Colidimin

Colidimin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la rifaximina, a cualquiera de los agentes antimicrobianos de rifamicina o a cualquiera de los componentes de Colidimin. Las reacciones de hipersensibilidad han incluido dermatitis exfoliativa, edema angioneurótico y anafilaxia.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Diarrea de los viajeros no causada por Escherichia Coli

No se encontró que la colidimina fuera efectiva en pacientes con diarrea complicada por fiebre y/o sangre en las heces o diarrea debida a patógenos distintos de Escherichia coli.

Interrumpa Colidimin si los síntomas de la diarrea empeoran o persisten más de 24 a 48 horas y se debe considerar un tratamiento antibiótico alternativo.

Colidimin no es eficaz en casos de diarrea de los viajeros debido a Campylobacter jejuni. La efectividad de Colidimin en la diarrea de los viajeros causada por Shigella spp. y Salmonela spp. no ha sido probado. Colidimin no debe utilizarse en pacientes donde Campylobacter jejuni, Shigella spp., o Salmonela spp. puede sospecharse como patógenos causantes.

Diarrea asociada a Clostridium Difficile

Clostridium difficile-se ha notificado diarrea asociada (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluido Colidimin, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que puede conducir a un crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hiperoxina de C. difficile causan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de antibióticos no está dirigido contra C. difficile puede necesitar ser descontinuado. Gestión adecuada de líquidos y electrolitos, suplementos de proteínas, tratamiento antibiótico de C. difficile, y la evaluación quirúrgica debe ser instituida como clínicamente indicado.

Desarrollo de bacterias resistentes a las drogas

La prescripción de Colidimin para la diarrea de los viajeros en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada o una indicación profiláctica es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

Discapacidad hepática grave (Child-Pugh Clase C)

Existe una mayor exposición sistémica en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los ensayos clínicos se limitaron a pacientes con puntuaciones MELD <25. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Colidimin a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

Uso concomitante con inhibidores de la P-glicoproteína

La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la glicoproteína P con Colidimin puede aumentar sustancialmente la exposición sistémica a la rifaximina. Se debe tener precaución cuando se necesite el uso concomitante de Colidimin y un inhibidor de la glicoproteína P como la ciclosporina. En pacientes con insuficiencia hepática, un efecto aditivo potencial de metabolismo reducido e inhibidores de la P-glicoproteína concomitantes puede aumentar aún más la exposición sistémica a la rifaximina.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Los schwannomas malignos en el corazón aumentaron significativamente en ratas macho Crl:CD® (SD) que recibieron rifaximina por sonda oral durante dos años a 150 a 250 mg / kg por día (dosis equivalentes a 2.4 a 4 veces la dosis recomendada de 200 mg tres veces al día para TD, y equivalente a 1.3 a 2.2 veces la dosis recomendada de 550 mg dos veces al día para la HE, según las comparaciones relativas del área de superficie corporal). No hubo aumento de tumores en Tg.Ratones rasH2 dosificados por vía oral con rifaximina durante 26 semanas a 150 a 2000 mg / kg por día (dosis equivalentes a 1.2 a 16 veces la dosis diaria recomendada para TD y equivalente a 0.7 a 9 veces la dosis diaria recomendada para HE, basada en comparaciones de área de superficie corporal relativa)

La rifaximina no fue genotóxica en el ensayo de mutación inversa bacteriana, en el ensayo de aberración cromosómica, en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata, en el ensayo de síntesis de ADN no programada de hepatocitos de rata o en el ensayo de mutación CHO/HGPRT. No hubo efecto sobre la fertilidad en ratas macho o hembra después de la administración de rifaximina a dosis de hasta 300 mg/kg (aproximadamente 5 veces la dosis clínica de 600 mg por día para TD, y aproximadamente 2,6 veces la dosis clínica de 1100 mg por día para HE, ajustada según el área de superficie corporal).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen del riesgo

No hay datos disponibles sobre el uso de Colidimin en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados a medicamentos. Se observaron efectos teratogénicos en estudios de reproducción en animales tras la administración de rifaximina a ratas preñadas y conejas durante la organogénesis a dosis aproximadas de 0.9 a 5 veces y 0.7 a 33 veces, respectivamente, de las dosis humanas recomendadas de 600 mg a 1650 mg por día. En conejos, se observaron malformaciones oculares, orales y maxilofaciales, cardíacas y lumbares de la columna vertebral. Se observaron malformaciones oculares en ratas y conejos a dosis que causaron una reducción del aumento de peso corporal materno. En la U.S. población general, el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. Aconsejar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto

Datos

Datos de animales

La rifaximina fue teratogénica en ratas a dosis de 150 a 300 mg/kg (aproximadamente 2.5 a 5 veces la dosis recomendada para TD [600 mg por día] y aproximadamente 1.3 a 2.6 veces la dosis recomendada  para ÉL [1100 mg por día], y aproximadamente 0.9 a 1.8 veces la dosis recomendada para IBS-D [1650 mg por día] ajustada para el área de superficie corporal). La rifaximina fue teratogénica en conejos a dosis de 62.5 a 1000 mg/kg (aproximadamente de 2 a 33 veces la dosis recomendada para TD [600 mg por día], y aproximadamente a 1.1 a 18 veces la dosis recomendada para HE [1100 mg por día] y aproximadamente 0.7 a 12 veces la dosis recomendada para IBS-D [1650 mg por día] ajustada para el área de superficie corporal). Estos efectos incluyen paladar hendido, agnatia, acortamiento de la mandíbula, hemorragia, ojo parcialmente abierto, ojos pequeños, braquignacia, osificación incompleta y aumento de las vértebras toracolumbares

Un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas no mostró evidencia de ningún efecto adverso sobre el desarrollo pre y postnatal a dosis orales de rifaximina hasta 300 mg/kg por día (aproximadamente 5 veces la dosis recomendada para TD [600 mg por día] y aproximadamente 2,6 veces la dosis recomendada para HE [1100 mg por día] y aproximadamente 1,8 veces la

Lactancia

Resumen del riesgo

No hay información sobre la presencia de rifaximina en la leche humana, los efectos de la rifaximina en el lactante o los efectos de la rifaximina en la producción de leche. El desarrollo y los beneficios para la salud de la lactancia materna se deben considerar junto con la necesidad clínica de la madre de Colidimin y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado de Colidimin o de la condición materna subyacente.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Colidimin en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad con TD o en pacientes menores de 18 años de edad para HE y IBS-D.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes en el estudio clínico de Colidimin para HE, el 19% de los pacientes tenían 65 años o más, mientras que el 2% tenían 75 años o más. En los estudios clínicos de IBS-D, el 11% de los pacientes tenían 65 años o más, mientras que el 2% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes para cualquiera de las indicaciones. Los estudios clínicos con Colidimin para TD no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de rifaximina en pacientes con insuficiencia renal no se ha estudiado.

Deterioro hepático

Tras la administración de Colidimin 550 mg dos veces al día a pacientes con antecedentes de encefalopatía hepática, la exposición sistémica (es decir, AUC τ) de rifaximina fue aproximadamente 10, 14 y 21 veces mayor en aquellos pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), moderada (Child-Pugh Clase B) y grave (Child-Pugh Clase C), respectivamente, en comparación con la de voluntarios No se recomienda ningún ajuste de la dosis porque la rifaximina está actuando presumiblemente localmente. No obstante, se debe tener precaución cuando se administra Colidimin a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Diarrea de los viajeros

La seguridad de Colidimin 200 mg tomada tres veces al día se evaluó en pacientes con diarrea de viajero que consiste en 320 pacientes en dos ensayos clínicos controlados con placebo con el 95% de pacientes que recibieron tres o cuatro días de tratamiento con Colidimin. La población estudiada tenía una edad media de 31.3 (18-79) años, de los cuales aproximadamente el 3% eran ≥65 años, el 53% eran hombres y el 84% eran blancos, el 11% eran hispanos.

Se produjeron interrupciones debidas a reacciones adversas en el 0,4% de los pacientes. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción fueron pérdida de sabor, disentería, disminución de peso, anorexia, náuseas e irritación de las fosas nasales.

La reacción adversa que se produjo a una frecuencia ≥2% en los pacientes tratados con Colidimin (n=320) a un ritmo mayor que el placebo (n=228) en los dos ensayos controlados con placebo de TD fue:

• dolor de cabeza (10% Colidimin, 9% placebo)

Encefalopatía hepática

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Colidimin en 348 pacientes, incluidos 265 expuestos durante 6 meses y 202 expuestos durante más de un año (la exposición media fue de 364 días). La seguridad de Colidimin 550 mg tomado dos veces al día para reducir el riesgo de recurrencia manifiesta de encefalopatía hepática en pacientes adultos se evaluó en un ensayo clínico controlado con placebo de 6 meses (n=140) y en un ensayo de seguimiento a largo plazo (n=280). La población estudiada tenía una edad media de 56 (rango: 21 a 82) años, aproximadamente el 20% de los pacientes tenían ≥65 años, el 61% eran hombres, el 86% eran blancos y el 4% eran negros. El noventa y uno por ciento de los pacientes en el ensayo estaban tomando lactulosa concomitantemente. Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron a una incidencia ≥5% y a una incidencia más alta en los sujetos tratados con Colidimin que en el grupo placebo en el ensayo de 6 meses se presentan en la Tabla 1

Tabla 1: Reacciones adversas más comunes en el ensayo HE

Síndrome del Intestino Irritable con Diarrea

La seguridad de Colidimin para el tratamiento del SII-D se evaluó en 3 estudios controlados con placebo en los que 952 pacientes fueron aleatorizados a Colidimin 550 mg tres veces al día durante 14 días. En los 3 estudios, el 96% de los pacientes recibieron al menos 14 días de tratamiento con Colidimin. En los ensayos 1 y 2, 624 pacientes recibieron solo un tratamiento de 14 días. El ensayo 3 evaluó la seguridad de Colidimin en 328 pacientes que recibieron 1 tratamiento abierto y 2 tratamientos repetidos doble ciego de 14 días cada uno durante un período de hasta 46 semanas. La población combinada estudiada tenía una edad media de 47 años (rango: 18 a 88) de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes eran ≥65 años, el 72% eran mujeres, el 88% eran blancos, el 9% eran negros y el 12% eran hispanos

La reacción adversa que se produjo a una frecuencia ≥2% en los pacientes tratados con Colidimin a un ritmo mayor que el placebo en los ensayos 1 y 2 para el SII-D fue:

• náuseas (3% Colidimin, 2% placebo)

Las reacciones adversas que se produjeron a una frecuencia >2% en los pacientes tratados con Colidimin (n=328) a una tasa mayor que placebo (n=308) en el ensayo 3 para SII-D durante la fase de tratamiento doble ciego fueron:

ALT aumentó (Colidimin 2%, placebo 1%)

• náuseas (Colidimin 2%, placebo 1%)

Reacciones adversas menos comunes

Las siguientes reacciones adversas, presentadas por sistema corporal, se notificaron en menos del 2% de los pacientes en ensayos clínicos de TD e IBS-D y en menos del 5% de los pacientes en ensayos clínicos de HE:

Trastornos hepatobiliares: Colitis por Clostridium

Investigaciones: Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: mialgia

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Colidimin. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estas reacciones se han elegido para su inclusión debido a su gravedad, notificada en ≥5% de los pacientes que recibieron colidimina y a una incidencia más alta que la frecuencia de notificación de placebo o la conexión causal con Colidimina.

Infecciones e infestaciones

Casos de C. difficile-se han reportado colitis asociada.

General

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo dermatitis exfoliativa, erupción cutánea, edema angioneurótico (hinchazón de la cara y la lengua y dificultad para tragar), urticaria, enrojecimiento, prurito y anafilaxia. Estos eventos ocurrieron tan pronto como dentro de los 15 minutos de la administración del medicamento.

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con Colidimin. En ensayos clínicos a dosis superiores a la dosis recomendada (mayor que 600 mg por día para TD, mayor que 1100 mg por día para HE o mayor que 1650 mg por día para IBS-D), las reacciones adversas fueron similares en los sujetos que recibieron dosis superiores a la dosis recomendada y placebo. En caso de sobredosis, suspenda Colidimin, trate sintomáticamente e instituya medidas de apoyo según sea necesario.

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Absorción

En sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina fue de aproximadamente una hora y la Cmáx media varió de 2,4 a 4 ng/ml después de una dosis única y dosis múltiples de Colidimina 550 mg.

Diarrea de los viajeros

Se evaluó la absorción sistémica de Colidimin (200 mg tres veces al día) en 13 pacientes con shigelosis en los días 1 y 3 de un tratamiento de tres días. Las concentraciones y exposiciones plasmáticas de rifaximina fueron bajas y variables. No hubo evidencia de acumulación de rifaximina después de la administración repetida durante 3 días (9 dosis). Las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina después de 3 y 9 dosis consecutivas variaron de 0.81 a 3.4 ng/mL los días 1 y 0.de 68 a 2.26 ng/mL el día 3. Del mismo modo, las últimas estimaciones de AUC0 fueron 6.95 ± 5.15 ng•h/mL los días 1 y 7.83 ± 4.94 ng•h/mL el día 3. Colidimin no es adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas debido a la exposición sistémica limitada después de la administración oral

Encefalopatía hepática

La exposición media a rifaximina (AUC τ) en pacientes con antecedentes de HE fue aproximadamente 12 veces mayor que la observada en sujetos sanos. Entre los pacientes con antecedentes de HE, el AUC medio en pacientes con insuficiencia hepática de clase C de Child-Pugh fue 2 veces mayor que en pacientes con insuficiencia hepática de clase A de Child-Pugh.

Síndrome del Intestino Irritable con Diarrea

En pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea (IBS-D) tratados con Colidimin 550 mg tres veces al día durante 14 días, la mediana de Tmax fue de 1 hora y la media de Cmax y AUCtau fueron generalmente comparables con los de sujetos sanos. Después de múltiples dosis, el AUC fue 1,65 veces mayor que el del día 1 en pacientes con SII-D (Tabla 2).

Tabla 2: Media (± DE) Parámetros farmacocinéticos de rifaximina después de 550 mg de colidimina tres veces al día en pacientes con SII-D y sujetos sanos

Efecto de los alimentos en sujetos sanos

Una comida alta en grasas consumida 30 minutos antes de la administración de colidimina en sujetos sanos retrasó el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima de 0,75 a 1,5 horas y aumentó la exposición sistémica (AUC) de rifaximina en 2 veces, pero no afectó significativamente a la Cmax.

Distribución

La rifaximina está moderadamente unida a proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la relación media de unión a proteínas fue del 67,5% en sujetos sanos y del 62% en pacientes con insuficiencia hepática cuando se administró Colidimin.

Erradicación

La semivida media de rifaximina en sujetos sanos en estado estacionario fue de 5,6 horas y de 6 horas en pacientes con IBSD.

Metabolismo

En un estudio in vitro, la rifaximina se metabolizó principalmente por CYP3A4. La rifaximina representó el 18% de la radiactividad en el plasma, lo que sugiere que la rifaximina absorbida sufre un metabolismo extenso.

Excreción

En un estudio de balance de masas, después de la administración de 400 mg ¹⁴C-rifaximina por vía oral a voluntarios sanos, del 96,94% de recuperación total, el 96,62% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces principalmente como el fármaco sin cambios y el 0,32% se recuperó en la orina principalmente como metabolitos con el 0,03% como el fármaco sin cambios.

La excreción biliar de rifaximina fue sugerida por un estudio separado en el que se detectó rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal intacta.

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