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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Duloxetina Mylan está indicado para mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de estrés (IUE) moderada a grave.
Duloxetina Mylan está indicada en adultos.
Posología
La dosis recomendada de Duloxetina Mylan es de 40 mg dos veces al día sin tener en cuenta las comidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, los pacientes deben ser reevaluados para evaluar el beneficio y la tolerabilidad de la terapia. Algunos pacientes pueden beneficiarse al comenzar el tratamiento con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de aumentar a la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. El aumento de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar, el riesgo de náuseas y mareos.
Una cápsula de 20 mg también está disponible. Sin embargo, hay datos limitados disponibles para respaldar la eficacia de Duloxetine Mylan 20 mg dos veces al día.
La eficacia de Duloxetine Mylan no se ha evaluado durante más de 3 meses en estudios controlados con placebo. El beneficio del tratamiento debe reevaluarse a intervalos regulares.
La combinación de Duloxetina Mylan con un programa de entrenamiento muscular del piso pélvico (PFMT) puede ser más efectiva que cualquiera de los tratamientos solos. Se recomienda que se considere el PFMT concomitante
Insuficiencia hepática
Duloxetine Mylan no debe usarse en mujeres con enfermedad hepática que provoque insuficiencia hepática.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml / min).).
Población pediátrica
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento de la incontinencia urinaria del estrés. No hay datos disponibles.
Ancianos
Se debe tener precaución al tratar a los ancianos.
Interrupción del tratamiento
Se debe evitar la interrupción brusca. Al suspender el tratamiento con Duloxetina Mylan, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos una o dos semanas para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia. Si se presentan síntomas intolerables después de una disminución en la dosis o al suspender el tratamiento, se puede considerar reanudar la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a un ritmo más gradual.
Método de administración
Para uso oral.
Enfermedad hepática que produce insuficiencia hepática.
La duloxetina no debe usarse en combinación con inhibidores no selectivos e irreversibles de la monoaminooxidasa - IMAO.
La duloxetina no debe usarse en combinación con inhibidores de CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina, ya que la combinación produce concentraciones plasmáticas elevadas de duloxetina.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).
El inicio del tratamiento con duloxetina está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada que podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva.
Manía e incautaciones
La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y / o convulsiones.
Síndrome de serotonina
Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, síndrome serotoninérico, Una condición potencialmente mortal, puede ocurrir con el tratamiento con duloxetina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes serotoninérgicos (incluidos los ISRS, RSI antidepresivos tricíclicos o triptanos) con agentes que perjudican el metabolismo de la serotonina, como los IMAO, o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos.
Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej. hiperreflexia, falta de coordinación) y / o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).
Si el tratamiento concomitante con duloxetina y otros agentes serotoninérgicos que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos y / o dopaminérgicos en sistemas clínicamente justificados, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis.
S t. Hierba de John
Las reacciones adversas pueden ser más comunes durante el uso concomitante de duloxetina y preparaciones herbales que contienen St. Hierba de Juan (Hypericum perforatum).
Midriasis
Se ha informado de midriasis en asociación con duloxetina, por lo tanto, se debe tener precaución al recetar duloxetina en pacientes con mayor presión intraocular o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.
Presión arterial y frecuencia cardíaca
La duloxetina se ha asociado con un aumento en la presión arterial y una hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto puede deberse al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensiva con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión conocida y / u otra enfermedad cardíaca, se recomienda controlar la presión arterial, especialmente durante el primer mes de tratamiento. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes cuyas condiciones podrían verse comprometidas por un aumento de la frecuencia cardíaca o por un aumento de la presión arterial. También se debe tener precaución cuando se usa duloxetina con medicamentos que pueden afectar su metabolismo. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión arterial mientras reciben duloxetina, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción gradual. En pacientes con hipertensión no controlada, no se debe iniciar duloxetina.
Insuficiencia renal
Se producen concentraciones plasmáticas aumentadas de duloxetina en pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).
Hemorragia
Ha habido informes de anomalías hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSN), incluida la duloxetina. Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y / o medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria (p. Ej. AINE o ácido acetilsalicílico (ASA)), y en pacientes con tendencias hemorrágicas conocidas.
Interrupción del tratamiento
Los síntomas de abstinencia cuando se suspende el tratamiento son comunes, particularmente si la interrupción es abrupta. En general, estos síntomas son leves a moderados, sin embargo, en algunos pacientes pueden tener una intensidad severa. Por lo general, ocurren dentro de los primeros días de la interrupción del tratamiento, pero ha habido informes muy raros de tales síntomas en pacientes que inadvertidamente omitieron una dosis. En general, estos síntomas son autolimitados y generalmente se resuelven en 2 semanas, aunque en algunas personas pueden prolongarse (2 a 3 meses o más). Por lo tanto, se recomienda que la duloxetina se reduzca gradualmente al suspender el tratamiento durante un período de no menos de 2 semanas, de acuerdo con las necesidades del paciente.
Hipotremia
Se ha informado hiponatremia al administrar duloxetina, incluidos los casos con sodio sérico inferior a 110 mmol / l. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos de hiponatremia se informaron en los ancianos, especialmente cuando se combina con un historial reciente o una condición previa a la eliminación del equilibrio alterado de líquidos. Se requiere precaución en pacientes con mayor riesgo de hiponatremia, como pacientes de edad avanzada, cirróticos o deshidratados o pacientes tratados con diuréticos.
Depresión, ideación y comportamiento suicida
Aunque la duloxetina no está indicada para el tratamiento de la depresión, su ingrediente activo (duloxetina) también existe como medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como la mejora puede no ocurrir durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados de cerca hasta que ocurra dicha mejora. Es la experiencia clínica general que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de recuperación. Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio o aquellos que exhiben un grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento suicida, y deben recibir un cuidadoso monitoreo durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.
Se han informado casos de pensamientos suicidas y conductas suicidas durante la terapia con duloxetina o temprano después de la interrupción del tratamiento. Los médicos deben alentar a los pacientes a informar cualquier pensamiento o sentimiento angustioso o síntomas depresivos en cualquier momento. Si durante la terapia con duloxetina, el paciente desarrolla agitación o síntomas depresivos, se debe buscar asesoramiento médico especializado, ya que la depresión es una afección médica grave. Si se toma la decisión de iniciar la terapia farmacológica antidepresiva, se recomienda la interrupción gradual de la duloxetina.
Uso en niños y adolescentes menores de 18 años
La duloxetina no debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de oposición y enojo) se observaron con mayor frecuencia en ensayos clínicos entre niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con placebo. Si, según la necesidad clínica, se toma una decisión de tratar, el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, faltan datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual.
Medicamentos que contienen duloxetina
La duloxetina se usa bajo diferentes marcas registradas en varias indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria de estrés). Se debe evitar el uso de más de uno de estos productos concomitantemente.
Hepatitis / aumento de las enzimas hepáticas
Se han notificado casos de lesión hepática, incluidas elevaciones severas de enzimas hepáticas (> 10 veces límite superior de la normalidad), hepatitis e ictericia con duloxetina. La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominantemente hepatocelular. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con daño hepático.
Akathisia / inquietud psicomotora
El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y la necesidad de moverse a menudo acompañada de una incapacidad para sentarse o quedarse quieto. Es más probable que esto ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.
Sacarosa
Las cápsulas duras gastrorresistentes de duloxetina Mylan contienen sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La duloxetina puede estar asociada con sedación y mareos. Se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.
Resumen del perfil de seguridad
Los eventos adversos más comúnmente reportados en pacientes tratados con duloxetina en ensayos clínicos en IUE y otros trastornos del tracto urinario inferior fueron náuseas, fatiga de la boca seca y estreñimiento. El análisis de datos de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas en pacientes con IUE, incluidos 958 pacientes tratados con duloxetina y 955 tratados con placebo, mostró que el inicio de los eventos adversos informados generalmente ocurrió en la primera semana de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los eventos adversos más frecuentes fueron leves a moderados y se resolvieron dentro de los 30 días posteriores a la ocurrencia (p. Ej. náuseas).
Resumen tabulado de reacciones adversas
La Tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas en los informes espontáneos y en ensayos clínicos controlados con placebo.
Tabla 1: Reacciones adversas
Estimación de frecuencia: muy común (> 1/10), común (> 1/100 a <1/10), poco común (> 1 / 1,000 a <1/100), raro (> 1 / 10,000 a <1 / 1,000), muy raro (<1 /10,000000. Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan efectos indeseables en orden decreciente de gravedad.
| Muy común | Común | Poco común | Raro | Muy raro |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Laringitis | ||||
| Trastornos del sistema inmunitario | ||||
| Trastorno de hipersensibilidad | Reacción anafiláctica | |||
| Trastornos endocrinos | ||||
| Hipotiroidismo | ||||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
| El apetito disminuyó | Deshidratación | Hiperglucemia (informada especialmente en pacientes diabéticos) Hipotremia SIADH6 | ||
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio Agitación La libido disminuyó Ansiedad Trastorno del sueño | Bruxismo Desorientación Apatía Orgasmo anormal Sueños anormales | Comportamiento suicida5,6 Ideación suicida5,7 Manía6 Alucinaciones Agresión e ira4,6 | ||
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza Mareo Letargo Somnolencia Temblor Parestesia | Nerviosismo Perturbación en la atención Disgeusia Mala calidad del sueño | Síndrome de serotonina6 Convulsiones1,6 Myoclonus Akathisia6 Inquietud psicomotora6 Síntomas extra piramidales6 Discinesia Síndrome de piernas inquietas | ||
| Trastornos oculares | ||||
| Visión borrosa | Midriasis Deterioro visual Ojo seco | Glaucoma | ||
| Trastornos del oído y del laberinto | ||||
| Vértigo | Tinnitus1 Dolor de oído | |||
| Trastornos cardíacos | ||||
| Palpitaciones Taquicardia | Arritmia supraventricular, principalmente fibrilación auricular6 | |||
| Trastornos vasculares | ||||
| Hipertensión3,7 Enrojecido | Síncope2 Aumento de la presión arterial3 | Crisis hipertensiva3 Hipotensión ortostática2 Frialdad periférica | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Bostezando | Estanqueidad Epistaxis | |||
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Náuseas Boca seca Estreñimiento | Diarrea Dolor abdominal Vómitos Dispepsia | Hemorragia gastrointestinal7 Gastroenteritis Estomatitis Eructación Gastritis Disfagia Flatulencia Olor a aliento | Hematoquecia Colitis microscópica9 | |
| Trastornos hepatobiliares | ||||
| Hepatitis3 Enzimas hepáticas elevadas (ALT, AST, fosfatasa alcalina) Lesión hepática aguda | Insuficiencia hepática6 Ictericia6 | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| El sudor aumentó | Sarpullido Sudores nocturnos Urticaria Dermatitis de contacto Sudor frío Mayor tendencia a los moretones | Síndrome de Stevens-Johnson6 Edema angioneurótico6 Reacciones de fotosensibilidad | Vasculitis cutánea | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Dolor musculoesquelético Apriete muscular Espasmo muscular Trismus | Contracción muscular | |||
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Dudación urinaria Disuria Nocturia Pollakiuria Olor a orina anormal | Retención urinaria6 Poliuria El flujo de orina disminuyó | |||
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | ||||
| Hemorragia ginecológica Síntomas menopáusicos | Trastorno menstrual Galactorrea Hiperprolactinemia | |||
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
| Fatiga | Astenia Escalofríos | Dolor en el pecho7 Cae8 Sentirse anormal Sentirse frío Sed Malestar Sentirse caliente | Trastorno de la marcha | |
| Investigaciones | ||||
| Disminución de peso Aumento de peso El colesterol en la sangre aumentó Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre | Aumento de potasio en sangre | |||
1 También se han notificado casos de convulsión y casos de tinnitus después de la interrupción del tratamiento.
2 Se han notificado casos de hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del tratamiento.
3
4 Se han informado casos de agresión e ira particularmente temprano en el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento.
5 Se han informado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante la terapia con duloxetina o temprano después de la interrupción del tratamiento.
6 La frecuencia estimada de vigilancia posterior a la comercialización informó reacciones adversas; no observado en ensayos clínicos controlados con placebo.
7 No estadísticamente significativamente diferente del placebo.
8 Las caídas fueron más comunes en los ancianos (> 65 años).
9Frecuencia estimada basada en todos los datos de ensayos clínicos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
La interrupción de la duloxetina (particularmente cuando es abrupta) comúnmente conduce a síntomas de abstinencia. Mareos, trastornos sensoriales (incluyendo parestesia o sensaciones eléctricas similares a golpes, particularmente en la cabeza), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), fatiga, somnolencia, agitación o ansiedad, náuseas y / o vómitos, temblor, dolor de cabeza, mialgia, irritabilidad , diarrea, hiperhidrosis y vértigo son las reacciones más comúnmente reportadas.
En general, para los ISRS y los IRSN, estos eventos son leves a moderados y autolimitados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y / o prolongados. Por lo tanto, se recomienda que cuando ya no se requiera el tratamiento con duloxetina, se debe realizar una interrupción gradual por disminución de la dosis.
El intervalo QT corregido con frecuencia cardíaca en pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre pacientes tratados con duloxetina y tratados con placebo.
En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en la glucosa en sangre en ayunas en pacientes tratados con duloxetina. HbA1c se mantuvo estable tanto en pacientes tratados con duloxetina como en pacientes tratados con placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, hubo un aumento en HbA1c tanto en el grupo de atención de duloxetina como en el de rutina, pero el aumento medio fue 0.3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. También hubo un pequeño aumento en la glucosa en sangre en ayunas y en el colesterol total en pacientes tratados con duloxetina, mientras que esas pruebas de laboratorio mostraron una ligera disminución en el grupo de atención de rutina.
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de Yellowcard: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Se informaron casos de sobredosis, solos o en combinación con otros medicamentos, con dosis de duloxetina de 5.400 mg. Se han producido algunas muertes, principalmente con sobredosis mixtas, pero también con duloxetina sola a una dosis de aproximadamente 1,000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.
No se conoce ningún antídoto específico para la duloxetina, pero si se produce el síndrome de serotonina, se puede considerar un tratamiento específico (como con ciproheptadina y / o control de temperatura). Se debe establecer una vía aérea libre. Se recomienda monitorizar los signos cardíacos y vitales, junto con medidas sintomáticas y de apoyo apropiadas. El lavado gástrico puede indicarse si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución y es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio sean beneficiosas.
Grupo farmacoterapéutico: otros antidepresivos.
Código ATC: N06AX21.
Mecanismo de acción
La duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.
Efectos farmacodinámicos
En estudios con animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NE en la médula espinal sacra, conduce a un aumento del tono uretral a través de una estimulación nerviosa pudenda mejorada al músculo del esfínter estriado uretral solo durante la fase de almacenamiento del ciclo de micción. Se cree que un mecanismo similar en las mujeres produce un cierre uretral más fuerte durante el almacenamiento de orina con estrés físico que podría explicar la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de las mujeres con IUE
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de duloxetina 40 mg administrada dos veces al día en el tratamiento de IUE se estableció en cuatro estudios doble ciego controlados con placebo que aleatorizaron a 1.913 mujeres (de 22 a 83 años) con IUE; De estos, 958 pacientes fueron asignados al azar a duloxetina y 955 a placebo. Las principales medidas de eficacia fueron Incontinence Episode Frequency (IEF) de los diarios y una puntuación específica del cuestionario de calidad de vida de la incontinencia (I-QOL).
Incontinencia Episodio Frecuencia
En los cuatro estudios, el grupo tratado con duloxetina tuvo una disminución media del 50% o más en el IEF en comparación con el 33% en el grupo tratado con placebo. Se observaron diferencias en cada visita después de 4 semanas (duloxetina 54% y placebo 22%), 8 semanas (52% y 29%) y 12 semanas (52% y 33%) de medicación.
En un estudio adicional limitado a pacientes con IUE grave, todas las respuestas con duloxetina se lograron en 2 semanas.
La eficacia de la duloxetina no se ha evaluado durante más de 3 meses en estudios controlados con placebo. El beneficio clínico de la duloxetina en comparación con el placebo no se ha demostrado en mujeres con IUE leve, definida en ensayos aleatorios como aquellas con IEF <14 por semana. En estas mujeres, la duloxetina puede no proporcionar ningún beneficio más allá del que ofrecen las intervenciones conductuales más conservadoras.
Calidad de vida
Las puntuaciones del cuestionario de Calidad de vida de la incontinencia (I-QOL) mejoraron significativamente en el grupo de pacientes tratados con duloxetina en comparación con el grupo tratado con placebo (mejora de la puntuación de 9.2 versus 5.9, p <0.001). Usando una escala de mejora global (IGP), significativamente más mujeres que usan duloxetina consideraron que sus síntomas de incontinencia de estrés mejoraron con el tratamiento en comparación con las mujeres que usan placebo (64.6% versus 50.1%, p <0.001).
Duloxetina y Cirugía de Continuidad Previo
Hay datos limitados que sugieren que los beneficios de la duloxetina no disminuyen en mujeres con incontinencia urinaria de estrés que previamente se sometieron a cirugía de continencia.
Duloxetina y entrenamiento muscular del piso pélvico (PFMT)
Durante un estudio controlado, aleatorizado y controlado de 12 semanas, la duloxetina demostró mayores reducciones en el IEF en comparación con el tratamiento con placebo o con PFMT solo. La terapia combinada (duloxetina + PFMT) mostró una mayor mejora tanto en el uso de almohadillas como en las medidas de calidad de vida específicas de la condición que la duloxetina sola o la PFMT sola.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con duloxetina en todos los subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de la incontinencia urinaria de estrés.
La duloxetina se administra como un enantiómero único. La duloxetina se metaboliza ampliamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y el CYP2D6 polimórfico), seguido de conjugación. La farmacocinética de duloxetina demuestra una gran variabilidad entre sujetos (generalmente del 50 al 60%), en parte debido al género, la edad, el estado de tabaquismo y el estado del metabolizador CYP2D6.
Absorción
La duloxetina se absorbe bien después de la administración oral con una Cmax ocurriendo 6 horas después de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina varió del 32% al 80% (media del 50%). Los alimentos retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuyen marginalmente el grado de absorción (aproximadamente 11%). Estos cambios no tienen ningún significado clínico.
Distribución
La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas humanas. La duloxetina se une tanto a la albúmina como a la glucoproteína ácida alfa-l. La unión a proteínas no se ve afectada por insuficiencia renal o hepática.
Biotransformación
La duloxetina se metaboliza ampliamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto los citocromos P450-2D6 como el 1A2 catalizan la formación de los dos metabolitos principales, el conjugado de glucurónido de 4-hidroxi duloxetina y el conjugado de sulfato de 5-hidroxi 6-metoxi duloxetina. Según estudios in vitro, los metabolitos circulantes de la duloxetina se consideran farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de duloxetina en pacientes que son metabolizadores lentos con respecto a CYP2D6 no se ha investigado específicamente. Datos limitados sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos pacientes.
Eliminación
La vida media de eliminación de duloxetina varía de 8 a 17 horas (media de 12 h). Después de una dosis intravenosa, el aclaramiento plasmático de duloxetina varía de 22 l / ha 46 l / h (media de 36 l / h). Después de una dosis oral, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina varía de 33 a 261 l / h (media 101 l / h).
Poblaciones especiales
Género
Se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50% menor en las mujeres). Según la superposición en el rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas basadas en el género no justifican la recomendación de usar una dosis más baja para pacientes femeninas.
Años
Se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres más jóvenes y ancianos (> 65 años) (el AUC aumenta en aproximadamente un 25% y la vida media es aproximadamente un 25% más larga en los ancianos), aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar los ajustes a la dosis . Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los ancianos.
Insuficiencia renal
Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que recibieron diálisis tuvieron 2 veces mayor duloxetina Cmax y valores de AUC en comparación con sujetos sanos. Los datos farmacocinéticos sobre duloxetina son limitados en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Insuficiencia hepática
La enfermedad hepática moderada (Child Pugh Clase B) afectó la farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79% menor, la vida media terminal aparente fue 2.3 veces mayor y el AUC fue 3.7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.
Madres lactantes
La disposición de duloxetina se estudió en 6 mujeres lactantes que tenían al menos 12 semanas después del parto. La duloxetina se detecta en la leche materna, y las concentraciones en estado estacionario en la leche materna son aproximadamente un cuarto las del plasma. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7 Î1⁄4g / día, mientras que con una dosis dos veces al día. La lactancia no influyó en la farmacocinética de duloxetina.
La duloxetina no fue genotóxica en una batería estándar de pruebas y no fue cancerígena en ratas.
Se observaron células multinucleadas en el hígado en ausencia de otros cambios histopatológicos en el estudio de carcinogenicidad en ratas. El mecanismo subyacente y la relevancia clínica son desconocidos. Las hembras que recibieron duloxetina durante 2 años tuvieron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en la dosis alta solamente (144 mg / kg / día), pero se consideraron secundarias a la inducción enzimática microsomal hepática. Se desconoce la relevancia de estos datos del mouse para los humanos. Las ratas hembras que recibieron duloxetina antes y durante el apareamiento y el embarazo temprano tuvieron una disminución en el consumo de alimentos maternos y el peso corporal, interrupción del ciclo estral, disminución de los índices de natalidad viva y supervivencia de la progenie, y retraso en el crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémica estimados como máximo en la exposición clínica máxima (AUC). En un estudio de embriotoxicidad en el conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cardiovasculares y esqueléticas a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). No se observaron malformaciones en otro estudio que analizara una dosis más alta de una sal diferente de duloxetina. En el estudio de toxicidad pre / postnatal en ratas, la duloxetina indujo efectos conductuales adversos en la descendencia a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC).
Los estudios en ratas juveniles revelan efectos transitorios sobre el comportamiento neurológico, así como una disminución significativa del peso corporal y el consumo de alimentos; inducción de enzimas hepáticas; y vacuolación hepatocelular a 45 mg / kg / día. El perfil de toxicidad general de la duloxetina en ratas juveniles fue similar al de las ratas adultas. Se determinó que el nivel de efecto no adverso era de 20 mg / kg / día.
No aplica.
No hay requisitos especiales.
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