Hepaximin

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de la hepaximina y otros medicamentos antibacterianos, la hepaximina cuando se usa para tratar la infección debe usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se prueban o se sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Diarrea de los viajeros

La hepaximina está indicada para el tratamiento de la diarrea del viajero (TD) causada por cepas no invasivas de Escherichia coli en adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores.

Limitaciones de uso

La hepaximina no debe usarse en pacientes con diarrea complicada por fiebre o sangre en las heces o diarrea debido a patógenos distintos de la Escherichia coli.

Encefalopatía hepática

La hepaximina está indicada para la reducción del riesgo de recurrencia de encefalopatía hepática manifiesta (HE) en adultos.

En los ensayos de hepaximina para HE, el 91% de los pacientes usaban lactulosa concomitantemente. No se pudieron evaluar las diferencias en el efecto del tratamiento de aquellos pacientes que no usan lactulosa concomitantemente.

La hepaximina no se ha estudiado en pacientes con puntajes MELD (Modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal)> 25, y solo el 8.6% de los pacientes en el ensayo controlado tenían puntajes MELD superiores a 19. Hay una mayor exposición sistémica en pacientes con disfunción hepática más grave.

Síndrome del intestino irritable con diarrea

La hepaximina está indicada para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) en adultos.

Dosis para viajeros Diarrea

La dosis recomendada de hepaximina es una tableta de 200 mg por vía oral tres veces al día durante 3 días.

Dosis para la encefalopatía hepática

La dosis recomendada de hepaximina es una tableta de 550 mg por vía oral dos veces al día.

Dosis para el síndrome del intestino irritable con diarrea

Las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa no se enumeran.

La dosis recomendada de hepaximina es una tableta de 550 mg por vía oral tres veces al día durante 14 días.

Los pacientes que experimentan una recurrencia de los síntomas pueden ser tratados nuevamente hasta dos veces con el mismo régimen de dosificación.

Administración

La hepaximina se puede tomar con o sin alimentos.

La hepaximina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la rifaximina, cualquiera de los agentes antimicrobianos de la rifamicina o cualquiera de los componentes de la hepaximina. Las reacciones de hipersensibilidad han incluido dermatitis exfoliativa, edema angioneurótico y anafilaxia.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Travelers’ Diarrhea Not Caused By Escherichia Coli

Hepaximin was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by fever and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Escherichia coli.

Discontinue Hepaximin if diarrhea symptoms get worse or persist more than 24 to 48 hours and alternative antibiotic therapy should be considered.

Hepaximin is not effective in cases of travelers' diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Hepaximin in travelers' diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Hepaximin should not be used in patients where Campylobacter jejuni, Shigella spp., or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens.

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including Hepaximin, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon which may lead to overgrowth of C. difficile.

C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hypertoxin producing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, as these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibiotic use. Careful medical history is necessary since CDAD has been reported to occur over two months after the administration of antibacterial agents.

If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibiotic use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibiotic treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Development Of Drug-Resistant Bacteria

Prescribing Hepaximin for travelers' diarrhea in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection or a prophylactic indication is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of the development of drug-resistant bacteria.

Severe (Child-Pugh Class C) Hepatic Impairment

There is increased systemic exposure in patients with severe hepatic impairment. The clinical trials were limited to patients with MELD scores <25. Therefore, caution should be exercised when administering Hepaximin to patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).

Concomitant Use With P-glycoprotein Inhibitors

Concomitant administration of drugs that are P-glycoprotein inhibitors with Hepaximin can substantially increase the systemic exposure to rifaximin. Caution should be exercised when concomitant use of Hepaximin and a P-glycoprotein inhibitor such as cyclosporine is needed. In patients with hepatic impairment, a potential additive effect of reduced metabolism and concomitant P-glycoprotein inhibitors may further increase the systemic exposure to rifaximin.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Malignant schwannomas in the heart were significantly increased in male Crl:CD® (SD) rats that received rifaximin by oral gavage for two years at 150 to 250 mg/kg per day (doses equivalent to 2.4 to 4 times the recommended dose of 200 mg three times daily for TD, and equivalent to 1.3 to 2.2 times the recommended dose of 550 mg twice daily for HE, based on relative body surface area comparisons). There was no increase in tumors in Tg.rasH2 mice dosed orally with rifaximin for 26 weeks at 150 to 2000 mg/kg per day (doses equivalent to 1.2 to 16 times the recommended daily dose for TD and equivalent to 0.7 to 9 times the recommended daily dose for HE, based on relative body surface area comparisons).

Rifaximin was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay, chromosomal aberration assay, rat bone marrow micronucleus assay, rat hepatocyte unscheduled DNA synthesis assay, or the CHO/HGPRT mutation assay. There was no effect on fertility in male or female rats following the administration of rifaximin at doses up to 300 mg/kg (approximately 5 times the clinical dose of 600 mg per day for TD, and approximately 2.6 times the clinical dose of 1100 mg per day for HE, adjusted for body surface area).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Risk Summary

There are no available data on Hepaximin use in pregnant women to inform any drug associated risks. Teratogenic effects were observed in animal reproduction studies following administration of rifaximin to pregnant rats and rabbits during organogenesis at doses approximately 0.9 to 5 times and 0.7 to 33 times, respectively of the recommended human doses of 600 mg to 1650 mg per day. In rabbits, ocular, oral and maxillofacial, cardiac, and lumbar spine malformations were observed. Ocular malformations were observed in both rats and rabbits at doses that caused reduced maternal body weight gain. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Data

Animal Data

Rifaximin was teratogenic in rats at doses of 150 to 300 mg/kg (approximately 2.5 to 5 times the recommended dose for TD [600 mg per day], and approximately 1.3 to 2.6 times the recommended dose  for HE [1100 mg per day], and approximately 0.9 to 1.8 times the recommended dose for IBS-D [1650 mg per day] adjusted for body surface area). Rifaximin was teratogenic in rabbits at doses of 62.5 to 1000 mg/kg (approximately 2 to 33 times the recommended dose for TD [600 mg per day], and approximately 1.1 to 18 times the recommended dose for HE [1100 mg per day], and approximately 0.7 to 12 times the recommended dose for IBS-D [1650 mg per day] adjusted for body surface area). These effects include cleft palate, agnathia, jaw shortening, hemorrhage, eye partially open, small eyes, brachygnathia, incomplete ossification, and increased thoracolumbar vertebrae.

A pre and postnatal development study in rats showed no evidence of any adverse effect on pre and postnatal development at oral doses of rifaximin up to 300 mg/kg per day (approximately 5 times the recommended dose for TD [600 mg per day], and approximately 2.6 times the recommended dose for HE [1100 mg per day], and approximately 1.8 times the recommended dose for IBS-D [1650 mg per day] adjusted for body surface area).

Lactation

Risk Summary

There is no information regarding the presence of rifaximin in human milk, the effects of rifaximin on the breastfed infant, or the effects of rifaximin on milk production. The development and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Hepaximin and any potential adverse effects on the breastfed infant from Hepaximin or from the underlying maternal condition.

Pediatric Use

The safety and effectiveness of Hepaximin has not been established in pediatric patients less than 12 years of age with TD or in patients less than 18 years of age for HE and IBS-D.

Geriatric Use

Of the total number of patients in the clinical study of Hepaximin for HE, 19% of patients were 65 and over, while 2% were 75 and over. In the clinical studies of IBS-D, 11% of patients were 65 and over, while 2% were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects for either indication. Clinical studies with Hepaximin for TD did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently than younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Renal Impairment

The pharmacokinetics of rifaximin in patients with impaired renal function has not been studied.

Hepatic Impairment

Following administration of Hepaximin 550 mg twice daily to patients with a history of hepatic encephalopathy, the systemic exposure (i.e., AUC τ) of rifaximin was about 10-, 14-, and 21-fold higher in those patients with mild (Child-Pugh Class A), moderate (Child-Pugh Class B) and severe (Child- Pugh Class C) hepatic impairment, respectively, compared to that in healthy volunteers. No dosage adjustment is recommended because rifaximin is presumably acting locally. Nonetheless, caution should be exercised when Hepaximin is administered to patients with severe hepatic impairment.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Diarrea de los viajeros

Se evaluó la seguridad de 200 mg de hepaximina tres veces al día en pacientes con diarrea del viajero que consta de 320 pacientes en dos ensayos clínicos controlados con placebo con el 95% de los pacientes que recibieron tres o cuatro días de tratamiento con hepaximina. La población estudiada tenía una edad media de 31,3 años (18-79), de los cuales aproximadamente el 3% tenía ≥65 años, el 53% eran hombres y el 84% eran blancos, el 11% eran hispanos.

Las interrupciones debidas a reacciones adversas ocurrieron en el 0.4% de los pacientes. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción fueron pérdida de sabor, disentería, disminución de peso, anorexia, náuseas e irritación del paso nasal.

La reacción adversa que ocurrió a una frecuencia ≥2% en pacientes tratados con hepaximina (n = 320) a una tasa más alta que el placebo (n = 228) en los dos ensayos controlados con placebo de TD fue:

• dolor de cabeza (10% de hepaximina, 9% de placebo)

Encefalopatía hepática

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a la hepaximina en 348 pacientes, incluidos 265 expuestos durante 6 meses y 202 expuestos durante más de un año (la exposición media fue de 364 días). La seguridad de 550 mg de hepaximina tomada dos veces al día para reducir el riesgo de recurrencia de encefalopatía hepática manifiesta en pacientes adultos se evaluó en un ensayo clínico controlado con placebo de 6 meses (n = 140) y en un estudio de seguimiento a largo plazo (n = 280) . La población estudiada tenía una edad media de 56 años (rango: 21 a 82); aproximadamente el 20% de los pacientes tenían ≥65 años, el 61% eran hombres, el 86% eran blancos y el 4% eran negros. El noventa por ciento de los pacientes en el ensayo estaban tomando lactulosa concomitantemente. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron con una incidencia ≥5% y con una mayor incidencia en sujetos tratados con hepaximina que en el grupo placebo en el ensayo de 6 meses se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones adversas más comunes en el ensayo HE

Síndrome del intestino irritable con diarrea

La seguridad de la hepaximina para el tratamiento del SII-D se evaluó en 3 estudios controlados con placebo en los que 952 pacientes fueron asignados al azar a 550 mg de hepaximina tres veces al día durante 14 días. En los 3 estudios, el 96% de los pacientes recibieron al menos 14 días de tratamiento con hepaximina. En los ensayos 1 y 2, 624 pacientes recibieron solo un tratamiento de 14 días. El ensayo 3 evaluó la seguridad de la hepaximina en 328 pacientes que recibieron 1 tratamiento abierto y 2 tratamientos repetidos doble ciego de 14 días cada uno durante un período de hasta 46 semanas. La población combinada estudiada tenía una edad media de 47 años (rango: 18 a 88) años, de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes tenían ≥65 años, el 72% eran mujeres, el 88% eran blancos, el 9% eran negros y el 12% eran hispanos.

La reacción adversa que ocurrió con una frecuencia ≥ 2% en pacientes tratados con hepaximina a una tasa más alta que el placebo en los ensayos 1 y 2 para IBS-D fue:

• náuseas (3% de hepaximina, 2% de placebo)

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia> 2% en pacientes tratados con hepaximina (n = 328) a una tasa más alta que el placebo (n = 308) en el ensayo 3 para IBS-D durante la fase de tratamiento doble ciego fueron:

ALT aumentó (hepaximina 2%, placebo 1%)

• náuseas (hepaximina 2%, placebo 1%)

Reacciones adversas menos comunes

Las siguientes reacciones adversas, presentadas por el sistema corporal, se informaron en menos del 2% de los pacientes en ensayos clínicos de TD e IBS-D y en menos del 5% de los pacientes en ensayos clínicos de HE:

Trastornos hepatobiliares : Colitis por clostridio

Investigaciones : Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: mialgia

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de hepaximina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estas reacciones se han elegido para su inclusión debido a su gravedad, informada en ≥5% de los pacientes que reciben hepaximina y con una incidencia mayor que la frecuencia de placebo de la notificación o la conexión causal con la hepaximina.

Infecciones e infestaciones

Casos de C. difficileSe han informado colitis asociada.

General

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dermatitis exfoliativa, erupción cutánea, edema angioneurótico (hinchazón de la cara y la lengua y dificultad para tragar), urticaria, enrojecimiento, prurito y anafilaxia. Estos eventos ocurrieron tan pronto como a los 15 minutos de la administración de drogas.

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con hepaximina. En estudios clínicos a dosis superiores a la dosis recomendada (mayor de 600 mg por día para TD, mayor de 1100 mg por día para HE o mayor de 1650 mg por día para IBS-D) Las reacciones adversas fueron similares en sujetos que recibieron dosis superiores a la dosis recomendada y placebo. En caso de sobredosis, suspenda la hepaximina, trate sintomáticamente e instituya medidas de apoyo según sea necesario.

Absorción

En sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina fue de aproximadamente una hora y la Cmáx media varió de 2.4 a 4 ng / ml después de una dosis única y dosis múltiples de Hepaximina 550 mg.

Viajeros Diarrea

La absorción sistémica de hepaximina (200 mg tres veces al día) se evaluó en 13 sujetos con shigelosis en los días 1 y 3 de un tratamiento de tres días. Las concentraciones y exposiciones plasmáticas de rifaximina fueron bajas y variables. No hubo evidencia de acumulación de rifaximina después de la administración repetida durante 3 días (9 dosis). Las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina después de 3 y 9 dosis consecutivas oscilaron entre 0,81 y 3,4 ng / ml en el día 1 y 0,68 a 2,26 ng / ml en el día 3. Del mismo modo, las últimas estimaciones de AUC0 fueron 6.95 ± 5.15 ng • h / ml en el día 1 y 7.83 ± 4.94 ng • h / ml en el día 3. La hepaximina no es adecuada para tratar infecciones bacterianas sistémicas debido a la exposición sistémica limitada después de la administración oral.

Encefalopatía hepática

La exposición media a la rifaximina (AUC τ) en pacientes con antecedentes de EH fue aproximadamente 12 veces mayor que la observada en sujetos sanos. Entre los pacientes con antecedentes de EH, el AUC medio en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase C fue 2 veces mayor que en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase A.

Síndrome del intestino irritable con diarrea

En pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) tratados con hepaximina 550 mg tres veces al día durante 14 días, la mediana de Tmax fue de 1 hora y la Cmax y AUCtau medios fueron generalmente comparables con los de sujetos sanos. Después de múltiples dosis, el AUC fue 1,65 veces mayor que el del día 1 en pacientes con SII-D (Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de rifaximina después de la hepaximina 550 mg tres veces al día en pacientes con SII-D y sujetos sanos

Efecto alimentario en sujetos sanos

Una comida rica en grasas consumida 30 minutos antes de la administración de hepaximina en sujetos sanos retrasó el tiempo medio hasta alcanzar la concentración plasmática máxima de 0,75 a 1,5 horas y aumentó la exposición sistémica (AUC) de rifaximina en 2 veces, pero no afectó significativamente a la Cmáx.

Distribución

La rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la proporción media de unión a proteínas fue del 67,5% en sujetos sanos y del 62% en pacientes con insuficiencia hepática cuando se administró hepaximina.

Eliminación

La vida media de la rifaximina en sujetos sanos en estado estacionario fue de 5,6 horas y fue de 6 horas en pacientes con SII.

Metabolismo

En un estudio in vitro, la rifaximina se metabolizó principalmente por CYP3A4. La rifaximina representó el 18% de la radiactividad en plasma, lo que sugiere que la rifaximina absorbida sufre un metabolismo extenso.

Excreción

En un estudio de balance de masa, después de la administración de 400 mg ¹⁴C-rifaximina por vía oral a voluntarios sanos, de la recuperación total del 96.94%, el 96.62% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces principalmente como el fármaco inalterado y el 0.32% se recuperó en la orina principalmente como metabolitos con el 0.03% como fármaco inalterado.

La excreción biliar de rifaximina fue sugerida por un estudio separado en el que se detectó rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal intacta.