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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Normix y otros medicamentos antibacterianos, Normix solo debe usarse en el tratamiento de infecciones para tratar o prevenir infecciones que han demostrado o sospechado fuertemente como causadas por susceptibles las bacterias lo harán. Si hay información disponible sobre cultivo y sensibilidad, debe ser considerado al elegir o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, los patrones epidemiológicos y de susceptibilidad locales pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
Diarrea de los viajeros
Normix está indicado para el tratamiento de la diarrea de viaje (TD), causada por cepas de Escherichia coli no invasivas en adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más.
Restricciones de uso
Normix no debe usarse en pacientes con diarrea que se complican por fiebre o sangre en las heces o diarrea debido a patógenos distintos de Escherichia coli.
Encefalopatía hepática
Normix está indicado para reducir el riesgo de recurrencia abierta de encefalopatía hepática (HE) en adultos.
En los estudios con Normix para HE, el 91% de los pacientes usaban lactulosa al mismo tiempo. No se pudieron evaluar las diferencias en los efectos del tratamiento de aquellos pacientes que no usaron lactulosa al mismo tiempo.
Normix no se estudió en pacientes con puntajes MELD (modelo de enfermedad hepática en etapa terminal)> 25, y solo el 8.6% de los pacientes en el estudio controlado tenían valores MELD superiores a 19. Hay una mayor exposición sistémica en pacientes con disfunción hepática grave.
Síndrome del intestino irritable con diarrea
Normix está indicado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) en adultos.
Dosis Para la diarrea de los viajeros
La dosis recomendada de Normix es una tableta de 200 mg, que se toma por vía oral tres veces al día durante 3 días.
Dosis de encefalopatía hepática
La dosis recomendada de Normix es una tableta de 550 mg que se toma por vía oral dos veces al día.
Dosis para el síndrome del intestino irritable con diarrea
Las secciones o subsecciones que se han omitido de la información completa de la receta no se enumeran.
La dosis recomendada de Normix es una tableta de 550 mg que se toma por vía oral tres veces al día durante 14 días.
Los pacientes que experimentan recurrencia de los síntomas pueden retirarse hasta dos veces con el mismo programa de dosificación.
Administración
Normix se puede tomar con o sin alimentos.
Normix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la rifaximina, uno de los agentes antimicrobianos de la rifamicina o uno de los componentes contenidos en Normix. Las reacciones de hipersensibilidad han incluido dermatitis exfoliativa, edema angioneurótico y anafilaxia.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Reisende’ Durchfall nicht durch Escherichia Coli Verursacht
Normix erwies sich bei Patienten mit Durchfall, der durch Fieber und/oder Blut im Stuhl oder Durchfall aufgrund anderer Krankheitserreger als Escherichia coli kompliziert ist, nicht als wirksam.
Brechen Sie Normix ab, wenn sich die durchfallsymptome verschlimmern oder länger als 24 bis 48 Stunden andauern, und es sollte eine alternative Antibiotikatherapie in Betracht gezogen werden.
Normix ist bei Reisedurchfall aufgrund von Campylobacter jejuninicht wirksam. Die Wirksamkeit von Normix bei Reisedurchfall durch Shigella spp. und Salmonellen spp. wurde nicht bewiesen. Normix sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen Campylobacter jejuni, Shigella spp. oder Salmonellen spp. kann als Erreger vermutet werden.
Clostridium Difficile-Assoziierter Durchfall
Clostridium difficile - assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Normix, berichtet und kann vom leichten Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora, was zu einem überwachsen von C. difficileführen kann.
C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie refraktär sein können und eine kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach der Anwendung von Antibiotika Durchfall haben. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Mittel Auftritt.
Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss die laufende antibiotikaanwendung, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, möglicherweise abgebrochen werden. Ein angemessenes Flüssigkeits-und elektrolytmanagement, eine Proteinergänzung, eine antibiotische Behandlung von C. difficile und eine chirurgische Bewertung sollten klinisch indiziert eingeleitet werden.
Entwicklung Arzneimittelresistenter Bakterien
Die Verschreibung von Normix für Reisedurchfall in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation wird dem Patienten wahrscheinlich keinen nutzen bringen und erhöht das Risiko der Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien.
Schwere (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung besteht eine erhöhte systemische Exposition. Die klinischen Studien beschränkten sich auf Patienten mit MELD-scores <25. Daher ist bei der Verabreichung von Normix an Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) Vorsicht geboten.
Gleichzeitige Anwendung Mit P-Glykoprotein-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die P-Glykoprotein-Inhibitoren mit Normix sind, kann die systemische Exposition gegenüber rifaximin erheblich erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Normix und einem P-Glykoprotein-inhibitor wie Cyclosporin erforderlich ist. Bei Patienten mit leberfunktionsstörung kann eine potenzielle additive Wirkung eines reduzierten Stoffwechsels und begleitender P-Glykoprotein-Inhibitoren die systemische Exposition gegenüber rifaximin weiter erhöhen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Maligne schwannome im Herzen waren bei männlichen Crl signifikant erhöht: CD® (SD) Ratten, die rifaximin durch orale Gabe für zwei Jahre bei 150 bis 250 mg/kg pro Tag erhielten (Dosen äquivalent zu 2.4 bis 4 mal die empfohlene Dosis von 200 mg dreimal täglich für TD und entspricht 1.3 zu 2.2 mal die empfohlene Dosis von 550 mg zweimal täglich für HE, basierend auf relativer Körperoberfläche.). Es gab keine Zunahme von Tumoren in Tg.rasH2-Mäuse, die 26 Wochen lang oral mit rifaximin bei 150 bis 2000 mg/kg pro Tag dosiert wurden (Dosen entsprechend 1.2 bis 16 mal die empfohlene Tagesdosis für TD und entspricht 0.7-bis 9-fache der empfohlenen Tagesdosis für HE, basierend auf relativer Körperoberfläche.).
Rifaximin war im bakteriellen reverse-mutations-assay, chromosomenaberrationstest, Ratten-Knochenmark-Mikronukleus-assay, Ratten-Hepatozyten-außerplanmäßigen DNA-Synthese-assay oder dem CHO/HGPRT-mutations-assay nicht genotoxisch. Es gab keine Auswirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten nach der Verabreichung von rifaximin in Dosen von bis zu 300 mg / kg (ungefähr 5-fache der klinischen Dosis von 600 mg pro Tag für TD und ungefähr 2,6-fache der klinischen Dosis von 1100 mg pro Tag für HE, angepasst an die Körperoberfläche).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zur Verwendung von Normix bei schwangeren Frauen vor, um die mit dem Medikament verbundenen Risiken zu informieren. Teratogene Wirkungen wurden in tiervermehrungsstudien nach Verabreichung von rifaximin an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von etwa 0 beobachtet.9 bis 5 mal und 0.7 bis 33 mal, jeweils der empfohlenen menschlichen Dosen von 600 mg bis 1650 mg pro Tag. Bei Kaninchen wurden okuläre, orale und maxillofaziale, kardiale und lumbale wirbelsäulenfehlbildungen beobachtet. Augenfehlbildungen wurden sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen in Dosen beobachtet, die eine verringerte Gewichtszunahme des mütterlichen Körpers verursachten. In der U.R. Allgemeinbevölkerung, das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% bzw.. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
Daten
Tierdaten
Rifaximin war bei Ratten in Dosen von 150 bis 300 mg/kg (ca..5 bis 5 mal die empfohlene Dosis für TD [600 mg pro Tag] und ungefähr 1.3 zu 2.6-fache der empfohlenen Dosis  für HE [1100 mg pro Tag] und ungefähr 0.9 zu 1.8-fache der empfohlenen Dosis für IBS-D [1650 mg pro Tag] angepasst an die Körperoberfläche). Rifaximin war bei Kaninchen in Dosen von 62 teratogen.5 bis 1000 mg / kg (ungefähr das 2-bis 33-fache der empfohlenen Dosis für TD [600 mg pro Tag] und ungefähr 1.1 bis 18 mal die empfohlene Dosis für HE [1100 mg pro Tag] und ungefähr 0.7-bis 12-fache der empfohlenen Dosis für IBS-D [1650 mg pro Tag], angepasst an die Körperoberfläche). Diese Effekte umfassen Gaumenspalte, agnathie, kieferverkürzung, Blutung, teilweise geöffnetes Auge, kleine Augen, brachygnathie, unvollständige Ossifikation und erhöhte thorakolumbale Wirbel.
Eine Prä-und postnatale entwicklungsstudie an Ratten zeigte keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Prä - und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen von rifaximin bis zu 300 mg / kg pro Tag (ungefähr 5-fache der empfohlenen Dosis für TD [600 mg pro Tag] und ungefähr 2,6-fache der empfohlenen Dosis für HE [1100 mg pro Tag] und ungefähr 1,8-fache der empfohlenen Dosis für IBS-D [1650 mg pro Tag], angepasst an die Körperoberfläche).
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von rifaximin in der Muttermilch, die Auswirkungen von rifaximin auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von rifaximin auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklung und die gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Normix und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch Normix oder den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Normix wurde bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit TD oder bei Patienten unter 18 Jahren für HE und IBS-D nicht nachgewiesen
Geriatrische Anwendung
Von der Gesamtzahl der Patienten in der klinischen Studie von Normix für HE waren 19% der Patienten 65 und älter, während 2% 75 und älter waren. In den klinischen Studien mit IBS-D waren 11% der Patienten 65 Jahre und älter, während 2% 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden für beide Indikationen beobachtet. Klinische Studien mit Normix für TD umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von rifaximin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Nach Verabreichung von Normix 550 mg zweimal täglich an Patienten mit Hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte war die systemische Exposition (D. H. AUC τ) von rifaximin bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A), mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh - Klasse C) leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden etwa 10 -, 14-und 21-Fach höher. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, da rifaximin vermutlich lokal wirkt. Dennoch ist Vorsicht geboten, wenn Normix Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung verabreicht wird.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Diarrea de viaje
La seguridad de Normix 200 mg, tomada tres veces al día, se evaluó en pacientes con diarrea de viaje que consta de 320 pacientes en dos ensayos clínicos controlados con placebo con el 95% de los pacientes tratados con Normix durante tres o cuatro días. La población examinada tenía una edad promedio de 31.3 años (18-79), de los cuales aproximadamente el 3% tenía 65 años, el 53% eran hombres y el 84% eran blancos, el 11% eran hispanos.
Los abortos debidos a efectos secundarios ocurrieron en el 0.4% de los pacientes. Los efectos secundarios que llevaron al destete fueron pérdida de sabor, disentería, pérdida de peso, anorexia, náuseas e irritación del paso nasal.
Los efectos secundarios que ocurrieron con una frecuencia de ≥2% en pacientes tratados con Normix (n = 320) con una tasa superior al placebo (n = 228) en los dos estudios de TD controlados con placebo fueron:
- Dolor de cabeza (10% normix, 9% placebo)
Encefalopatía hepática
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Normix en 348 pacientes, incluidos 265 que estuvieron expuestos durante 6 meses y 202 que estuvieron expuestos durante más de un año (fraude de exposición media 364 días). La seguridad de Normix 550 mg dos veces al día para reducir el riesgo de recurrencia de la encefalopatía hepática abierta en pacientes adultos se investigó en un estudio clínico controlado con placebo de 6 meses (n = 140) y en un estudio de seguimiento a largo plazo (n = 280) . La población examinada tenía una edad promedio de 56 años (rango: 21 a 82); aproximadamente el 20% de los pacientes tenían 65 años, el 61% eran hombres, el 86% eran blancos y el 4% eran negros. El diecinueve por ciento de los pacientes en el estudio tomaron lactulosa al mismo tiempo. Los efectos secundarios más comunes que han ocurrido con una incidencia ≥5% y con una mayor incidencia en sujetos tratados con Normix que en el grupo placebo en el estudio de 6 meses se enumeran en la Tabla 1.max
La seguridad de Normix para el tratamiento de IBS-D se examinó en 3 estudios controlados con placebo en los que 952 pacientes fueron asignados al azar a Normix 550 mg tres veces al día durante 14 días. En los 3 estudios, el 96% de los pacientes recibieron tratamiento con Normix durante al menos 14 días. En los estudios 1 y 2, 624 pacientes recibieron solo 14 días de tratamiento. El estudio 3 evaluó la seguridad de Normix en 328 pacientes que recibieron 1 tratamiento abierto y 2 tratamientos repetidos doble ciego de 14 días cada uno durante un período de hasta 46 semanas. La población combinada examinada tenía una edad promedio de 47 años (rango: 18 a 88), de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes tenían 65 años, el 72% eran mujeres, el 88% eran blancos, el 9% eran negros y el 12% eran hispanos.
Los efectos secundarios que ocurrieron con una frecuencia de ≥2% en pacientes tratados con Normix con una tasa más alta que el placebo en los estudios 1 y 2 para IBS-D fueron:
- náuseas (3% normix, 2% placebo)
Los efectos secundarios que ocurrieron en la frecuencia> 2% en pacientes tratados con Normix (n = 328) con una tasa más alta que el placebo (n = 308) en el Estudio 3 para IBS-D durante la fase de tratamiento doble ciego fueron:
ALT aumentó (normix 2%, placebo 1%)
- náuseas (normix 2%, placebo 1%)
Efectos secundarios menos comunes
Los siguientes efectos secundarios, representados por el sistema corporal, se han informado en menos del 2% de los pacientes en ensayos clínicos con TD e IBS-D y en menos del 5% de los pacientes en ensayos clínicos con HE
Trastornos hepatobiliares : Colitis por clostridio
Investigaciones : Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre
Enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: Mialgia
Experiencia post marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa Normix después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estas reacciones se seleccionaron por su gravedad, que se informó en ≥5% de los pacientes que recibieron Normix y con una mayor incidencia que el placebo, o por una relación causal con Normix para la admisión.
Infecciones e infestación
Casos de C. difficileSe ha informado de colitis asociada.
general
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dermatitis exfoliativa, erupción cutánea, edema angioneurótico (hinchazón de la cara y la lengua y dificultad para tragar), urticaria, enrojecimiento, picazón y anafilaxia. Estos eventos ocurrieron dentro de los 15 minutos posteriores a la administración del medicamento.
no hay información específica sobre el tratamiento de una sobredosis con Normix. En ensayos clínicos enlatados, que fueron más altos que la dosis recomendada (más de 600 mg por día para TD, más de 1100 mg por día para HE o más de 1650 mg por día para IBS-D) Los efectos secundarios fueron similares en los sujetos, recibió las dosis, que fueron más altos que la dosis recomendada y el placebo. En caso de sobredosis, deje de tomar Normix, trátelo sintomáticamente y tome medidas de apoyo según sea necesario.
Absorción
En sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas más altas de rifaximina fue de aproximadamente una hora, y la Cmáx media fue de entre 2.4 y 4 ng / ml después de una dosis única y varias dosis de Normix 550 mg
Diarrea de viaje
La absorción sistémica de Normix (200 mg tres veces al día) se investigó en 13 sujetos que fueron interrogados en los días 1 y 3 de un tratamiento de tres días con shigelose. Las concentraciones y exposiciones plasmáticas de rifaximina fueron bajas y variables. No hubo evidencia de acumulación de rifaximina después de la administración repetida durante 3 días (9 dosis). Las concentraciones plasmáticas máximas de rifaximina después de 3 y 9 dosis consecutivas oscilaron entre 0,81 3,4 ng / ml en el día 1 y 0,68 2,26 ng / ml en el día 3. Del mismo modo, las últimas estimaciones de AUC0 fueron 6.95 ± 5.15 ng y toro; h / ml en el día 1 y 7.83 ± 4.94 ng y toro; h / ml en el día 3. Debido a la exposición sistémica limitada después de la administración oral, Normix no es adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas.
Encefalopatía hepática
La exposición media a la rifaximina (AUC τ) en pacientes con antecedentes de EH fue aproximadamente 12 veces mayor que en voluntarios sanos. En pacientes con antecedentes de EH, el AUC promedio fue dos veces mayor en pacientes con disfunción hepática clase C de Child-Pugh que en pacientes con disfunción hepática clase A de Child-Pugh
Síndrome del intestino irritable con diarrea
En pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) que fueron tratados con Normix 550 mg tres veces al día durante 14 días, la Tmax media 1 hora y la Cmax y AUCtau promedio fueron generalmente comparables a las de voluntarios sanos. Después de varias dosis, el AUC 1.65 veces fue mayor que el primer día en pacientes con SII-D (Tabla 2).
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de rifaximina según Normix 550 mg Tres veces al día en pacientes con SII-D y voluntarios sanos
| sujetos sanos | Pacientes con SII-D | |||
| Dosis única (día 1) n = 12 | Dosis múltiple (día 14) n = 14 | Dosis única (día 1) n = 24 | Dosis múltiple (día 14) n = 24 | |
| C max (ng / ml) | 4.04 (1.51) | 2,39 (1,28) | 3.49 (1.36) | 4.22 (2.66) |
| T max (h) * | 0,75 (0,5-2,1) | 1.00 (0.5-2.0) | 0,78 (0-2) | 1.00 (0.5-2) |
| AUC tau (ng • h / ml) | 10,4 (3,47) | 9.30 (2.7) | 9.69 (4.16) | 16,0 (9,59) |
| Vida media (h) | 1.83 (1.38) | 5.63 (5.27) | 3.14 (1.71) | 6.08 (1.68) |
| * Mediana (área) |
Efecto alimentario en voluntarios sanos
Una comida rica en grasas tomada en voluntarios sanos 30 minutos antes de la dosis de Normix retrasó el tiempo medio hasta el pico de la concentración plasmática de 0,75 a 1,5 horas y aumentó la exposición sistémica (AUC) de rifaximina en 2 veces, pero no afectó significativamente La Cmáx.
Distribución
La rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la proporción media de unión a proteínas fue del 67,5% en sujetos sanos y del 62% en pacientes con disfunción hepática en Normix.
Eliminación
La vida media de la rifaximina en sujetos sanos en fraude en estado estacionario es de 5,6 horas y en pacientes con EII 6 horas.
Metabolismo
En un estudio in vitro, la rifaximina fue metabolizada principalmente por CYP3A4. La rifaximina representó el 18% de la radiactividad en el plasma, lo que sugiere que la rifaximina absorbida atraviesa un metabolismo extenso.
Eliminación
En un estudio de balance de masa, se administraron 400 mg por vía oral 14C-rifaximina en voluntarios sanos de la restauración total del 96,94% del 96,62% de la radiactividad administrada en las heces principalmente como un fármaco inalterado y del 0,32% en la orina principalmente como metabolitos con el 0,03% como fármaco inalterado.
La excreción biliar de rifaximina fue sugerida por un estudio separado en el que se encontró rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal intacta.
