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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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ADVERTENCIAS
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PRECAUCIONES
Diarrea de los viajeros no causada por Escherichia Coli
Rifabac estaba en pacientes con diarrea causada por fiebre y / o sangre en las heces o diarrea debido a patógenos distintos de Escherichia coli es complicado, no efectivo.
Detenga el rifabac si los síntomas de diarrea empeoran o duran más de 24 a 48 horas, y se debe considerar la terapia antibiótica alternativa.
Rifabac se debe a la diarrea del viaje Campylobacter jejunino efectivo. La efectividad de Rifabac en la diarrea de viaje Shigella spp. y Salmonella spp. no ha sido probado. Rifabac no debe usarse en pacientes que Campylobacter jejuni, Shigella spp. o Salmonella spp. se puede suponer que es un patógeno.
Clostridium Diarrea asociada a difficiles
Clostridium difficile - Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluido el rifabac, y puede variar desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos cambia la flora intestinal normal, lo que lleva a un exceso de crecimiento C. difficilepuede liderar.
C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Estrinas de producción de hipertoxinas C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que tienen diarrea después de usar antibióticos. Se requiere un historial médico cuidadoso porque se ha informado que el CDAD ocurre más de dos meses después de la administración antibacteriana.
Si se sospecha o confirma CDAD, la aplicación antibiótica en curso no está en contra C. difficile es dirigido, puede ser cancelado. Manejo adecuado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento con antibióticos C. difficile y una evaluación quirúrgica debe iniciarse clínicamente indicada.
Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos
Prescribir Rifabac para diarrea de viaje en ausencia de una infección bacteriana probada o sospechada o indicación profiláctica es poco probable que beneficie al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.
Disfunción hepática grave (Child-Pugh clase C)
Hay una mayor exposición sistémica en pacientes con disfunción hepática grave. Los ensayos clínicos se limitaron a pacientes con puntuaciones MELD <25. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Rifabac a pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh clase C).
Uso simultáneo con inhibidores de la glicoproteína P
La administración conjunta de medicamentos que son inhibidores de la glicoproteína P con rifabac puede aumentar significativamente la exposición sistémica a la rifaximina. Se debe tener precaución cuando se requiere el uso concomitante de rifabac y un inhibidor de la glicoproteína P, como la ciclosporina. En pacientes con disfunción hepática, un posible efecto aditivo de un metabolismo reducido y los inhibidores de la glicoproteína P que lo acompañan pueden aumentar aún más la exposición sistémica a la rifaximina.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Los schwannomas malignos en el corazón aumentaron significativamente en crl masculino: CD® (SD) Ratas, recibió la rifaximina por administración oral durante dos años a 150 a 250 mg / kg por día (Dosis equivalentes a 2.4 a 4 veces la dosis recomendada de 200 mg tres veces al día para TD y corresponde a 1.3 a 2.2 veces la dosis recomendada de 550 mg dos veces al día para HE, basado en la superficie corporal relativa.). No hubo aumento de tumores en ratones Tg.rasH2 dosificados por vía oral con rifaximina a 150 a 2000 mg / kg por día durante 26 semanas (dosis correspondientes a 1.2 a 16 veces la dosis diaria recomendada para TD y corresponde a 0.7 a 9 veces la dosis diaria recomendada para HE, basado en la superficie corporal relativa.).
La rifaximina no fue genotóxica en el ensayo de mutación inversa bacteriana, la prueba de aberración cromosómica, el ensayo de micronúcleos de médula ósea y de rata, el ensayo de síntesis de ADN no programado de hepatocitos de rata o el ensayo de mutaciones CHO / HGPRT. No hubo efecto sobre la fertilidad en ratas macho o hembra después de la administración de rifaximina en dosis de hasta 300 mg / kg (aproximadamente 5 veces la dosis clínica de 600 mg por día para TD y aproximadamente 2.6 veces la dosis clínica de 1100 mg por día para HE, adaptado a la superficie del cuerpo).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
No hay datos sobre el uso de rifabac en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados con el medicamento. Se observaron efectos teratogénicos en estudios de reproducción en animales después de la administración de rifaximina a ratas y conejos preñados durante la organogénesis en dosis de aproximadamente 0.9 a 5 veces y de 0.7 a 33 veces, cada una de las dosis humanas recomendadas de 600 mg a 1650 mg por día. Se observaron malformaciones oculares, orales y maxilofaciales, cardíacas y de la columna lumbar en conejos. Se han observado malformaciones oculares tanto en ratas como en conejos a dosis que han resultado en un aumento de peso reducido en el cuerpo materno. En la población general de la URSS, el riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos involuntarios en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% o.. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial de un feto.
Datos
Datos animales
La rifaximina fue en ratas a dosis de 150 a 300 mg / kg (aprox..5 a 5 veces la dosis recomendada para TD [600 mg por día] y aproximadamente 1.3 a 2.6 veces la dosis recomendada para HE [1100 mg por día] y aproximadamente 0.9 a 1.8 veces la dosis recomendada para IBS-D [1650 mg por día ] ajustado a la superficie del cuerpo). La rifaximina fue teratogénica en conejos a dosis de 62.5 a 1000 mg / kg (aproximadamente de 2 a 33 veces la dosis recomendada para TD [600 mg por día] y aproximadamente 1.1 a 18 veces la dosis recomendada para HE [1100 mg por día] y aproximadamente 0.7 a 12 veces la dosis recomendada para IBS-D [1650 mg por día] adaptado a la superficie del cuerpo). Estos efectos incluyen paladar hendido, agnatía, acortamiento de la mandíbula, sangrado, ojos parcialmente abiertos, ojos pequeños, braquignatía, osificación incompleta y aumento de las vértebras toracolumbar.
Un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas no mostró evidencia de efectos adversos sobre el desarrollo pre y postnatal a dosis orales de rifaximina de hasta 300 mg / kg por día (aproximadamente 5 veces la dosis recomendada para TD [600 mg por día] y aproximadamente 2.6 veces la dosis recomendada para HE [1100 mg por día] y aproximadamente 1.8 veces la dosis recomendada para IBS-D [1650 mg por día] adaptado a la superficie del cuerpo).
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de rifaximina en la leche materna, los efectos de la rifaximina en el niño amamantado o los efectos de la rifaximina en la producción de leche. El desarrollo y los beneficios para la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de rifabac y los posibles efectos adversos en el niño amamantado de rifabac o la afección materna subyacente.
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia de Rifabac no se han demostrado en pacientes pediátricos menores de 12 años con TD o en pacientes menores de 18 años para HE e IBS-D
Aplicación geriátrica
Del número total de pacientes en el ensayo clínico de Rifabac para HE, el 19% de los pacientes tenían 65 años o más, mientras que el 2% tenían 75 años o más. En ensayos clínicos con IBS-D, el 11% de los pacientes tenían 65 años o más, mientras que el 2% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes para ambas indicaciones. Los ensayos clínicos con Rifabac para TD no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Insuficiencia renal
No se ha estudiado la farmacocinética de rifaximina en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Después de la administración de rifabac 550 mg dos veces al día a pacientes con antecedentes de encefalopatía hepática, La exposición sistémica fue (D. H. AUC τ) de rifaximina en pacientes con leve (Child-Pugh clase A) más moderado (Child-Pugh clase B) y más pesado (Child-Pugh - Clase C) disfunción hepática en comparación con voluntarios sanos de aproximadamente 10 -, 14 y 21 veces mayor. No se recomienda ajustar la dosis ya que es probable que la rifaximina funcione localmente. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se administra Rifabac a pacientes con disfunción hepática grave.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Diarrea de viaje
Se evaluó la seguridad de Rifabac 200 mg, tomada tres veces al día, en pacientes con diarrea de viaje que consta de 320 pacientes en dos ensayos clínicos controlados con placebo con el 95% de los pacientes tratados con rifabac durante tres o cuatro días. La población examinada tenía una edad promedio de 31.3 años (18-79), de los cuales aproximadamente el 3% tenía 65 años, el 53% eran hombres y el 84% eran blancos, el 11% eran hispanos.
Los abortos debidos a efectos secundarios ocurrieron en el 0.4% de los pacientes. Los efectos secundarios que llevaron al destete fueron pérdida de sabor, disentería, pérdida de peso, anorexia, náuseas e irritación del paso nasal.
Los efectos secundarios que ocurrieron con una frecuencia de ≥2% en pacientes tratados con rifabac (n = 320) con una tasa superior al placebo (n = 228) en los dos estudios de TD controlados con placebo fueron:
- Dolor de cabeza (10% rifabac, 9% placebo)
Encefalopatía hepática
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a rifabac en 348 pacientes, incluidos 265 que estuvieron expuestos durante 6 meses y 202 que estuvieron expuestos durante más de un año (fraude de exposición media 364 días). Seguridad De rifabac 550 mg dos veces al día para reducir el riesgo de recurrencia de encefalopatía hepática abierta en pacientes adultos se investigó en un estudio clínico de 6 meses controlado con placebo (n = 140) y en un estudio de seguimiento a largo plazo (n = 280 ) . La población examinada tenía una edad promedio de 56 años (rango: 21 a 82); aproximadamente el 20% de los pacientes tenían 65 años, el 61% eran hombres, el 86% eran blancos y el 4% eran negros. El diecinueve por ciento de los pacientes en el estudio tomaron lactulosa al mismo tiempo. Los efectos secundarios más comunes que ocurrieron con una incidencia de ≥5% y una mayor incidencia en sujetos tratados con rifabac que en el grupo placebo en el estudio de 6 meses se enumeran en la Tabla 1.max
La seguridad de rifabac para el tratamiento de IBS-D se investigó en 3 estudios controlados con placebo en los que 952 pacientes fueron asignados al azar a rifabac 550 mg tres veces al día durante 14 días. En los 3 estudios, el 96% de los pacientes recibieron tratamiento con Rifabac durante al menos 14 días. En los estudios 1 y 2, 624 pacientes recibieron solo 14 días de tratamiento. El estudio 3 evaluó la seguridad de rifabac en 328 pacientes que recibieron 1 tratamiento abierto y 2 tratamientos repetidos doble ciego de 14 días cada uno durante un período de hasta 46 semanas. La población combinada examinada tenía una edad promedio de 47 años (rango: 18 a 88), de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes tenían 65 años, el 72% eran mujeres, el 88% eran blancos, el 9% eran negros y el 12% eran hispanos.
Los efectos secundarios que ocurrieron con una frecuencia de ≥2% en pacientes tratados con rifabac con una tasa más alta que el placebo en los estudios 1 y 2 para IBS-D fueron:
- náuseas (3% rifabac, 2% placebo)
Los efectos secundarios que ocurrieron en la frecuencia> 2% en pacientes tratados con rifabac (n = 328) con una tasa superior al placebo (n = 308) en el Estudio 3 para IBS-D durante la fase de tratamiento doble ciego fueron:
ALT aumentó (Rifabac 2%, placebo 1%)
- náuseas (Rifabac 2%, placebo 1%)
Efectos secundarios menos comunes
Los siguientes efectos secundarios, representados por el sistema corporal, se han informado en menos del 2% de los pacientes en ensayos clínicos con TD e IBS-D y en menos del 5% de los pacientes en ensayos clínicos con HE
Trastornos hepatobiliares : Colitis por clostridio
Investigaciones : Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Mialgia
Experiencia post marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa Rifabac después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estas reacciones se seleccionaron para su gravedad, que se informó en ≥5% de los pacientes que recibieron Rifabac, o para una mayor incidencia que la frecuencia de los informes de placebo o una relación causal con Rifabac para la admisión.
Infecciones e infestación
Casos de C. difficileSe ha informado de colitis asociada.
general
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dermatitis exfoliativa, erupción cutánea, edema angioneurótico (hinchazón de la cara y la lengua y dificultad para tragar), urticaria, enrojecimiento, picazón y anafilaxia. Estos eventos ocurrieron dentro de los 15 minutos posteriores a la administración del medicamento.
Absorción
En sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas de rifaximina fue de aproximadamente una hora, y la Cmáx media fue de entre 2.4 y 4 ng / ml después de una dosis única y varias dosis de Rifabac 550 mg
Diarrea de viaje
Se investigó la absorción sistémica de rifabac (200 mg tres veces al día) en 13 sujetos que fueron interrogados en los días 1 y 3 de un tratamiento de tres días con shigelose. Las concentraciones y exposiciones plasmáticas de rifaximina fueron bajas y variables. No hubo evidencia de acumulación de rifaximina después de la administración repetida durante 3 días (9 dosis). Las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina después de 3 y 9 dosis consecutivas oscilaron entre 0,81 3,4 ng / ml en el día 1 y 0,68 2,26 ng / ml en el día 3. Del mismo modo, las últimas estimaciones de AUC0 fueron 6.95 ± 5.15 ng y toro; h / ml en el día 1 y 7.83 ± 4.94 ng y toro; h / ml en el día 3. Rifabac no es adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas debido a la exposición sistémica limitada después de la administración oral.
Encefalopatía hepática
La exposición media a la rifaximina (AUC τ) en pacientes con antecedentes de EH fue aproximadamente 12 veces mayor que en voluntarios sanos. En pacientes con antecedentes de EH, el AUC promedio fue dos veces mayor en pacientes con disfunción hepática clase C de Child-Pugh que en pacientes con disfunción hepática clase A de Child-Pugh
Síndrome del intestino irritable con diarrea
En pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) que fueron tratados con rifabac 550 mg tres veces al día durante 14 días, la Tmax media de 1 hora y la Cmax y AUCtau medios fueron generalmente comparables a las de voluntarios sanos. Después de varias dosis, el AUC 1.65 veces fue mayor que el primer día en pacientes con SII-D (Tabla 2).
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de rifaximina según Rifabac 550 mg Tres veces al día en pacientes con SII-D y voluntarios sanos
| sujetos sanos | Pacientes con SII-D | |||
| Dosis única (día 1) n = 12 | Dosis múltiple (día 14) n = 14 | Dosis única (día 1) n = 24 | Dosis múltiple (día 14) n = 24 | |
| C max (ng / ml) | 4.04 (1.51) | 2,39 (1,28) | 3.49 (1.36) | 4.22 (2.66) |
| T max (h) * | 0,75 (0,5-2,1) | 1.00 (0.5-2.0) | 0,78 (0-2) | 1.00 (0.5-2) |
| AUC tau (ng • h / ml) | 10,4 (3,47) | 9.30 (2.7) | 9.69 (4.16) | 16,0 (9,59) |
| Vida media (h) | 1.83 (1.38) | 5.63 (5.27) | 3.14 (1.71) | 6.08 (1.68) |
| * Mediana (área) |
Efecto alimentario en voluntarios sanos
Sin embargo, una comida rica en grasas tomada en voluntarios sanos 30 minutos antes de la dosis de Rifabac retrasó el tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática de 0,75 a 1,5 horas y aumentó la exposición sistémica (AUC) de rifaximina dos veces, no afectó significativamente la Cmáx.
Distribución
La rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la proporción media de unión a proteínas fue del 67,5% en sujetos sanos y del 62% en pacientes con disfunción hepática cuando se administró rifabac.
Eliminación
La vida media de la rifaximina en sujetos sanos en fraude en estado estacionario es de 5,6 horas y en pacientes con EII 6 horas.
Metabolismo
En un estudio in vitro, la rifaximina fue metabolizada principalmente por CYP3A4. La rifaximina representó el 18% de la radiactividad en el plasma, lo que sugiere que la rifaximina absorbida atraviesa un metabolismo extenso.
Eliminación
En un estudio de balance de masa, se administraron 400 mg por vía oral 14C-rifaximina en voluntarios sanos de la restauración total del 96,94% del 96,62% de la radiactividad administrada en las heces principalmente como un fármaco inalterado y del 0,32% en la orina principalmente como metabolitos con el 0,03% como fármaco inalterado.
La excreción biliar de rifaximina fue sugerida por un estudio separado en el que se encontró rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal intacta.
