Dalaful

Dalaful^® está indicado para el tratamiento de:

• Trastorno depresivo mayor
• Trastorno de ansiedad generalizada
• Neuropatía periférica diabética
• Fibromialgia
• Dolor musculoesquelético crónico

Dalaful está indicado para las mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés moderado a grave (SUI).

Dalaful está indicado en adultos.

Tragar Dalaful entero. No mastique ni triture. No abra la cápsula y rocíe su contenido sobre los alimentos o mezcle con líquidos. Todos estos pueden afectar el recubrimiento entérico. Dalaful se puede administrar sin tener en cuenta las comidas. Si se olvida una dosis de Dalaful, tome la dosis olvidada tan pronto como se recuerde. Si es casi la hora para la siguiente dosis, omita la dosis omitida y tome la siguiente dosis a la hora regular. No tome dos dosis de Dalaful al mismo tiempo.

Dosis para el tratamiento del trastorno depresivo mayor

Administrar Dalaful a una dosis total de 40 mg/día (administrado como 20 mg dos veces al día) a 60 mg/día (administrado una vez al día o como 30 mg dos veces al día). Para algunos pacientes, puede ser deseable comenzar con 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir que los pacientes se adapten al medicamento antes de aumentar a 60 mg una vez al día. Si bien se demostró que una dosis de 120 mg/día es eficaz, no hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg/día confieran ningún beneficio adicional. No se ha evaluado adecuadamente la seguridad de dosis superiores a 120 mg/día. Reevaluar periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento

Dosis para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada

Adulto

Para la mayoría de los pacientes, inicie Dalaful 60 mg una vez al día. Para algunos pacientes, puede ser deseable comenzar con 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir que los pacientes se adapten al medicamento antes de aumentar a 60 mg una vez al día. Si bien se demostró que una dosis de 120 mg una vez al día es eficaz, no hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg/día otorguen un beneficio adicional. Sin embargo, si se toma la decisión de aumentar la dosis más allá de 60 mg una vez al día, aumentar la dosis en incrementos de 30 mg una vez al día. No se ha evaluado adecuadamente la seguridad de dosis superiores a 120 mg una vez al día. Reevalúe periódicamente para determinar la necesidad continua de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento

Anciano

Inicie Dalaful a una dosis de 30 mg una vez al día durante 2 semanas antes de considerar un aumento a la dosis objetivo de 60 mg. A partir de entonces, los pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores a 60 mg una vez al día. Si se toma la decisión de aumentar la dosis más allá de 60 mg una vez al día, aumente la dosis en incrementos de 30 mg una vez al día. La dosis máxima estudiada fue de 120 mg al día. No se ha evaluado adecuadamente la seguridad de dosis superiores a 120 mg una vez al día.

Niños Y Adolescentes (7 A 17 Años De Edad)

Inicie Dalaful a una dosis de 30 mg una vez al día durante 2 semanas antes de considerar un aumento a 60 mg. El rango de dosis recomendado es de 30 a 60 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores a 60 mg una vez al día. Si se toma la decisión de aumentar la dosis más allá de 60 mg una vez al día, aumente la dosis en incrementos de 30 mg una vez al día. La dosis máxima estudiada fue de 120 mg al día. No se ha evaluado la seguridad de dosis superiores a 120 mg una vez al día.

Dosis para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético

Administrar Dalaful 60 mg una vez al día. No hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg otorguen un beneficio significativo adicional y la dosis más alta es claramente menos tolerada. Para los pacientes para los que la tolerabilidad es una preocupación, se puede considerar una dosis inicial más baja.

Dado que la diabetes se complica con frecuencia por la enfermedad renal, considere una dosis inicial más baja y un aumento gradual de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal.

Dosis para el tratamiento de la fibromialgia

Administrar Dalaful 60 mg una vez al día. Comience el tratamiento con 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir que los pacientes se adapten al medicamento antes de aumentar a 60 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden responder a la dosis inicial. No hay evidencia de que las dosis superiores a 60 mg/día otorguen un beneficio adicional, incluso en pacientes que no responden a una dosis de 60 mg, y dosis más altas se asocian con una mayor tasa de reacciones adversas.

Dosis para el tratamiento del dolor musculoesquelético crónico

Administrar Dalaful 60 mg una vez al día. Comience el tratamiento con 30 mg durante una semana, para permitir que los pacientes se adapten al medicamento antes de aumentar a 60 mg una vez al día. No hay evidencia de que dosis más altas confieran un beneficio adicional, incluso en pacientes que no responden a una dosis de 60 mg, y dosis más altas se asocian con una mayor tasa de reacciones adversas.

Dosificación en poblaciones especiales

Deterioro hepático

Evitar el uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis.

Deterioro renal grave

Evitar el uso en pacientes con insuficiencia renal grave, TFG <30 ml/min.

Descontinuación de Dalaful

Las reacciones adversas después de la interrupción de Dalaful, después de la interrupción abrupta o cónica, incluyen: mareos, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, parestesia, irritabilidad, vómitos, insomnio, ansiedad, hiperhidrosis y fatiga. Siempre que sea posible, se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de un cese brusco.

Cambio de un paciente a o de un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI) destinado a tratar trastornos psiquiátricos

Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de una IMAO destinada a tratar trastornos psiquiátricos y el inicio del tratamiento con Dalaful. Por el contrario, se deben permitir al menos 5 días después de suspender Dalaful antes de comenzar un MAOI destinado a tratar trastornos psiquiátricos.

Uso de Dalaful con otros MAOIs tales como Linezolid o azul de metileno

No empiece Dalaful en un paciente que esté siendo tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso porque existe un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. En un paciente que requiere un tratamiento más urgente de una afección psiquiátrica, se deben considerar otras intervenciones, incluida la hospitalización.

En algunos casos, un paciente que ya recibe terapia Dalaful puede requerir tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno intravenoso. Si no se dispone de alternativas aceptables al tratamiento con linezolid o con azul de metileno intravenoso y se considera que los beneficios potenciales del tratamiento con linezolid o con azul de metileno intravenoso superan los riesgos del síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, Dalaful debe suspenderse inmediatamente y se puede administrar linezolid o azul de metileno intravenoso. El paciente debe ser monitoreado para detectar síntomas del síndrome serotoninérgico durante 5 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso, lo que ocurra primero. El tratamiento con Dalaful puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso

No está claro el riesgo de administrar azul de metileno por vías no intravenosas (como comprimidos orales o por inyección local) o en dosis intravenosas muy inferiores a 1 mg/kg con Dalaful. El médico debe, sin embargo, ser consciente de la posibilidad de síntomas emergentes del síndrome serotoninérgico con tal uso.

Posología

La dosis recomendada de Dalaful es de 40 mg dos veces al día sin tener en cuenta las comidas. Después de 2 - 4 semanas de tratamiento, los pacientes deben volver a evaluarse para evaluar el beneficio y la tolerabilidad de la terapia. Algunos pacientes pueden beneficiarse de iniciar el tratamiento con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de aumentar a la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. El aumento de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar, el riesgo de náuseas y mareos.

Una cápsula de 20 mg también está disponible. Sin embargo, hay pocos datos disponibles para apoyar la eficacia de Dalaful 20 mg dos veces al día.

La eficacia de Dalaful no se ha evaluado durante más de 3 meses en estudios controlados con placebo. El beneficio del tratamiento debe volver a evaluarse a intervalos regulares.

La combinación de Dalaful con un programa de entrenamiento muscular del suelo pélvico (PFMT) puede ser más efectiva que cualquiera de los dos tratamientos solos. Se recomienda considerar el PFMT concomitante.

Insuficiencia hepática

Dalaful no debe utilizarse en mujeres con enfermedad hepática que resulte en insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min).).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de duloxetine para el tratamiento de la incontinencia urinaria de la tensión no se ha estudiado. No hay datos disponibles.

Anciano

Se debe tener precaución al tratar a los ancianos.

Interrupción del tratamiento

Se debe evitar la interrupción abrupta. Al interrumpir el tratamiento con Dalaful, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos una a dos semanas para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia. Si los síntomas intolerables ocurren después de una disminución en la dosis o después de la interrupción del tratamiento, entonces se puede considerar la reanudación de la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a un ritmo más gradual.

Método de administración

Para uso oral.

Posología

La dosis recomendada de Dalaful es de 40 mg dos veces al día sin tener en cuenta las comidas. Después de 2-4 semanas de tratamiento, los pacientes deben volver a evaluarse para evaluar el beneficio y la tolerabilidad de la terapia. Algunos pacientes pueden beneficiarse de iniciar el tratamiento con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de aumentar a la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. El aumento de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar, el riesgo de náuseas y mareos.

Una cápsula de 20 mg también está disponible. Sin embargo, hay pocos datos disponibles para apoyar la eficacia de Dalaful 20 mg dos veces al día.

La eficacia de Dalaful no se ha evaluado durante más de 3 meses en estudios controlados con placebo. El beneficio del tratamiento debe volver a evaluarse a intervalos regulares.

La combinación de Dalaful con un programa de entrenamiento muscular del suelo pélvico (PFMT) puede ser más efectiva que cualquiera de los dos tratamientos solos. Se recomienda considerar el PFMT concomitante.

Insuficiencia hepática

Dalaful no debe utilizarse en mujeres con enfermedad hepática que resulte en insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min).).

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Dalaful para el tratamiento de la incontinencia urinaria por esfuerzo. No hay datos disponibles.

Poblaciones especiales

Anciano

Se debe tener precaución al tratar a los ancianos.

Interrupción del tratamiento

Se debe evitar la interrupción abrupta. Al interrumpir el tratamiento con Dalaful, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos una a dos semanas para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia. Si los síntomas intolerables ocurren después de una disminución en la dosis o después de la interrupción del tratamiento, entonces se puede considerar la reanudación de la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a un ritmo más gradual.

Método de administración

Para uso oral.

Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO) — El uso de IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos con Dalaful o dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con Dalaful está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso de Dalaful dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de una IMAO destinada a tratar trastornos psiquiátricos también está contraindicado.

Iniciar Dalaful en un paciente que está siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico.

Enfermedad hepática que resulta en insuficiencia hepática.

Duloxetine no se debe usar en la combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa - MAOIs.

Duloxetina no debe utilizarse en combinación con inhibidores del CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina, ya que la combinación produce concentraciones plasmáticas elevadas de duloxetina.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

El inicio del tratamiento con duloxetina está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada que podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva.

Enfermedad hepática que resulta en insuficiencia hepática.

Dalaful no debe usarse en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa irreversibles no selectivos - IMAO.

Dalaful no debe utilizarse en combinación con inhibidores del CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino, ya que la combinación produce concentraciones plasmáticas elevadas de Dalaful.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

El inicio del tratamiento con Dalaful está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada que podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado

PRECAUCIONES

Pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y / o la aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidio) o cambios inusuales en el comportamiento, estén tomando o no medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que ocurra una remisión (MDD) o cambios inusuales en el comportamiento, estén tomando o no medicamentos antidepresivos,(MDD) o cambios inusuales en el comportamiento, estén tomando o no medicamentos antidepresivos,Signativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los predictores más fuertes del suicidio. Sin embargo, ha habido una preocupación de larga data de que los antidepresivos puedan tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de suicidio en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento

Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidio) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18-24) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidalidad con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años, hubo una reducción con antidepresivos en comparación con placebo en adultos de 65 años y mayores.

Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TMD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77,000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los medicamentos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los medicamentos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en MDD. Sin embargo, el riesgo de diferencias (fármaco frente a placebo) fue relativamente estable dentro de los estratos de edad y a través de las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de suicidio por 1000 pacientes tratados) se presentan en la Tabla 1

Bienvenido

No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de la droga sobre el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, existe evidencia sustancial de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitoreados adecuadamente y observados de cerca para detectar empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un tratamiento farmacológico, o en momentos de cambios de dosis, aumentos o disminuciones.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, se han notificado en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tantopsiquiátricascomo no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la suicidalidad emergente.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluida la posible interrupción del medicamento, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando suicidio emergente o síntomas que podrían ser precursores del empeoramiento de la depresión o suicidio, especialmente si estos síntomas son graves, de inicio abrupto o noformabanparte de los síntomas presentadores del paciente.

Si se ha tomado la decisión de suspender el tratamiento, la medicación debe reducirse, tan rápidamente como sea posible, pero con el reconocimiento de que la suspensión puede estar asociada con ciertos síntomas.

Las familias y cuidados de pacientes tratados con antidepresivos por trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los otros síntomas descritosanteriormente,asícomo la aparición de suicidio, e informar de tales síntomas inmediatamente a los. Este monitoreo debe incluir la observación diaria de las familias y los cuidadores. Las recetas de Dalaful deben escribirse para la cantidad más pequeña de cápsulas consistente con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis

Pacientes de detección para el trastorno bipolar

Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. En general, se cree (aunque no establecido en ensayos controlados) que el tratamiento de un episodio de este tipo con un antidepresivo solo puede aumentar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto / maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en riesgo de trastorno bipolar, dicho examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Cabe señalar que Dalaful no está aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, a veces mortal, en pacientes tratados con Dalaful. Estos casos se han presentado como hepatitis con dolor abdominal, hepatomegalia y elevación de los niveles de transaminasas a más de veinte veces el límite superior de lo normal con o sin ictericia, lo que refleja un patrón mixto o hepatocelular de lesión hepática. Dalaful debe interrumpirse en pacientes que desarrollen ictericia u otros indicios de disfunción hepática clínicamente significativa y no debe reanudarse a menos que se pueda establecer otra causa.

También se han notificado casos de ictericia colestásica con elevación mínima de los niveles de transaminasas. Otros informes posteriores a la comercialización indican que se han producido transaminasas elevadas, bilirrubina y fosfatasa alcalina en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis.

Dalaful aumentó el riesgo de elevación de los niveles de transaminas séricas en los ensayos clínicos del programa de desarrollo. Las elevaciones de las transaminasas hepáticas dieron lugar a la interrupción de 0.3% (92/34.756) de los pacientes tratados con Dalaful. En la mayoría de los pacientes, la mediana de tiempo hasta la detección de la elevación de las transaminas fue de aproximadamente dos meses. En ensayos controlados con placebo en adultos en cualquier indicación, para pacientes con valores de ALT iniciales normales y anormales, se produjo una elevación de ALT >3 veces el límite superior de la normalidad en 1.25% (144/11.496) de los pacientes tratados con Dalaful en comparación con 0.45% (39/8716) de los pacientes tratados con placebo. En estudios controlados con placebo en adultos con un diseño de dosis fija, hubo evidencia de una relación de respuesta a la dosis para la elevación de ALT y AST de >3 veces el límite superior de la normalidad y >5 veces el límite superior de la normalidad, respectivamente

Debido a que es posible que Dalaful y el alcohol puedan interactuar para causar lesiones hepáticas o que Dalaful pueda agravar la enfermedad hepática preexistente, Dalaful no debe prescribirse a pacientes con consumo sustancial de alcohol o evidencia de enfermedad hepática crónica.

Hipotensión ortostática, caídas y síncope

Se han notificado hipotensión ortostática, caídas y síncope con dosis terapéuticas de Dalaful. El síncope y la hipotensión ortostática tienden a ocurrir dentro de la primera semana de tratamiento, pero pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Dalaful, particularmente después de aumentar la dosis. El riesgo de caídas parece estar relacionado con el grado de disminución ortostática de la presión arterial, así como con otros factores que pueden aumentar el riesgo subyacente de caídas.

En un análisis de pacientes de todos los ensayos controlados con placebo, los pacientes tratados con Dalaful notificaron una mayor tasa de caídas en comparación con los pacientes tratados con placebo. El riesgo parece estar relacionado con la presencia de disminución ortostática de la presión arterial. El riesgo de disminución de la presión arterial puede ser mayor en pacientes que toman medicamentos concomitantes que inducen hipotensión ortostática (como antihipertensivos) o son inhibidores potentes del CYP1A2 y en pacientes que toman Dalaful a dosis superiores a 60 mg diarios. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento con Dalaful en pacientes que experimenten hipotensión ortostática sintomática, caídas y/o síncope durante el tratamiento con Dalaful

El riesgo de caídas también parecía ser proporcional al riesgo subyacente de caídas de un paciente y parecía aumentar constantemente con la edad. Como los pacientes de edad avanzada tienden a tener un mayor riesgo subyacente de caídas debido a una mayor prevalencia de factores de riesgo, como el uso de múltiples medicamentos, comorbilidades médicas y alteraciones de la marcha, el impacto del aumento de la edad por sí mismo no está claro. Se han notificado caídas con graves consecuencias, como fracturas óseas y hospitalizaciones.

Síndrome de serotonina

Se ha notificado el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con ISRS e ISRS, incluido Dalaful, solo pero particularmente con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, anfetaminas y hierba de San Juan)Afectan el metabolismode la serotonina (en particular, IMAO, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros,

Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (por ejemplo, temblor,LosSíntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico.

El uso concomitante de Dalaful con IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Dalaful tampoco debe iniciarse en un paciente que esté siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración implicaron administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Ningún informe involucró la administración de azul de metileno por otras vías (como tabletas orales o inyección de tejido local) o a dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar el tratamiento con un IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso en un paciente que toma Dalaful. Dalaful debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con la IMAO

Si está clínicamente justificado el uso concomitante de Dalaful con otros medicamentos serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano, anfetaminas y hierba de San Juan, se debe informar a los pacientes de un posible aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico, particularmente durante eliniciodel tratamiento y los aumentos de la dosis. El tratamiento con Dalaful y cualquier agente serotoninérgico concomitante debe suspenderse inmediatamente si se producen los acontecimientos anteriores y se debe iniciar un tratamiento sintomático de apoyo.

Sangrado anormal

Los ISRS y los ISRS, incluido Dalaful, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. El uso concomitante de aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, warfarina y otros anticoagulantes puede aumentar este riesgo. Los informes de casos y los estudios epidemiológicos (caso-control y diseño de cohortes) han demostrado una asociación entre el uso de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de hemorragia gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionados con el uso de ISRS e ISRS han variado desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente mortales.

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hemorragia asociada con el uso concomitante de Dalaful y AINE, aspirina u otras drogas que afectan la coagulación.

Reacciones severas de la piel

Con Dalaful pueden producirse reacciones cutáneas graves, como eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson (SJS). La tasa de notificación de SJS asociada con el uso de Dalaful excede la tasa de incidencia general de antecedentes de la población para esta reacción cutánea grave (1 a 2 casos por millón de persona años). En general, se acepta que la tasa de notificación es una subestimación debido a la falta de notificación.

Dalaful debe interrumpirse en la primera aparición de ampollas, erupción cutánea descamación, erosiones de la mucosa o cualquier otro signo de hipersensibilidad si no se puede identificar otra etiología.

Interrupción del tratamiento con Dalaful

Se han evaluado sistemáticamente los síntomas de interrupción en pacientes tratados con Dalaful. Tras la interrupción abrupta o cónica en ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, los siguientes síntomas se presentaron al 1% o más y a una tasa significativamente mayor en los pacientes tratados con Dalaful en comparación con aquellos que interrumpieron el tratamiento con placebo: mareos, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, parestesia,Irrigabilidad,vómitos, insomnio, ansiedad, hiperhidrosis y fatiga.

Durante la comercialización de otros ISRS e ISRS (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina), ha habido informes espontáneos de eventos adversos que ocurren al suspender estos medicamentos, particularmente cuando son abruptos, incluidos los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (porAunque estos eventos son generalmente autolimitados, se ha informado que algunos son graves, se ha informado que algunos son graves.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar estos síntomas al interrumpir el tratamiento con Dalaful. Siempre que sea posible, se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de un cese brusco. Si los síntomas intolerables ocurren después de una disminución en la dosis o después de la interrupción del tratamiento, entonces se puede considerar la reanudación de la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.

Activación de la manía / hipomanía

En ensayos controlados con placebo en adultos en pacientes con trastorno depresivo mayor, se notificó la activación de la manía o la hipomanía en 0.1% (4/3779) de los pacientes tratados con Dalaful y 0.04% (1/2536) de los pacientes tratados con placebo. No se notificó ninguna activación de manía o hipomanía en ensayos controlados con placebo con DPNP, GAD, fibromialgia o dolor musculoesquelético crónico. La activación de la manía o la hipomanía se ha reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo que fueron tratados con otros fármacos comercializados eficaces en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Al igual que con estos otros agentes, Dalaful debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía

Glaucoma de ángulo de cierre

La dilatación pupilar que se produce después del uso de muchos fármacos antidepresivos incluyendo Dalaful puede desencadenar un ataque de cierre de ángulo en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene una iridectomía patente.

Convulsiones

Dalaful no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno convulsivo, y dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. En ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, se produjeron convulsiones/convulsiones en el 0,02% (3/12.722) de los pacientes tratados con Dalaful y en el 0,01% (1/9513) de los pacientes tratados con placebo. Dalaful se debe prescribir con cuidado en pacientes con antecedentes de un trastorno convulsivo.

Efecto sobre la presión arterial

En ensayos clínicos controlados con placebo en adultos en todas las indicaciones desde el inicio hasta el punto final, el tratamiento con Dalaful se asoció con aumentos medios de 0.5 mm Hg en la presión arterial sistólica y 0.8 mm Hg en la presión arterial diastólica en comparación con disminuciones medias de 0.6 mm Hg sistólica y 0.3 mm Hg diastólico en pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de presión arterial elevada sostenida (3 visitas consecutivas. En un estudio de farmacología clínica diseñado para evaluar los efectos de Dalaful sobre diversos parámetros, incluida la presión arterial a dosis supraterapéuticas con un ajuste acelerado de la dosis, hubo evidencia de aumentos de la presión arterial supina a dosis de hasta 200 mg dos veces al día. Con la dosis más alta de 200 mg dos veces al día, el aumento en la frecuencia media del pulso fue del 5.De 0 a 6.8 latidos y aumentos en la presión arterial media fueron 4.de 7 a 6.8 mm Hg (sistólica) y 4.5 a 7 mm Hg (diastólica) hasta 12 horas después de la administración. La presión arterial debe medirse antes de iniciar el tratamiento y medirse periódicamente durante todo el tratamiento

Interacciones farmacológicas clínicamente importantes

Tanto CYP1A2 como CYP2D6 son responsables del metabolismo de Dalaful.

Posibilidad de que otras drogas afecten a Dalaful

Inhibidores de CYP1A2

Se debe evitar la administración concomitante de Dalaful con inhibidores potentes del CYP1A2.

Inhibidores de CYP2D6

Debido a que el CYP2D6 está implicado en el metabolismo de Dalaful, se esperaría que el uso concomitante de Dalaful con inhibidores potentes de CYP2D6 produzca, y lo hace, concentraciones más altas (en promedio del 60%) de Dalaful.

Posibilidad de que Dalaful afecte a otras drogas

Medicamentos metabolizados por CYP2D6

Administración concomitante de Dalaful con fármacos ampliamente metabolizados por CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico estrecho, incluidos ciertos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos [TCA], como nortriptilina, amitriptilina e imipramina), fenotiazinas y antiarrítmicos tipo 1C (e.g., propafenona, flecainida), debe abordarse con precaución. Puede ser necesario controlar las concentraciones plasmáticas de TCA y puede ser necesario reducir la dosis del TCA si se administra un TCA concomitante con Dalaful. Debido al riesgo de arritmias ventriculares graves y muerte súbita potencialmente asociada con niveles plasmáticos elevados de tioridazina, Dalaful y tioridazina no deben administrarse de forma conjunta

Otras interacciones clínicamente importantes con medicamentos

Alcohol

El uso de Dalaful concomitantemente con una ingesta intensa de alcohol puede estar asociado con una lesión hepática grave. Por esta razón, Dalaful no debe prescribirse a pacientes con consumo sustancial de alcohol.

Medicamentos que actúan en el SNC

Dados los efectos primarios del SNC de Dalaful, debe usarse con precaución cuando se toma en combinación con o sustituido por otros fármacos de acción central, incluidos aquellos con un mecanismo de acción similar.

Hiponatremia

La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS y ISRS, incluyendo Dalaful. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). Se han notificado casos con sodio sérico inferior a 110 mmol/l que parecieron ser reversibles cuando se interrumpió Dalaful. Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRS e ISRS. Además, los pacientes que toman diuréticos o que de otra manera se agotan el volumen pueden correr un mayor riesgo. Se debe considerar la interrupción de Dalaful en pacientes con hiponatremia sintomática y se debe instituir una intervención médica adecuada

Los signos y síntomas de la hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad, lo que puede provocar caídas. Se han asociado casos más severos y / o agudos con alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte.

Uso en pacientes con enfermedad concomitante

La experiencia clínica con Dalaful en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. No hay información sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pueden tener sobre la estabilidad del recubrimiento entérico de Dalaful. En condiciones extremadamente ácidas, Dalaful, desprotegido por el recubrimiento entérico, puede experimentar hidrólisis para formar naftol. Se recomienda precaución al usar Dalaful en pacientes con afecciones que pueden retrasar el vaciado gástrico (por ejemplo, algunos diabéticos).

Dalaful no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad arterial coronaria inestable. Los pacientes con estos diagnósticos generalmente fueron excluidos de los estudios clínicos durante las pruebas previas a la comercialización del producto.

Deterioro hepático

Evitar el uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis.

Deterioro renal grave

Evitar el uso en pacientes con insuficiencia renal grave, TFG <30 ml/min. El aumento de la concentración plasmática de Dalaful, y especialmente de sus metabolitos, ocurre en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (que requiere diálisis).

Control glucémico en pacientes con diabetes

Como se observó en los ensayos DPNP, el tratamiento con Dalaful empeora el control glucémico en algunos pacientes con diabetes. En tres ensayos clínicos de Dalaful para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía periférica diabética, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, la media de glucosa en sangre en ayunas basal fue de 176 mg/dl y la media de hemoglobina A basal_1c (HbA_1c) fue del 7,8%. En la fase de tratamiento agudo de 12 semanas de estos estudios, Dalaful se asoció con un pequeño aumento de la glucosa en sangre en ayunas media en comparación con placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, la glucemia media en ayunas aumentó en 12 mg/dL en el grupo de Dalaful y disminuyó en 11,5 mg/dL en el grupo de atención de rutina. HbA_1c aumentó un 0,5% en el Dalaful y un 0,2% en los grupos de atención rutinaria.

Retención y vacilación urinaria

Dalaful pertenece a una clase de medicamentos conocidos por afectar la resistencia uretral. Si se desarrollan síntomas de vacilación urinaria durante el tratamiento con Dalaful, se debe considerar la posibilidad de que puedan estar relacionados con medicamentos.

En la experiencia post marketing, se han observado casos de retención urinaria. En algunos casos de retención urinaria asociada con el uso de Dalaful, se ha necesitado hospitalización y/o cateterismo.

Pruebas de laboratorio

No se recomiendan pruebas de laboratorio específicas.

Información de asesoramiento del paciente

Consulte el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).

• Información sobre la guía del medicamento - Informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con Dalaful y aconsejarles en su uso adecuado. Paciente Guía del medicamento está disponible para Dalaful. Indique a los pacientes, a sus familias y a sus cuidadores que lean la Guía del medicamento antes de comenzar con Dalaful y cada vez que se renueve su receta, y ayúdelos a comprender su contenido. Dar a los pacientes la oportunidad de discutir el contenido de la Guía de medicamentos y obtener respuestas a cualquier pregunta que puedan tener. El texto completo del Guía del medicamento se reproduce al final de este documento.
  Aconseje a los pacientes sobre los siguientes problemas y pídales que alerten a su médico si éstos ocurren mientras toma Dalaful.
• Pensamientos y comportamientos suicidas - Alentar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores a estar alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideación suicida,especialmente temprano durante el tratamiento antidepresivo y cuando la dosis se ajusta hacia arriba o hacia abajo.
  Aconsejar a las familias y cuidadores de los pacientes a observar la aparición de tales síntomas en el día a día, ya que los cambios pueden ser abruptos. Dichos síntomas deben notificarse al médico o profesional de la salud del paciente, especialmente si son graves, de inicio abrupto o no forman parte de los síntomas que presentan el paciente. Los síntomas como estos pueden estar asociados con un mayor riesgo de pensamiento y comportamiento suicida e indican una necesidad de un monitoreo muy estrecho y posiblemente cambios en la medicación.
• Dalaful debe tragarse entero y no debe masticarse ni triturarse, ni debe abrirse la cápsula y su contenido rociarse sobre alimentos o mezclarse con líquidos. Todos estos pueden afectar el recubrimiento entérico.
• Continuación de la terapia prescrita - Si bien los pacientes pueden notar una mejoría con el tratamiento con Dalaful en 1 a 4 semanas, aconseje a los pacientes que continúen el tratamiento según las indicaciones.
• Hepatotoxicidad - Informar a los pacientes que se han notificado problemas hepáticos graves, a veces mortales, en pacientes tratados con Dalaful. Indique a los pacientes que hablen con su proveedor de atención médica si presentan picazón, dolor en la parte superior derecha del vientre, orina oscura o piel/ojos amarillos mientras toman Dalaful, que pueden ser signos de problemas hepáticos. Indique a los pacientes que hablen con su proveedor de atención médica sobre su consumo de alcohol. El uso de Dalaful con una ingesta intensa de alcohol puede estar asociado con una lesión hepática grave.
• Alcohol - Aunque Dalaful no aumenta el deterioro de las habilidades mentales y motoras causadas por el alcohol, el uso de Dalaful concomitantemente con una ingesta intensa de alcohol puede estar asociado con una lesión hepática grave. Por esta razón, Dalaful no debe prescribirse a pacientes con consumo sustancial de alcohol.
• Hipotensión ortostática, caídas y síncope - Informar a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática, caídas y síncope, especialmente durante el período de uso inicial y posterior escalada de la dosis, y en asociación con el uso de fármacos concomitantes que puedan potenciar el efecto ortostático de Dalaful.
• Síndrome de serotonina —Precaución a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de Dalaful y otros agentes serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano, anfetaminas y hierba de San Juan.
  Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el síndrome serotoninérgico que pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento,Los síntomas gastrointestinales (por ejemplo, temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). Precaución a los pacientes para buscar atención médica inmediatamente si experimentan estos síntomas.
• Sangrado anormal - Los pacientes con precaución sobre el uso concomitante de Dalaful y AINE, aspirina, warfarina u otros medicamentos que afectan la coagulación, ya que el uso combinado de medicamentos psicotrópicos que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia.
• Reacciones severas de la piel - Atención a los pacientes que Dalaful puede causar reacciones cutáneas graves. Esto puede necesitar ser tratado en un hospital y puede ser potencialmente mortal. Asesorar a los pacientes para llamar a su médico de inmediato o obtener ayuda de emergencia si tienen ampollas en la piel, erupción descamación, llagas en la boca, urticaria, o cualquier otra reacción alérgica.
• Interrupción del tratamiento - Indique a los pacientes que la interrupción de Dalaful puede estar asociada con síntomas como mareos, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, parestesia, irritabilidad, vómitos, insomnio, ansiedad, hiperhidrosis y fatiga, y se debe aconsejar que no alteren su régimen de dosificación o que dejen de tomar Dalaful sin consultar a su médico.
• Activación de Mania o Hypomania - Detección adecuada de los pacientes con síntomas depresivos para detectar el riesgo de trastorno bipolar (por ejemplo, antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión) antes de iniciar el tratamiento con Dalaful. Aconseje a los pacientes que informen cualquier signo o síntoma de una reacción maníaca, como un aumento en gran medida de la energía, problemas graves para dormir, pensamientos de carreras, comportamiento imprudente, hablar más o más rápido de lo habitual, ideas inusualmente grandes y felicidad o irritabilidad excesivas.
• Glaucoma de ángulo de cierre - Aconsejar a los pacientes que tomar Dalaful puede causar una leve dilatación pupilar, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de ángulo cerrado. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de ángulo cerrado, cuando se diagnostica, se puede tratar definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de ángulo cerrado. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles de cerrar el ángulo y someterse a un procedimiento profiláctico (por ejemplo, iridectomía), si son susceptibles..
• Convulsiones - Aconsejar a los pacientes que informen a su médico si tienen antecedentes de trastorno convulsivo.
• Efectos sobre la presión arterial - Atención a los pacientes que Dalaful puede causar un aumento en la presión arterial.
• Medicamentos concomitantes - Aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento recetado o de venta libre, ya que existe una posibilidad de interacciones.
• Hiponatremia - Aconsejar a los pacientes que se ha notificado hiponatremia como resultado del tratamiento con ISRS e ISRS, incluido Dalaful. Aconsejar a los pacientes de los signos y síntomas de la hiponatremia.
• Enfermedades concomitantes - Aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos sobre todas sus condiciones médicas.
• Dalaful pertenece a una clase de medicamentos que pueden afectar la micción. Indique a los pacientes que consulten con su proveedor de atención médica si desarrollan algún problema con el flujo de orina.
• Embarazo y madres lactantes

  Aconseje a los pacientes que notifiquen a su médico si:

  quedar embarazada durante el tratamiento tiene la intención de quedar embarazada durante el tratamiento están amamantando.
• Uso pediátrico - Se ha establecido la seguridad y eficacia de Dalaful en pacientes de 7 a 17 años de edad para el tratamiento de GAD. Los tipos de reacciones adversas observadas con Dalaful en niños y adolescentes fueron generalmente similares a los observados en adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Dalaful en pacientes pediátricos menores de 18 años con otras indicaciones..
• Interferencia con el rendimiento psicomotor - Cualquier droga psicoactiva puede perjudicar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. Aunque en estudios controlados no se ha demostrado que Dalaful perjudique el rendimiento psicomotor, la función cognitiva o la memoria, puede estar asociado con sedación y mareos. Por lo tanto, advierta a los pacientes sobre la operación de maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia Dalaful no afecta su capacidad para participar en tales actividades.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Duloxetine se administró en la dieta a ratones y ratas durante 2 años.

En ratones hembras que reciben duloxetina a 140 mg / kg / día (6 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD

Manía y convulsiones

La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones.

Síndrome de serotonina

Al igual que con otros agentes serotonérgicos, el síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal, puede ocurrir con el tratamiento con duloxetina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes serotonérgicos (incluidos ISRS, ISRS antidepresivos tricíclicos o triptanos), con agentes que perjudican el metabolismo de la serotoninacomoIMAO, o con antipsicóticos u otros antagonas de la dopamina que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos.

Los síntomas del sindrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Si el tratamiento concomitante con duloxetina y otros agentes serotoninérgicos que pueden afectar a los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.

Hierba de San Juan

Las reacciones adversas pueden ser más comunes durante el uso concomitante de duloxetina y preparaciones de hierbas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Mydriasis

Se ha informado de midriasis en asociación con duloxetina, por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir duloxetina en pacientes con presión intraocular aumentada o en riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca

La duloxetina se ha asociado con un aumento de la presión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto puede deberse al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensiva con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión conocida y / u otra enfermedad cardíaca, se recomienda el control de la presión arterial, especialmente durante el primer mes de tratamiento. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes cuyas afecciones podrían verse comprometidas por un aumento del ritmo cardíaco o por un aumento de la presión arterial. También se debe tener precaución cuando se usa duloxetina con medicamentos que puedan afectar su metabolismo. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión arterial mientras reciben duloxetina, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción gradual. En pacientes con hipertensión no controlada, no se debe iniciar duloxetina

Insuficiencia Renal

El aumento de las concentraciones plasmáticas de duloxetina se produce en pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Hemorragia

Ha habido informes de anomalías hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (ISRS), incluida la duloxetina. Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos conocidos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico (ASA)), y en pacientes con tendencias hemorrágicas conocidas.

Interrupción del tratamiento

Los síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el tratamiento son comunes, especialmente si la interrupción es abrupta. Generalmente estos síntomas son leves a moderados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser severos en intensidad. Por lo general, ocurren dentro de los primeros días de suspender el tratamiento, pero ha habido informes muy raros de tales síntomas en pacientes que inadvertidamente han omitido una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y generalmente resuelven dentro de 2 semanas, aunque en algunos individuos pueden ser prolongados (2 - 3 meses o más). Por lo tanto, se recomienda que la duloxetina se reduzca gradualmente al interrumpir el tratamiento durante un período de no menos de 2 semanas, de acuerdo con las necesidades del paciente

Hiponatremia

Se ha notificado hiponatremia al administrar duloxetina, incluidos casos con sodio sérico inferior a 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos de hiponatremia se notificaron en los ancianos, especialmente cuando se combinan con una historia reciente de, o condición de pre-disposición a, alteración del equilibrio de líquidos. Se requiere precaución en pacientes con mayor riesgo de hiponatremia, como pacientes ancianos, cirróticos o deshidratados o pacientes tratados con diuréticos.

Depresión, ideación suicida y comportamiento

Aunque la duloxetina no está indicada para el tratamiento de la depresión, su ingrediente activo (duloxetina) también existe como un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurra una remisión significativa. Como la mejora puede no ocurrir durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados de cerca hasta que se produzca dicha mejora. Es la experiencia clínica general que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de recuperación. Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento suicida, y deben recibir una vigilancia cuidadosa durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años

Se han notificado casos de pensamientos suicidas y comportamientos suicidas durante el tratamiento con duloxetina o al principio de la interrupción del tratamiento. Los médicos deben alentar a los pacientes a reportar cualquier pensamiento o sentimiento angustioso o síntomas depresivos en cualquier momento. Si durante el tratamiento con duloxetina, el paciente desarrolla síntomas de agitación o depresión, se debe consultar a un médico especializado, ya que la depresión es una afección médica grave. Si se toma una decisión de iniciar la terapia farmacológica antidepresiva, se recomienda la interrupción gradual de duloxetina.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

La duloxetina no debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de oposición e ira), se observaron con más frecuencia en los ensayos clínicos entre niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con aquellos tratados con placebo. Si, en función de la necesidad clínica, se toma una decisión de tratar, se debe controlar cuidadosamente al paciente para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, faltan datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual

Medicamentos que contienen duloxetina

Duloxetine se utiliza bajo diferentes marcas registradas en varias indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por esfuerzo). Debe evitarse el uso de más de uno de estos productos de forma concomitante.

Hepatitis/aumento de las enzimas hepáticas

Se han notificado casos de lesión hepática, incluyendo elevaciones graves de las enzimas hepáticas (> 10 veces el límite superior de la normalidad), hepatitis e ictericia con duloxetina. La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominemente carcinoma hepatocelular. Duloxetina se debe utilizar con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con lesión hepática.

Akathisia / inquietud psicomotora

El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y la necesidad de moverse a menudo acompañada de una incapacidad para sentarse o pararse. Es más probable que esto ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Sacarosa

Las cápsulas gastro-resistentes duras de Dalaful contienen sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Manía y convulsiones

Dalaful debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones.

Síndrome de serotonina

Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal, puede ocurrir con el tratamiento de Dalaful, particularmente con el uso del fenómeno concomitante de otros agentes serotoninérgicos (incluyendo ISRS, ISRS antidepresivos tricyclic o triptans), con los agentes que perjudican metabolismo de serotonin tal comoMAOIs, ocon los antipsicóticos u otros antagonas de la dopamina que pueden afectar a

Los síntomas del sindrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Si el tratamiento concomitante con Dalaful y otros agentes serotoninérgicos que pueden afectar a los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.

Hierba de San Juan

Las reacciones adversas pueden ser más comunes durante el uso concomitante de Dalaful y preparaciones herbales que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Mydriasis

Se ha notificado midriasis en asociación con Dalaful, por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir Dalaful en pacientes con aumento de la presión intraocular o en aquellos con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca

Dalaful se ha asociado con un aumento de la presión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto puede deberse al efecto noradrenérgico de Dalaful. Se han notificado casos de crisis hipertensiva con Dalaful, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión conocida y / u otra enfermedad cardíaca, se recomienda el control de la presión arterial, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Dalaful debe usarse con precaución en pacientes cuyas afecciones podrían verse comprometidas por un aumento del ritmo cardíaco o por un aumento de la presión arterial. También se debe tener precaución cuando Dalaful se utilice con medicamentos que puedan afectar su metabolismo. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión arterial mientras reciben Dalaful, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción gradual. En pacientes con hipertensión no controlada Dalaful no debe iniciarse

Insuficiencia Renal

El aumento de las concentraciones plasmáticas de Dalaful se produce en pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Hemorragia

Ha habido informes de anomalías hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (ISRS), incluido Dalaful. Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos conocidos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico (ASA)), y en pacientes con tendencias hemorrágicas conocidas.

Interrupción del tratamiento

Los síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el tratamiento son comunes, especialmente si la interrupción es abrupta. Generalmente estos síntomas son leves a moderados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser severos en intensidad. Por lo general, ocurren dentro de los primeros días de suspender el tratamiento, pero ha habido informes muy raros de tales síntomas en pacientes que inadvertidamente han omitido una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y generalmente se resuelven en 2 semanas, aunque en algunos individuos pueden ser prolongados (2-3 meses o más). Por lo tanto, se recomienda que Dalaful se reduzca gradualmente al interrumpir el tratamiento durante un período de no menos de 2 semanas, de acuerdo con las necesidades del paciente

Hiponatremia

Se ha notificado hiponatremia al administrar Dalaful, incluyendo casos con sodio sérico inferior a 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos de hiponatremia se notificaron en los ancianos, especialmente cuando se combinan con una historia reciente de, o condición de pre-disposición a, alteración del equilibrio de líquidos. Se requiere precaución en pacientes con mayor riesgo de hiponatremia, como pacientes ancianos, cirróticos o deshidratados o pacientes tratados con diuréticos.

Depresión, ideación suicida y comportamiento

Aunque Dalaful no está indicado para el tratamiento de la depresión, su ingrediente activo (Dalaful) también existe como un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurra una remisión significativa. Como la mejora puede no ocurrir durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados de cerca hasta que se produzca dicha mejora. Es la experiencia clínica general que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de recuperación. Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento suicida, y deben recibir una vigilancia cuidadosa durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento con Dalaful o al principio de la interrupción del tratamiento. Los médicos deben alentar a los pacientes a reportar cualquier pensamiento o sentimiento angustioso o síntomas depresivos en cualquier momento. Si durante el tratamiento con Dalaful, el paciente desarrolla síntomas de agitación o depresión, se debe consultar a un médico especializado, ya que la depresión es una afección médica grave. Si se toma una decisión de iniciar la terapia farmacológica antidepresiva, se recomienda la interrupción gradual de Dalaful.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

Dalaful no debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de oposición e ira), se observaron con más frecuencia en los ensayos clínicos entre niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con aquellos tratados con placebo. Si, en función de la necesidad clínica, se toma una decisión de tratar, se debe controlar cuidadosamente al paciente para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, faltan datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual

Medicamentos que contienen Dalaful

Dalaful se utiliza bajo diferentes marcas registradas en varias indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por esfuerzo). Debe evitarse el uso de más de uno de estos productos de forma concomitante.

Hepatitis/aumento de las enzimas hepáticas

Se han notificado casos de lesión hepática, incluyendo elevaciones graves de las enzimas hepáticas (>10 veces el límite superior de lo normal), hepatitis e ictericia con Dalaful. La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominemente carcinoma hepatocelular. Dalaful debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con lesión hepática.

Akathisia / inquietud psicomotora

El uso de Dalaful se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y la necesidad de moverse a menudo acompañada de una incapacidad para sentarse o pararse. Es más probable que esto ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Sacarosa

Dalaful contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La duloxetina puede estar asociada con sedación y mareos. Se debe instruir a los pacientes que si experimentan sedación o mareos deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dalaful puede estar asociado con sedación y mareos. Se debe instruir a los pacientes que si experimentan sedación o mareos deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o manejar maquinaria.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes del etiquetado:

• Pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes
• Hepatotoxicidad
• Hipotensión ortostática, caídas y síncope
• Síndrome de serotonina
• Sangrado anormal
• Reacciones severas de la piel
• Interrupción del tratamiento con Dalaful
• Activación de la manía / hipomanía
• Glaucoma de ángulo de cierre
• Convulsiones
• Efecto sobre la presión arterial
• Interacciones farmacológicas clínicamente importantes
• Hiponatremia
• Retención y vacilación urinaria

Fuentes de datos de ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las frecuencias indicadas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente al tratamiento del tipo enumerado. Una reacción se consideró emergente en el tratamiento si ocurrió por primera vez o empeoró mientras recibía el tratamiento después de la evaluación basal. Las reacciones notificadas durante los estudios no fueron necesariamente causadas por la terapia, y las frecuencias no reflejan la impresión (evaluación) del investigador de la causalidad.

Adulto

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Dalaful en ensayos controlados con placebo para MDD (N=3779), GAD (N=1018), OA (N=503), CLBP (N=600), DPNP (N=906) y FM (N=1294). La población estudiada fue de 17 a 89 años de edad, 65.7%, 60.8%, 60.6%, 42.9% y 94%.4% mujeres, y 81.8%, 72.6%, 85.3%, 74.0% y 85.7% caucásico para MDD, GAD, OA y CLBP, DPNP y FM, respectivamente. La mayoría de los pacientes recibieron dosis de un total de 60 a 120 mg por día.Los siguientes datos no incluyen los resultados del ensayo que examina la eficacia de Dalaful en pacientes ≥ 65 años para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, sin embargo, las reacciones adversas observadas en esta muestra geriátrica fueron generalmente similares a las reacciones adversas en la población adulta general

Niños y adolescentes

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Dalaful en ensayos pediátricos, de 10 semanas, controlados con placebo para MDD (N=341) y GAD (N=135). La población estudiada (N=476) fue de 7 a 17 años de edad con 42.4% niños de 7 a 11 años de edad, 50.6% mujeres y 68.6% blancos. Los pacientes recibieron 30-120 mg por día durante los estudios de tratamiento agudo controlados con placebo. Los datos adicionales provienen del total total de 822 pacientes pediátricos (de 7 a 17 años de edad) con 41,7% niños de 7 a 11 años de edad y 51,8% mujeres expuestas a Dalaful en ensayos clínicos de MDD y GAD de hasta 36 semanas de duración, en los que la mayoría de los pacientes recibieron 30-120 mg por

Reacciones adversas reportadas como razones para la interrupción del tratamiento en ensayos controlados por placebo en adultos

Trastorno depresivo mayor

Aproximadamente el 8,4% (319/3779) de los pacientes que recibieron Dalaful en ensayos controlados con placebo para MDD interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 4,6% (117/2536) de los pacientes que recibieron placebo. Las náuseas (Dalaful 1,1 %, placebo 0,4 %) fueron la única reacción adversa frecuente notificada como motivo de interrupción y considerada relacionada con el fármaco (es decir, la interrupción ocurrida en al menos el 1 % de los pacientes tratados con Dalaful y a una tasa de al menos el doble que la del placebo).

Trastorno de ansiedad generalizada

Aproximadamente el 13,7% (139/1018) de los pacientes que recibieron Dalaful en ensayos controlados con placebo para GAD interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 5,0% (38/767) para placebo. Las reacciones adversas frecuentes notificadas como motivo de interrupción y consideradas relacionadas con el fármaco (como se definió anteriormente) incluyeron náuseas (Dalaful 3,3%, placebo 0,4%) y mareos (Dalaful 1,3%, placebo 0,4%).

Dolor neuropático periférico diabético

Aproximadamente el 12,9% (117/906) de los pacientes que recibieron Dalaful en ensayos controlados con placebo para DPNP interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 5,1% (23/448) para placebo. Las reacciones adversas frecuentes notificadas como motivo de interrupción y consideradas relacionadas con el fármaco (como se definió anteriormente) incluyeron náuseas (Dalaful 3,5%, placebo 0,7%), mareos (Dalaful 1,2%, placebo 0,4%) y somnolencia (Dalaful 1,1%, placebo 0,0%).

Fibromialgia

Aproximadamente el 17,5% (227/1294) de los pacientes que recibieron Dalaful en ensayos controlados con placebo de 3 a 6 meses para FM interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 10,1% (96/955) para placebo. Las reacciones adversas frecuentes notificadas como una razón para la interrupción y consideradas relacionadas con el fármaco (como se definió anteriormente) incluyeron náuseas (Dalaful 2,0%, placebo 0,5%), dolor de cabeza (Dalaful 1,2%, placebo 0,3%), somnolencia (Dalaful 1,1%, placebo 0,0%) y fatiga (Dalaful 1,1%, placebo 0,1%).

Dolor crónico debido a la osteoartritis

Aproximadamente el 15,7% (79/503) de los pacientes que recibieron Dalaful en ensayos controlados con placebo de 13 semanas para el dolor crónico debido a OA interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 7,3% (37/508) para placebo. Las reacciones adversas frecuentes notificadas como motivo de interrupción y consideradas relacionadas con el fármaco (como se definió anteriormente) incluyeron náuseas (Dalaful 2,2%, placebo 1,0%).

Dolor lumbar crónico

Aproximadamente el 16,5% (99/600) de los pacientes que recibieron Dalaful en ensayos controlados con placebo de 13 semanas para CLBP interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 6,3% (28/441) para placebo. Las reacciones adversas frecuentes notificadas como motivo de interrupción y consideradas relacionadas con el fármaco (como se definió anteriormente) incluyeron náuseas (Dalaful 3,0%, placebo 0,7%) y somnolencia (Dalaful 1,0%, placebo 0,0%).

Reacciones adversas en adultos más comunes

Ensayos agrupados para todas las indicaciones aprobadas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalaful (incidencia de al menos el 5% y al menos el doble de incidencia en los pacientes con placebo) fueron náuseas, sequedad de boca, somnolencia, estreñimiento, disminución del apetito e hiperhidrosis.

Dolor neuropático periférico diabético

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalaful (como se definió anteriormente) fueron náuseas, somnolencia, disminución del apetito, estreñimiento, hiperhidrosis y sequedad de boca.

Fibromialgia

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalaful (como se definió anteriormente) fueron náuseas, sequedad de boca, estreñimiento, somnolencia, disminución del apetito, hiperhidrosis y agitación.

Dolor crónico debido a la osteoartritis

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalaful (como se definió anteriormente) fueron náuseas, fatiga, estreñimiento, sequedad de boca, insomnio, somnolencia y mareos.

Dolor lumbar crónico

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Dalaful (como se definió anteriormente) fueron náuseas, sequedad de boca, insomnio, somnolencia, estreñimiento, mareos y fatiga.

Reacciones adversas que ocurren en una incidencia del 5% o más entre pacientes tratados con dalaful en ensayos controlados por placebo en adultos

La Tabla 2 muestra la incidencia de reacciones adversas emergentes al tratamiento en ensayos controlados con placebo para indicaciones aprobadas que ocurrieron en el 5% o más de los pacientes tratados con Dalaful y con una incidencia mayor que el placebo.

Tabla 2: Reacciones adversas emergentes al tratamiento: Incidencia del 5% o más y mayor que el placebo en ensayos controlados por placebo de indicaciones aprobadas^Naciones

Reacciones adversas que ocurren en una incidencia del 2% o más entre pacientes tratados con dalaful en ensayos controlados por placebo en adultos

Ensayos MDD y GAD compartidos

En la Tabla 3 se muestra la incidencia de reacciones adversas emergentes al tratamiento en los ensayos MDD y GAD controlados con placebo para indicaciones aprobadas que se produjeron en el 2% o más de los pacientes tratados con Dalaful y con una incidencia mayor que el placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas emergentes al tratamiento: Incidencia de 2% o más y mayor que el placebo en ensayos controlados por placebo con MDD y GAD^{a, b}

Nivel de Cifrado WEP

La Tabla 4 muestra la incidencia de acontecimientos adversos emergentes al tratamiento que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con Dalaful (determinado antes del redondeo) en la fase aguda previa a la comercialización de ensayos controlados con placebo DPNP, FM, OA y CLBP y con una incidencia mayor que placebo.

Tabla 4: Reacciones adversas emergentes al tratamiento: Incidencia de 2% o más y mayor que Placebo en ensayos controlados por Placebo DPNP, FM, OA y CLBP^Naciones

Efectos sobre la función sexual masculina y femenina en adultos

Los cambios en el deseo sexual, el rendimiento sexual y la satisfacción sexual a menudo ocurren como manifestaciones de trastornos psiquiátricos o diabetes, pero también pueden ser consecuencia del tratamiento farmacológico. Debido a que se presume que las reacciones sexuales adversas no se informaron voluntariamente, la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX), una medida validada diseñada para identificar los efectos secundarios sexuales, se usó prospectivamente en ensayos controlados con placebo de 4 MDD. En estos ensayos, como se muestra en la Tabla 5 a continuación, los pacientes tratados con Dalaful experimentaron una disfunción sexual significativamente mayor, medida por la puntuación total en el ASEX, que los pacientes tratados con placebo. El análisis de género mostró que esta diferencia ocurrió solo en hombres. Los hombres tratados con Dalaful experimentaron más dificultades con la capacidad de alcanzar el orgasmo (ASEX ítem 4) que los hombres tratados con placebo. Las hembras no experimentaron más disfunción sexual en Dalaful que en placebo según la puntuación total de ASEX. Los números negativos significan una mejora con respecto a un nivel basal de disfunción, que se observa comúnmente en pacientes deprimidos. Los médicos deben preguntar rutinariamente sobre los posibles efectos secundarios sexuales

Tabla 5: Cambio medio en las puntuaciones de ASEX por género en ensayos controlados por placebo con MDD

Cambios de signo vital en adultos

En ensayos clínicos controlados con placebo en las indicaciones aprobadas para el cambio desde el valor basal hasta la variable, el tratamiento con Dalaful se asoció con aumentos medios de 0,23 mm Hg en la presión arterial sistólica y 0,73 mm Hg en la presión arterial diastólica en comparación con disminuciones medias de 1,09 mm Hg sistólica y 0,55 mm NoLa frecuencia de presión arterial elevada sostenida (3 visitas consecutivas).

El tratamiento con Dalaful, durante un máximo de 26 semanas en ensayos controlados con placebo en todas las indicaciones aprobadas, normalmente causó un pequeño aumento de la frecuencia cardíaca para cambiar desde el valor basal hasta el punto final en comparación con placebo de hasta 1,37 latidos por minuto (aumento de 1,20 latidos por minuto en pacientes tratados con placeboDalaful,Disminución

Cambios de laboratorio en adultos

El tratamiento de Dalaful en ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones aprobadas, se asoció con pequeños aumentos medios desde el inicio hasta la variable en ALT, AST, CPK y fosfatasa alcalina, se observaron valores anormales, modestos, transitorios y poco frecuentes para estos analitos en pacientes tratados con Dalaful en comparación con pacientes tratados con DalafulDalafulel placebo. En los pacientes tratados con Dalaful se observó con más frecuencia un alto contenido de bicarbonato, colesterol y potasio anormal (alto o bajo).

Cambios en el electrocardiograma en adultos

El efecto de Dalaful 160 mg y 200 mg administrados dos veces al día al estado estacionario se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado bidireccional en 117 sujetos femeninos sanos. No se detectó prolongación del intervalo QT. Dalaful parece estar asociado con el acortamiento del QT dependiente de la concentración, pero no clínicamente significativo.

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación de ensayos clínicos previos y posteriores a la comercialización de Dalaful en adultos

A continuación se presenta una lista de las reacciones adversas emergentes del tratamiento notificadas por los pacientes tratados con Dalaful en ensayos clínicos. En ensayos clínicos de todas las indicaciones, 34.756 pacientes fueron tratados con Dalaful. De estos, 26.9% (9337) tomaron Dalaful durante al menos 6 meses, y 12.4% (4317) durante al menos un año. La siguiente lista no pretende incluir reacciones (1) ya enumeradas en tablas anteriores o en otras partes del etiquetado, (2) para las cuales una causa del medicamento era remota, (3) que fueron tan generales como para ser poco informativas, (4) que no se consideraron implicaciones clínicas significativas, o (5) que ocurrieron a una tasa igual o menor que el placebo

Las reacciones se clasifican por sistema corporal de acuerdo con las siguientes definiciones: las reacciones adversas frecuentes son las que ocurren en al menos 1/100 pacientes, las reacciones adversas infrecuentes son las que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes, las reacciones raras son las que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.

Trastornos cardíacos — Frecuente: Palpitaciones, Frecuente: infarto de miocardio y taquicardia.

Trastornos del oído y del laberinto — Frecuente: vertigo, Frecuente: dolor de oído y tinnitus.

Trastornos endocrinos — Frecuente: Hipotiroidismo.

Trastornos oculares — Frecuente: visión borrosa, Frecuente: Diplopía, ojo seco y discapacidad visual.

Trastornos gastrointestinales — Frecuente: Flatulencia, Frecuente: disfagia, eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, halitosis y estomatitis, Rara: úlcera gástrica.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración — Frecuente: Escalofríos/rigores, Frecuente: caídas, sensación normal, sensación de calor y/o frío, malestar general y sed, Raras: alteración de la marcha.

Infecciones e infestaciones — Frecuente: gastroenteritis y laringitis.

Investigaciones — Frecuente: aumento de peso, disminución de peso, Frecuente: aumentó el colesterol en la sangre.

Trastornos del metabolismo y la nutrición — Frecuente: deshidratación e hiperlipidemia, Raro: dislipidemia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo — Frecuente: dolor musculoesquelético, Frecuente: tirantez muscular y espasmos musculares.

Trastornos del sistema nervioso — Frecuente: disgeusia, letargo y parestesia/hipoestesia, Frecuente: alteración de la atención, discinesia, mioclono y sueño de mala calidad, Raro: disartria.

Trastornos psiquiátricos — Frecuente: sueños anormales y trastorno del sueño, Frecuente: apatía, bruxismo, desorientación/estado confusional, irritabilidad, cambios de humor e intento de suicidio, Raro: completó el suicidio.

Trastornos renales y urinarios — Frecuente: Frecuencia urinaria, Frecuente: disuria, urgencia de micción, nicturia, poliuria y olor a orina anormal.

Sistema reproductivo y trastornos mamarios — Frecuente: anorgasmia/orgasmo anormal, Frecuente: síntomas de la menopausia, disfunción sexual y dolor testicular, Raro: trastorno menstrual.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales — Frecuente: bostezo, dolor orofaríngeo, Frecuente: estanqueidad en la garganta.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo — Frecuente: prurito, Frecuente: sudor frío, contacto con dermatitis, eritema, aumento de la tendencia a la contusión, sudores nocturnos y reacción de fotosensibilidad, Raro: equimosis.

Trastornos vasculares — Frecuente: Raso caliente, Frecuente: enrojecimiento, hipotensión ortostática y frialdad periférica.

Reacciones adversas observadas en niños y ensayos clínicos controlados por placebo en adolescentes

El perfil de reacción adversa al fármaco observado en ensayos clínicos pediátricos (niños y adolescentes) fue consistente con el perfil de reacción adversa al fármaco observado en ensayos clínicos en adultos. Se puede esperar que las reacciones adversas específicas al medicamento observadas en pacientes adultos se observen en pacientes pediátricos (niños y adolescentes). Las reacciones adversas más comunes (≥5% y dos veces placebo) observadas en ensayos clínicos pediátricos incluyen: náuseas, diarrea, disminución de peso y mareos.

La Tabla 6 proporciona la incidencia de reacciones adversas emergentes al tratamiento en los ensayos pediátricos controlados con placebo MDD y GAD que ocurrieron en más del 2% de los pacientes tratados con Dalaful y con una incidencia mayor que placebo.

Tabla 6: Reacciones adversas emergentes al tratamiento: Incidencia de 2% o más y mayor que el placebo en tres ensayos controlados por placebo pediátricos de 10 semanas^Naciones

Otras reacciones adversas que se produjeron con una incidencia inferior al 2% pero que fueron notificadas por más pacientes tratados con Dalaful que los tratados con placebo y están asociadas con el tratamiento con Dalaful: sueños anormales (incluyendo ni

Resumen del perfil de seguridad

Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia en pacientes tratados con duloxetina en ensayos clínicos en SUI y otros trastornos del tracto urinario inferior fueron náuseas, fatiga de boca seca y estreñimiento. El análisis de datos de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas en pacientes con SUI, incluidos 958 pacientes tratados con duloxetina y 955 pacientes tratados con placebo, mostró que el inicio de los acontecimientos adversos notificados ocurrió típicamente en la primera semana de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los acontecimientos adversos más frecuentes fueron leves a moderados y se resolvieron en los 30 días posteriores a la aparición (por ejemplo, náuseas)

Tabla de resumen de reacciones adversas

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas en la notificación espontánea y en ensayos clínicos controlados con placebo.

Tabla 1: reacciones Adversas

Frecuencia estimada: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

¹ También se han notificado casos de convulsiones y tinnitus tras la interrupción del tratamiento.

² Se han notificado casos de hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del tratamiento.

³

⁴ Se han notificado casos de agresión e ira particularmente temprano en el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento.

⁵ Se han notificado casos de ideación suicida y comportamientos suicidas durante el tratamiento con duloxetina o al principio de la interrupción del tratamiento.

⁶ La frecuencia estimada de la vigilancia posterior a la comercialización notificó reacciones adversas, no observadas en ensayos clínicos controlados con placebo.

⁷ No es estadísticamente significativamente diferente del placebo.

⁸ Las caídas fueron más comunes en los ancianos (> 65 años).

⁹Frecuencia estimada basada en todos los datos de ensayos clínicos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

La interrupción de la duloxetina (especialmente cuando es abrupta) suele provocar síntomas de abstinencia. Mareos, trastornos sensoriales (incluyendo parestesia o sensaciones similares a descargas eléctricas, particularmente en la cabeza), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), fatiga, somnolencia, agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, dolor de cabeza, mialgia, irritabilidad, diarrea,hiperhidrosisy vértigo son las reacciones notificadas con mayor frecuencia.

Generalmente, para los ISRS y los ISRS, estos eventos son leves a moderados y autolimitados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Por lo tanto, se recomienda que cuando ya no se requiera tratamiento con duloxetina, se debe realizar una interrupción gradual mediante la disminución de la dosis.

El intervalo QT corregido con la frecuencia cardíaca en los pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre los pacientes tratados con duloxetina y los tratados con placebo.

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en la glucosa en sangre en ayunas en pacientes tratados con duloxetina. La HbA1c se mantuvo estable tanto en los pacientes tratados con duloxetina como en los tratados con placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, hubo un aumento de la HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de atención de rutina, pero el aumento medio fue de 0.3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. También hubo un pequeño aumento en la glucosa en sangre en ayunas y en el colesterol total en los pacientes tratados con duloxetina, mientras que esas pruebas de laboratorio mostraron una ligera disminución en el grupo de atención de rutina

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa Yellowcard: Método de codificación de datos:.

a. Resumen del perfil de seguridad

Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia en pacientes tratados con Dalaful en ensayos clínicos en SUI y otros trastornos del tracto urinario inferior fueron náuseas, fatiga de boca seca y estreñimiento. El análisis de datos de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas en pacientes con SUI, incluidos 958 pacientes tratados con Dalaful y 955 pacientes tratados con placebo, mostró que el inicio de los acontecimientos adversos notificados ocurrió típicamente en la primera semana de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los acontecimientos adversos más frecuentes fueron leves a moderados y se resolvieron en los 30 días posteriores a la aparición (por ejemplo, náuseas)

b. Resumen tabulado de las reacciones adversas

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas en la notificación espontánea y en ensayos clínicos controlados con placebo.

Tabla 1: reacciones Adversas

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000).

Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Signos y síntomas

En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado resultados fatales para sobredosis agudas, principalmente con sobredosis mixtas, pero también con duloxetina solamente, a dosis tan bajas como 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (duloxetina sola o con medicamentos mixtos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, síncope, taquicardia, hipotensión, hipertensión y vómitos.

Manejo de sobredosis

No existe un antídoto específico para Dalaful, pero si se produce el síndrome serotoninérgico, se puede considerar un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). En caso de sobredosis aguda, el tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento.

Se debe garantizar una vía respiratoria adecuada, oxigenación y ventilación, y se debe controlar el ritmo cardíaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de emesis. Si es necesario, puede indicarse un lavado gástrico con un tubo orogástrico de ánima grande con una protección adecuada de las vías respiratorias si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción de duloxetina del tracto gastrointestinal. Se ha demostrado que la administración de carbón activado disminuye el AUC y la Cmax en un promedio de un tercio, aunque algunos sujetos tuvieron un efecto limitado del carbón activado. Debido al gran volumen de distribución de este medicamento, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean beneficiosas.

En el manejo de la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de participación múltiple de medicamentos. Una precaución específica implica pacientes que están tomando o han tomado recientemente Dalaful y podrían ingerir cantidades excesivas de un TCA. En tal caso, la disminución del aclaramiento del tricíclico progenitor y/o su metabolito activo puede aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente significativas y prolongar el tiempo necesario para una observación médica estrecha. El médico debe considerar comunicarse con un centro de control de envenenamiento (1-800-222-1222 o www.veneno.org) para obtener información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis. Los números de teléfono de los centros de control de intoxicaciones certificados se enumeran en la Referencia del Servicio de Médicos (PDR)

Se notificaron casos de sobredosis, solos o en combinación con otros medicamentos, con dosis de duloxetina de 5.400 mg. Se han producido algunas muertes, principalmente con sobredosis mixtas, pero también con duloxetina sola a una dosis de aproximadamente 1.000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

No se conoce ningún antídoto específico para la duloxetina, pero si se produce el síndrome serotoninérgico, se puede considerar un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía aérea libre. Se recomienda el monitoreo de los signos cardíacos y vitales, junto con las medidas sintomáticas y de apoyo adecuadas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución y es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio sean beneficiosas

Se notificaron casos de sobredosis, solos o en combinación con otros medicamentos, con dosis de Dalaful de 5400 mg. Se han producido algunas muertes, principalmente con sobredosis mixtas, pero también con Dalaful solo a una dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (Dalaful solo o en combinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

No se conoce ningún antídoto específico para Dalaful, pero si se produce el síndrome serotoninérgico, se puede considerar un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía aérea libre. Se recomienda el monitoreo de los signos cardíacos y vitales, junto con las medidas sintomáticas y de apoyo adecuadas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. Dalaful tiene un gran volumen de distribución y es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio sean beneficiosas

Los estudios preclínicos han demostrado que la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina neuronal y un inhibidor menos potente de la recaptación de dopamina. La duloxetina no tiene afinidad significativa por los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, glutamato y GABA Inicio. La duloxetina no inhibe la monoaminooxidasa (MAO).

Dalaful pertenece a una clase de medicamentos conocidos por afectar la resistencia uretral. Si se desarrollan síntomas de vacilación urinaria durante el tratamiento con Dalaful, se debe considerar la posibilidad de que puedan estar relacionados con medicamentos.

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos.

Código ATC: N06AX21.

Mecanismo de acción

La duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.

Efectos farmacodinámicos

En estudios con animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NE en la médula espinal sacra conduce a un aumento del tono uretral a través de una mayor estimulación del nervio pudendo al músculo del esfínter estriado uretral solo durante la fase de almacenamiento del ciclo de micción. Se cree que un mecanismo similar en las mujeres da como resultado un cierre uretral más fuerte durante el almacenamiento de orina con estrés físico que podría explicar la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de mujeres con SUI.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de duloxetina 40 mg administrada dos veces al día en el tratamiento de la SUI se estableció en cuatro estudios doble ciego controlados con placebo que aleatorizaron a 1.913 mujeres (de 22 a 83 años) con SUI, de estos, 958 pacientes fueron aleatorizados a duloxetina y 955 a placebo. Las principales medidas de eficacia fueron la frecuencia del episodio de incontinencia (IEF) de los diarios y una puntuación del cuestionario de calidad de vida específica para la incontinencia (I-QOL).

Frecuencia del episodio de incontinencia

En los cuatro estudios, el grupo tratado con duloxetina presentó una disminución media del 50% o mayor en el IEF en comparación con el 33% en el grupo tratado con placebo. Se observaron diferencias en cada visita después de 4 semanas (duloxetina 54% y placebo 22%), 8 semanas (52% y 29%) y 12 semanas (52% y 33%) de la medicación.

En un estudio adicional limitado a pacientes con SUI grave, todas las respuestas con duloxetina se lograron en 2 semanas.

La eficacia de duloxetina no se ha evaluado durante más de 3 meses en estudios controlados con placebo. El beneficio clínico de duloxetina en comparación con placebo no se ha demostrado en mujeres con SUI leve, definidas en ensayos aleatorizados como aquellas con IEF < 14 por semana. En estas mujeres, la duloxetina puede proporcionar ningún beneficio más allá del que ofrecen las intervenciones conductuales más conservadoras.

Calidad de vida

Las puntuaciones del cuestionario sobre la calidad de vida de la incontinencia (I-QOL) mejoraron significativamente en el grupo de pacientes tratados con duloxetina en comparación con el grupo tratado con placebo (mejoría en la puntuación de 9,2 frente a 5,9, p < 0,001). Utilizando una escala de mejora global (IGP), significativamente más mujeres que usaron duloxetina consideraron que sus síntomas de incontinencia de esfuerzo mejoraban con el tratamiento en comparación con las mujeres que usaban placebo (64,6% frente a 50,1%, p < 0,001).

Duloxetina y cirugía de continuación previa

Existen datos limitados que sugieren que los beneficios de la duloxetina no disminuyen en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo que se han sometido previamente a cirugía de continencia.

Duloxetina y entrenamiento muscular del suelo pélvico (PFMT)

Durante un estudio cegado, aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración, duloxetina demostró mayores reducciones en el IEF en comparación con el tratamiento con placebo o con PFMT solo. La terapia combinada (duloxetina PFMT) mostró una mayor mejora tanto en el uso de almohadillas como en las medidas de calidad de vida específicas de la condición que la duloxetina sola o la PFMT sola.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con duloxetina en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la incontinencia urinaria por esfuerzo.

Grupo farmacoterapéutico: psicoanalépticos, otros antidepresivos, código ATC: N06AX21.

Mecanismo de acción

Dalaful es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.

Efectos farmacodinámicos

En estudios con animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NE en la médula espinal sacra conduce a un aumento del tono uretral a través de una mayor estimulación del nervio pudendo al músculo del esfínter estriado uretral solo durante la fase de almacenamiento del ciclo de micción. Se cree que un mecanismo similar en las mujeres da como resultado un cierre uretral más fuerte durante el almacenamiento de orina con estrés físico que podría explicar la eficacia de Dalaful en el tratamiento de mujeres con SUI.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Dalaful 40 mg administrado dos veces al día en el tratamiento de SUI se estableció en cuatro estudios doble ciego, controlados con placebo que aleatorizaron 1913 mujeres (22 a 83 años) con SUI, de estos, 958 pacientes fueron aleatorizados a Dalaful y 955 a placebo. Las principales medidas de eficacia fueron la frecuencia del episodio de incontinencia (IEF) de los diarios y una puntuación del cuestionario de calidad de vida específica para la incontinencia (I-QOL).

Frecuencia del episodio de incontinencia: En los cuatro estudios, el grupo tratado con Dalaful presentó una disminución media del 50% o superior en el IEF en comparación con el 33% en el grupo tratado con placebo. Se observaron diferencias en cada visita después de 4 semanas (Dalaful 54% y placebo 22%), 8 semanas (52% y 29%) y 12 semanas (52% y 33%) de la medicación.

En un estudio adicional limitado a pacientes con SUI grave, todas las respuestas con Dalaful se lograron en 2 semanas.

La eficacia de Dalaful no se ha evaluado durante más de 3 meses en estudios controlados con placebo. El beneficio clínico de Dalaful en comparación con placebo no se ha demostrado en mujeres con SUI leve, definidas en ensayos aleatorizados como aquellas con IEF < 14 por semana. En estas mujeres, Dalaful no puede proporcionar ningún beneficio más allá del proporcionado por intervenciones conductuales más conservadoras.

Calidad de vida: Las puntuaciones del cuestionario de calidad de vida de incontinencia (I-QOL) mejoraron significativamente en el grupo de pacientes tratados con Dalaful en comparación con el grupo tratado con placebo (9,2 versus 5,9 mejoría en la puntuación, p<0,001). Utilizando una escala de mejora global (IGP), significativamente más mujeres que usaron Dalaful consideraron que sus síntomas de incontinencia de esfuerzo mejoraban con el tratamiento en comparación con las mujeres que usaban placebo (64,6% frente a 50,1%, p<0,001).

Cirugía de continuidad dalaful y previa: Existen datos limitados que sugieren que los beneficios de Dalaful no disminuyen en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo que se han sometido previamente a cirugía de continencia.

Dalaful y entrenamiento muscular del suelo pélvico (PFMT): Durante un estudio cegado, aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración, Dalaful demostró mayores reducciones en el IEF en comparación con el tratamiento con placebo o con PFMT solo. La terapia combinada (Dalaful PFMT) mostró una mayor mejora tanto en el uso de almohadillas como en las medidas de calidad de vida específicas de la condición que Dalaful solo o PFMT solo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Dalaful en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la incontinencia urinaria por esfuerzo.

La duloxetina tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 12 horas (rango de 8 a 17 horas) y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan normalmente después de 3 días de administración. La eliminación de duloxetine es principalmente a través del metabolismo hepatic que implica dos isozymes P450, CYP1A2 y CYP2D6.

Absorción y distribución

El clorhidrato de duloxetina administrado por vía oral se absorbe bien. Hay una mediana de retraso de 2 horas hasta que comienza la absorción (T_retraso), con concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de duloxetina ocurriendo 6 horas después de la dosis. La comida no afecta a la Cmax de duloxetina, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuye marginalmente el grado de absorción (AUC) en aproximadamente un 10%. Hay un retraso de 3 horas en la absorción y un aumento de un tercio en el aclaramiento aparente de duloxetine después de una dosis de la tarde en comparación con una dosis de la mañana.

El volumen aparente de distribución promedia aproximadamente 1640 L. Duloxetine está altamente unido (> 90%) a proteínas en el plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y α₁-glicoproteína ácida. La interacción entre la duloxetina y otros fármacos altamente unidos a proteínas no se ha evaluado completamente. La unión a proteínas plasmáticas de duloxetina no se ve afectada por insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo y eliminación

La biotransformación y la disposición de duloxetina en humanos se han determinado después de la administración oral de ¹⁴Duloxetina marcada en C. La duloxetina comprende aproximadamente el 3% del material radiomarcado total en el plasma, lo que indica que sufre un metabolismo extenso a numerosos metabolitos. Las principales vías de biotransformación para la duloxetina implican la oxidación del anillo naftílico seguido de conjugación y oxidación adicional. Tanto CYP1A2 y CYP2D6 catalizan la oxidación del anillo naftilo Inicio Los metabolitos que se encuentran en el plasma incluyen glucurónido de 4-hidroxi duloxetina y 5-hidroxi, sulfato de 6-metoxi duloxetina. Se han identificado muchos metabolitos adicionales en la orina, algunos representando solo vías menores de eliminación. Sólo rastro (<1% de la dosis) cantidades de duloxetina inalterada están presentes en la orina. La mayoría (alrededor del 70%) de la dosis de duloxetina aparece en la orina como metabolitos de duloxetina, aproximadamente el 20% se excreta en las heces. La duloxetina experimenta un metabolismo extenso, pero no se ha demostrado que los principales metabolitos circulantes contribuyan significativamente a la actividad farmacológica de la duloxetina

Niños Y Adolescentes (Edades 7 A 17 Años)

La concentración plasmática de duloxetina en estado estacionario fue comparable en niños (7 a 12 años de edad), adolescentes (13 a 17 años de edad) y adultos. La concentración media de duloxetina en estado estacionario fue aproximadamente un 30% menor en la población pediátrica (niños y adolescentes) en comparación con los adultos. Las concentraciones plasmáticas de duloxetina en estado estacionario previstas por el modelo en niños y adolescentes se encontraban principalmente dentro del rango de concentración observado en pacientes adultos y no superaban el rango de concentración en adultos.

La duloxetina se administra como un solo enantiómero. La duloxetina se metaboliza ampliamente mediante enzimas oxidativas (CYP1A2 y el CYP2D6 polimórfico), seguidas de conjugación. La farmacocinética de duloxetina demuestra una gran variabilidad intersujetaria (generalmente del 50 al 60%), en parte debido al sexo, la edad, el estado de tabaquismo y el estado del metabolizador CYP2D6.

Absorción

Duloxetine se absorbe bien después de la administración oral con un C_máximo que ocurre 6 horas después de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina varió de 32% a 80% (media de 50%). Los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuyen marginalmente el grado de absorción (aproximadamente 11%). Estos cambios no tienen ninguna importancia clínica.

Distribución

La duloxetina está unida aproximadamente al 96% a proteínas plasmáticas humanas. La duloxetina se une tanto a la albúmina como a la glicoproteína ácida alfa-l. La unión a proteínas no se ve afectada por insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación

La duloxetina se metaboliza ampliamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de los dos metabolitos principales conjugado de glucurónido de 4-hidroxi duloxetina y conjugado de sulfato de 5-hidroxi 6-metoxi duloxetina. Basado en estudios in vitro, los metabolitos circulantes de duloxetina se consideran farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética de duloxetina en pacientes que son metabolizadores lentos con respecto a CYP2D6. Los datos limitados sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos pacientes.

Erradicación

La vida media de eliminación de duloxetina varía de 8 a 17 horas (media de 12 h). Después de una dosis intravenosa, el aclaramiento plasmático de duloxetina oscila entre 22 l/h y 46 l/h (media de 36 l/h). Después de una dosis oral, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/h (media de 101 l/h).

Poblaciones especiales

Género

Se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50% menor en mujeres). Sobre la base de la superposición en el intervalo de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas basadas en el género no justifican la recomendación de utilizar una dosis más baja para las pacientes femeninas.

Edad

Se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres más jóvenes y ancianas (> 65 años) (AUC aumenta en aproximadamente un 25% y la vida media es aproximadamente un 25% más larga en los ancianos), aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar ajustes a la dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.

Insuficiencia Renal

Los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD) que recibieron diálisis tenían duloxetina C dos veces más alta_máximo y los valores de AUC en comparación con los sujetos sanos. Los datos farmacocinéticos sobre duloxetina son limitados en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

La enfermedad hepática moderada (Child Pugh Clase B) afectó la farmacocinética de la duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue 79% menor, la semivida terminal aparente fue 2,3 veces más larga y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Las madres que amamantan

La disposición de duloxetina se estudió en 6 mujeres lactantes que tenían al menos 12 semanas de posparto. La duloxetina se detecta en la leche materna, y las concentraciones en estado estacionario en la leche materna son aproximadamente una cuarta parte de las del plasma. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7 μg / día, mientras que en 40 mg dos veces al día de dosificación. La lactancia no influyó en la farmacocinética de duloxetina.

Dalaful se administra como un solo enantiómero. Dalaful se metaboliza ampliamente mediante enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórficas), seguidas de conjugación. La farmacocinética de Dalaful demuestra una gran variabilidad intersujetaria (generalmente 50-60%), en parte debido al sexo, la edad, el estado de tabaquismo y el estado del metabolizador CYP2D6.

Absorción: Dalaful se absorbe bien después de la administración oral y se produce una Cmax 6 horas después de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de Dalaful varió del 32% al 80% (media del 50%). Los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuyen marginalmente el grado de absorción (aproximadamente 11 %). Estos cambios no tienen ninguna importancia clínica.

Distribución: Dalaful está aproximadamente un 96% unido a proteínas plasmáticas humanas. Dalaful se une tanto a la albúmina como a la glicoproteína ácida alfa-l. La unión a proteínas no se ve afectada por insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación: Dalaful se metaboliza ampliamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de los dos metabolitos principales conjugado de glucurónido de 4-hidroxi Dalaful y conjugado de sulfato de 5-hidroxi 6-metoxi Dalaful. Basado en estudios in vitro, los metabolitos circulantes de Dalaful se consideran farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética de Dalaful en pacientes que son metabolizadores lentos con respecto al CYP2D6. Los datos limitados sugieren que los niveles plasmáticos de Dalaful son más altos en estos pacientes.

Erradicación: La semivida de eliminación de Dalaful varía de 8 a 17 horas (media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa, el aclaramiento plasmático de Dalaful oscila entre 22 l/h y 46 l/h (media de 36 l/h). Después de una dosis oral, el aclaramiento plasmático aparente de Dalaful oscila entre 33 y 261 l/h (media de 101 l/h).

Poblaciones especiales

Género: Se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50% menor en mujeres). Sobre la base de la superposición en el intervalo de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas basadas en el género no justifican la recomendación de utilizar una dosis más baja para las pacientes femeninas.

Edad: Se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y ancianas (>65 años) (AUC aumenta en aproximadamente un 25% y la vida media es aproximadamente un 25% más larga en los ancianos), aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.

Insuficiencia Renal: Los pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) que recibieron diálisis tuvieron valores de Cmax y AUC de Dalaful 2 veces superiores en comparación con los sujetos sanos. Los datos farmacocinéticos sobre Dalaful son limitados en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática: La enfermedad hepática moderada (Child Pugh Clase B) afectó la farmacocinética de Dalaful. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de Dalaful fue 79% menor, la semivida terminal aparente fue 2,3 veces más larga y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática moderada. La farmacocinética de Dalaful y sus metabolitos no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Las madres que amamantan: Se estudió la disposición de Dalaful en 6 mujeres lactantes que tenían al menos 12 semanas de posparto. Dalaful se detecta en la leche materna, y las concentraciones en estado estacionario en la leche materna son aproximadamente una cuarta parte de las del plasma. La cantidad de Dalaful en la leche materna es de aproximadamente 7 μg / día, mientras que en 40 mg dos veces al día de dosificación. La lactancia no influyó en la farmacocinética de Dalaful.

No hay requisitos especiales.

No hay requisitos especiales.

Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.