rifaximina después de la administración repetida durante 3 días (9 dosis). Las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina después de 3 y 9 dosis consecutivas oscilaron entre 0,81 3,4 ng / ml en el día 1 y 0,68 2,26 ng / ml en el día 3. Del mismo modo, las últimas estimaciones de AUC0 fueron 6.95 ± 5.15 ng y toro; h / ml en el día 1 y 7.83 ± 4.94 ng y toro; h / ml en el día 3. Remeto no es adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas debido a la exposición sistémica limitada después de la administración oral.

Encefalopatía hepática

La exposición media a la rifaximina (AUC τ) en pacientes con antecedentes de EH fue aproximadamente 12 veces mayor que en voluntarios sanos. En pacientes con antecedentes de EH, el AUC promedio fue dos veces mayor en pacientes con disfunción hepática clase C de Child-Pugh que en pacientes con disfunción hepática clase A de Child-Pugh

Síndrome del intestino irritable con diarrea

En pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) que fueron tratados con referencia de 550 mg tres veces al día durante 14 días, la Tmax media fue de 1 hora y la Cmax y AUCtau medios fueron generalmente comparables a los de voluntarios sanos. Después de varias dosis, el AUC 1.65 veces fue mayor que el primer día en pacientes con SII-D (Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de rifaximina Según la referencia 550 mg tres veces al día en pacientes con SII-D y voluntarios sanos

Efecto alimentario en voluntarios sanos

Una comida rica en grasas tomada en voluntarios sanos 30 minutos antes de la dosis de Remesto retrasó el tiempo medio hasta el pico de la concentración plasmática de 0,75 a 1,5 horas y aumentó la exposición sistémica (AUC) de rifaximina en 2 veces, pero no lo hizo. tener un efecto significativo sobre la Cmáx.

Distribución

La rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la proporción media de unión a proteínas fue del 67,5% en sujetos sanos y del 62% en pacientes con disfunción hepática cuando se administró la referencia.

Eliminación

La vida media de la rifaximina en sujetos sanos en fraude en estado estacionario es de 5,6 horas y en pacientes con EII 6 horas.

Metabolismo

En un estudio in vitro, la rifaximina fue metabolizada principalmente por CYP3A4. La rifaximina representó el 18% de la radiactividad en el plasma, lo que sugiere que la rifaximina absorbida atraviesa un metabolismo extenso.

Eliminación

En un estudio de balance de masa, se administraron 400 mg por vía oral ₁₄C-rifaximina en voluntarios sanos de la restauración total del 96,94% del 96,62% de la radiactividad administrada en las heces principalmente como un fármaco inalterado y del 0,32% en la orina principalmente como metabolitos con el 0,03% como fármaco inalterado.

La excreción biliar de rifaximina fue sugerida por un estudio separado en el que se encontró rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal intacta.