Celerin

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Tratamiento de síntomas moderados a severos de vulva y atrofia vaginal debido a la menopausia

Restricción de aplicación

Al prescribir exclusivamente para el tratamiento de síntomas moderados a severos de vulva y atrofia vaginal debido a la menopausia, se deben considerar los productos vaginales tópicos.

Tratamiento del hipoestrogenismo Debido al hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Restricción de aplicación

Al prescribir exclusivamente para prevenir la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis, y los medicamentos sin estrógeno deben pesarse cuidadosamente.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Cuando se prescribe estrógeno para una mujer después de la menopausia con un útero, generalmente también se debe considerar un progestágeno para reducir el riesgo de cáncer de endometrio. Una mujer sin útero no necesita ir. En algunos casos, sin embargo, los antecedentes de mujeres histerectomizadas con endometriosis pueden necesitar un progestágeno.

El uso de estrógeno solo o en combinación con un progestágeno debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas regularmente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

Comience la terapia con 0.025 mg por día, que se aplica a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de rejuvenecer o suspender el medicamento deben realizarse cada 3 a 6 meses.

Tratamiento de síntomas moderados a severos de vulva y atrofia vaginal debido a la menopausia

Comience la terapia con 0.025 mg por día, que se aplica a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de rejuvenecer o suspender el medicamento deben realizarse cada 3 a 6 meses.

Tratamiento del hipoestrogenismo Debido al hipogonadismo, la castración o la insuficiencia ovárica primaria

Comience la terapia con 0.025 mg por día, que se aplica a la piel una vez por semana. La dosis debe ajustarse según sea necesario para controlar los síntomas. Las reacciones clínicas (alivio sintomático) a la dosis efectiva más baja deben ser la guía para la administración del sistema transdérmico de Celerina, especialmente en mujeres con un útero intacto.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Comience la terapia con 0.025 mg aplicados a la piel una vez por semana.

Uso del sistema transdérmico de apio

Selección de ubicación

• El lado adhesivo de Celerin debe colocarse en un área limpia y seca del abdomen o en el cuadrante superior de las nalgas.
• La celerina no debe aplicarse ni cerca de los senos.
• las ubicaciones de la aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana entre las aplicaciones permitidas en el mismo sitio web.
• el área seleccionada no debe ser grasa, dañada o irritada. Se debe evitar la cintura ya que la ropa ajustada puede eliminar el sistema transdérmico.
• También se debe evitar el uso en áreas donde Celerin se desplazaría.

Aplicación

• La celerina debe aplicarse inmediatamente después de que se haya abierto la bolsa y se haya retirado el revestimiento protector.
• La celerina debe presionarse firmemente con los dedos durante al menos 10 segundos para garantizar un buen contacto, especialmente en los bordes.
• cuando el sistema se levante, ejerza presión para mantener la responsabilidad.
• Si un sistema se cae, gírelo a otra ubicación. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se debe usar un nuevo sistema para el resto del intervalo de dosificación de 7 días.
• Solo se debe usar un sistema al mismo tiempo durante el intervalo de dosificación de 7 días.
• No se ha estudiado natación, natación o sauna durante el uso de Celerin, y estas actividades pueden reducir la adhesión del sistema y la entrega de estradiol.

Eliminación del sistema de celerina transdérmica

• La eliminación de Celerin debe ser cuidadosa y lenta para evitar la irritación de la piel.
• Si queda un adhesivo en la piel después de quitar el sistema Celerin, deje que el área se seque durante 15 minutos. Luego frote el área cuidadosamente con una crema o loción a base de aceite para eliminar el residuo adhesivo.
• Los parches usados aún contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se adhiera a sí mismo antes de tirarlo.

Cuando se prescribe estrógeno para una mujer después de la menopausia con un útero, generalmente también se debe considerar un progestágeno para reducir el riesgo de cáncer de endometrio.

Una mujer sin útero no necesita ir. En algunos casos, sin embargo, los antecedentes de mujeres histerectomizadas con endometriosis pueden necesitar un progestágeno.

El uso de estrógeno solo o en combinación con un progestágeno debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración de acuerdo con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas regularmente según sea clínicamente apropiado para determinar si aún se necesita tratamiento.

Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia

La celerina debe aplicarse sobre la piel del muslo derecho o izquierdo una vez al día. El área de aplicación debe ser de aproximadamente 5 x 7 pulgadas (aproximadamente del tamaño de dos huellas de palma). Todo el contenido de una unidad de dosis debe usarse todos los días. Para evitar una posible irritación de la piel, Celerin debe aplicarse en el muslo derecho o izquierdo en los días cambiantes. La celerina no debe aplicarse en la cara, los senos o la piel irritada o dentro o alrededor de la vagina. Después del uso, el gel debe dejarse secar antes del vendaje. El sitio de aplicación no debe lavarse dentro de 1 hora de aplicar Celerin. Se debe evitar el contacto del gel con los ojos. Las manos deben lavarse después de su uso.

En general, las mujeres deben comenzar con la dosis de 0.25 gramos.

Max

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Enfermedades cardiovasculares

Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógenos sola. Se ha informado un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular y IM con estrógeno más terapia con progestágenos. Si uno de estos casos ocurre o se sospecha, el estrógeno debe suspenderse inmediatamente con o sin terapia con progestágenos.

Factores de riesgo para enfermedades vasculares arteriales (p. Ej. presión arterial alta, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (p. ej. El historial médico personal o el historial familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.

guión

El estudio solo con estrógenos informó un riesgo estadísticamente significativo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE (0, 625 mg) diariamente, solo en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10,000 mujeres años). El aumento en el riesgo se mostró en el año 1 y se mantuvo. Si ocurre un derrame cerebral o se sospecha, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años no sugieren un mayor riesgo de accidente cerebrovascular para las mujeres que tienen CE (0.625 mg) solo en comparación con el grupo placebo (18 y 21 por 10,000 mujeres años).₁

En el estrógeno whi más subestudio progestágeno, Se informó un riesgo estadísticamente significativo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años, el diario CE (0, 625 mg) más MPA (2do, 5 mg) recibido, en comparación con las mujeres en el mismo grupo de edad, recibió el placebo (33 versus 25 por 10,000 mujeres) Años). El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.₁ Si ocurre un derrame cerebral o se sospecha, la terapia con estrógeno más gestagen debe suspenderse inmediatamente.

Enfermedad de la arteria coronaria

En el subestudio WHI-estrógeno-al-al-alone, las mujeres que recibieron estrógeno-al-al-alone en comparación con placebo₂, no se informó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (CHD) (definido como IM no fatal, muerte silenciosa por IM o CHD).

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años indican una reducción estadísticamente no significativa en los eventos de CHD (CE [0.625 mg] -solo en comparación con placebo) en mujeres que han pasado menos de 10 años desde la menopausia (8 versus 16 casos por 10,000 mujeres años).₁

El estudio de whi-estrógeno-más-gestágeno informó un riesgo estadísticamente no significativamente mayor de eventos de CHD en mujeres que recibieron CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) diariamente en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 versus 34 por 10,000 mujeres años).₁ se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1 y se informó una tendencia hacia un riesgo relativo decreciente en los años 2 a 5.

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2,763), en promedio de 66.7 años, en un estudio clínico controlado sobre prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestágeno [IHR]), el tratamiento con CE diaria (0.625 mg) más MPA) no mostró cardiovascular - (2.5. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria comprobada. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no en los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del estudio original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de IHR, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años adicionales, por un total de 6.8 años. Las tasas de los eventos de CHD fueron comparables para las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.

Tromboembolismo venoso

En el estudio WHI-estrógeno-al-al-al-alone, el riesgo de TEV (TVP y EP) en mujeres que recibieron CE (0.625 mg) diariamente aumentó en comparación con placebo (30 versus 22 por 10,000 mujeres-años) solo, aunque solo eso aumentó El riesgo de DPT alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 0. El aumento en el riesgo de TEV fue en los primeros 2 años₃probado. Si se produce un TEV o se sospecha, la terapia con estrógeno solo debe suspenderse inmediatamente.

En el estudio whi-estrógeno-más-gestágeno, se informó una tasa de TEV 2 veces mayor estadísticamente significativa en mujeres que recibieron CE (0, 625 mg) más MPA (2, 5 mg) que en mujeres que recibieron placebo (35 versus 17 por 10,000 mujeres años). También se demostraron aumentos de riesgo estadísticamente significativos para DVT (26 versus 13 por 10,000 mujeres años) y PE (18 versus 8 por 10,000 mujeres años). El aumento en el riesgo de TEV ya estaba en el primer año y persistió₄ Si ocurre o se sospecha un TEV, la terapia con estrógeno más gestagen debe suspenderse inmediatamente.

Si es posible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de una operación del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo o durante una inmovilización más larga.

Neoplasias malignas

Carcinoma endometrial

Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio cuando se usa terapia con estrógenos sin dosis en una mujer con útero. El riesgo de carcinoma endometrial reportado en usuarios de estrógenos no unidos es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios y parece depender de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un riesgo significativamente mayor asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con un uso más prolongado, con un mayor riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo dura al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.

La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestágenos es importante. Se deben tomar medidas de diagnóstico apropiadas, incluida una muestra endometrial dirigida o aleatoria, si corresponde, para prevenir la neoplasia maligna en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales conduzca a un perfil de riesgo endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos con una dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que la adición de un gesto a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de seno solo entre los usuarios de estrógenos es el subestudio WHI del CE diario (0.625 mg) solo. En el subestudio WHI-estrógeno-al-al-alone, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE-solo diario no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]₅.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de seno en usuarios de estrógeno más gestagen es el subestudio WHI del CE diario (0, 625 mg) más MPA (2, 5 mg). Después de un seguimiento promedio de 5 a 6 años, el estudio de estrógeno más gestagen informó un mayor riesgo de cáncer de seno invasivo en mujeres que recibieron CE más MPA diariamente.

En esta subestudia, el 26 por ciento de las mujeres informó sobre el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestágenos. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.24, y el riesgo absoluto de fraude fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres años, para CE más MPA en comparación con placebo. En mujeres que informaron terapia hormonal previa, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.86, y el riesgo absoluto de fraude 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres años para CE más MPA en comparación con placebo. En mujeres que no informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de seno invasivo fue de 1.09, y el riesgo absoluto de fraude 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres años para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo estudio, el cáncer de seno invasivo fue mayor, fue más nodo positivo y se diagnosticó en una etapa más avanzada de CE (0). 625 mg) más MPA - (2.5 mg) grupo en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica era rara, sin diferencias aparentes entre los dos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no diferían entre los grupos₆.

En línea con el ensayo clínico WHI, los estudios de observación también informaron un mayor riesgo de cáncer de seno para la terapia con estrógeno más gestagen y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver al valor inicial durante aproximadamente 5 años después de que se suspendió el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos de riesgo significativos). Los estudios de observación también sugieren que el riesgo de cáncer de seno fue mayor y fue evidente anteriormente, con el estrógeno más la terapia con progestágenos en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios generalmente no han encontrado diferencias significativas en el riesgo de cáncer de seno en varias combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno más gestagen.

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestágeno conduce a un aumento en las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben recibir exámenes de seno anuales de un médico y hacer autoexámenes mensuales sobre los senos. Además, los exámenes de mamografía deben planificarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados de la mamografía previa.

Cáncer de ovario

El estrógeno WHI más el subestudio de Gestagen informaron un riesgo estadísticamente no significativamente mayor de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA en comparación con placebo fue de 1.58 (95 por ciento), 0.77-3.24). El riesgo absoluto de CE más MPA en comparación con el fraude placebo 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres años.₇ Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos mostró que las mujeres que recibieron terapia hormonal para la menopausia tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario que utilizó comparaciones de casos y controles incluyó 12,110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de la terapia hormonal fueron 1.41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32 a 1.50); no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por la duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] vs. más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso combinado actual y reciente (despliegue dentro de los 5 años anteriores al diagnóstico de cáncer) fue de 1.37 (95%) 1.27 a 1.48), y el mayor riesgo fue de estrógeno solo y estrógeno-Plus-Destagen significativamente. Sin embargo, se desconoce la duración exacta de la terapia hormonal, que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

Demencia probable

En el estudio adicional WHIMS solo con estrógeno sobre WHI, una población de 2,947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años fue aleatorizada a CE diaria (0, 625 mg) -solo o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5, 2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógeno-al y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con una probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo en comparación con el fraude placebo 1, 49 (IC 95 por ciento, 0, 83-2, 66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo en comparación con el fraude con placebo 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres años₈.

En el estudio paralelo WHIMS estrógeno más gestagen, una población de 4.532 mujeres de 65 a 79 años después de la menopausia fueron aleatorizadas diariamente CE (0, 625 mg) más MPA (2, 5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con una probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA en comparación con el fraude placebo 2, 05 (IC 95 por ciento, 1, 21-3, 48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA en comparación con el fraude placebo 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres años₈.

Si los datos de las dos poblaciones se resumieron en los estudios paralelos de estrógeno WHIMS y estrógeno más etapa según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo general relativo informado de demencia probable fue de 1.76 (IC 95 por ciento, 1.19 -2.60). Dado que ambos estudios paralelos se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años, no se sabe si estos resultados se aplican a mujeres más jóvenes después de la menopausia₈.

Enfermedad de la vesícula biliar

Las mujeres posmenopáusicas que recibieron estrógenos informaron un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que necesita cirugía.

Hipercalcemia

La administración de estrógeno puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de seno y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir los niveles de calcio en suero.

Trastornos visuales

Se ha informado trombosis vascular retiniana en mujeres que reciben estrógenos. Detenga el medicamento hasta el examen si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión o un inicio repentino de la proptosis, la diplopía o la aparición de migraña. Si el examen revela edema papilar o lesiones de los vasos retinianos, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición de un progestágeno cuando una mujer no tenía histerectomía

Los estudios sobre la adición de un gestagen durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diariamente con estrógeno en un régimen continuo han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la que induciría el tratamiento con estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Sin embargo, existen posibles riesgos asociados con el uso de gestagene con terapias estrogénicas versus estrogénicas-al-al-alone. Esto incluye un mayor riesgo de cáncer de seno.

Aumento de la presión arterial

En un pequeño número de informes de casos, se atribuyó un aumento significativo en la presión arterial a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. No se observaron efectos generalizados de estrógenos sobre la presión arterial en un estudio clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con aumentos en los triglicéridos plasmáticos, que conducen a la pancreatitis. Considere suspender el tratamiento si experimenta pancreatitis.

Disfunción hepática y / o ictericia colestática en la historia

Los estrógenos se metabolizan poco en mujeres con insuficiencia hepática. Se debe tener precaución en mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso previo de estrógenos o el embarazo, y si se vuelve a ocurrir, se debe suspender el medicamento.

Hipotiroidismo

La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG produciendo más hormona tiroidea y manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea y también reciben estrógenos pueden necesitar mayores dosis de su terapia de reemplazo tiroideo. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre dentro de un rango aceptable.

Retención de líquidos

Los estrógenos pueden causar cierta retención de líquidos. Las mujeres con enfermedades que pueden verse afectadas por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, requieren una observación cuidadosa al recetar estrógeno solo.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.

Exacerbación de la endometriosis

Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes restendometriales en mujeres que han sido tratadas con terapia con estrógeno solo después de la histerectomía. En mujeres que se sabe que tienen una deometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestágenos.

Angioedema hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas del angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Empeoramiento de otras condiciones

La terapia con estrógenos puede exacerbar el asma, la diabetes mellitus, la epilepsia, las migrañas, la porfiria, el lupus eritematoso sistémico y los hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas enfermedades.

Pruebas de laboratorio

No se ha demostrado que los niveles de hormona foliculoestimulante sérica (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos y síntomas de vulva y atrofia vaginal de moderada a grave.

Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio

Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; factores aumentados II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad de coagulación VIII, complejo IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y antitromboglobulina aumentada antifactor Xa y III.

Aumento de los niveles de TBG, lo que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medido por los niveles de JOD (PBI), T4 unidos a proteínas (por columna o por radioinmunoensayo) o T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 se reduce, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no cambian. Las mujeres con terapia de reemplazo tiroideo pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea.

Se pueden aumentar otras proteínas de unión en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que conduce a un aumento de los corticosteroides circulantes y los esteroides sexuales. Se pueden reducir las concentraciones hormonales libres como la testosterona y el estradiol. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de la lipoproteína plasmática de alta densidad (HDL) y HDL₂ - Las concentraciones de subfracción de colesterol redujeron la lipoproteína de baja densidad (LDL) - concentración de colesterol y aumentaron los niveles de triglicéridos.

Deterioro de la tolerancia a la glucosa.

Información de asesoramiento al paciente

Por favor refiérase Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES e instrucciones de uso)

Sangrado vaginal

Informe a las mujeres posmenopáusicas lo importante que es informar el sangrado vaginal a su médico lo antes posible.

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, malignen Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufige Nebenwirkungen Mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Celerin sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva verwendet haben.

Stillende Mütter

Celerin sollte nicht während der Stillzeit verwendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn das transdermale Celerin-system einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Celerin ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Celerin beteiligt waren, um festzustellen, ob sich Die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Celerin von jüngeren Probanden unterscheiden.

Die Frauen’s Gesundheitsinitiative Studien

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

Die Frauen’s Gesundheit Initiative Speicher Studie

In den WHIMS-nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine erhaltungshämodialyse erhalten, sind die gesamtestradiolserumspiegel zu Studienbeginn und nach oralen Dosen von estradiol höher als bei normalen Probanden. Daher können herkömmliche transdermale estradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD, die eine erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht verabreicht werden.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al,. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf Gynäkologische Krebsarten und damit Verbundene Diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947-2958.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit östrogen-alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet.

Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (Z. B. Bluthochdruck, diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venenthromboembolien (VTE) (Z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Strich

In der Whi-östrogen-allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 frauenjahre). Die Erhöhung des Risikos zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren vorschlagen, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für diejenigen Frauen, die CE (0.625 mg)allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi östrogen plus Gestagen-substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.₁ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-östrogen-allein-substudy wurde bei Frauen, die östrogen-allein erhielten, im Vergleich zu placebo₂, kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse (CE [0, 625 mg] allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit den Wechseljahren hin (8 versus 16 pro 10.000 frauenjahre).₁

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 frauenjahre).₁ im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n=2.763, Durchschnitt 66.7 Jahre alt), in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären nutzen. Während eines durchschnittlichen follow-up von 4.1 Jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Zweitausend, dreihunderteinundzwanzig (2,321) Frauen aus dem ursprünglichen HERS-Prozess stimmten der Teilnahme an einer open-label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Die Durchschnittliche follow-up in HERS II wurde eine zusätzliche 2.7 Jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-östrogen-allein-Studie war das Risiko für VTE (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu placebo (30 versus 22 pro 10.000 frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren₃nachgewiesen. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-Fach höhere VTE-rate berichtet als bei Frauen, die placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 frauenjahre). Statistisch signifikante risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Erhöhung VTE-Risiko war bereits während des ersten Jahres und persistiert₄. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten östrogentherapie berichtet. Das gemeldete endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko für das 15-bis 24-fache für 5 bis 10 Jahre oder mehr, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko mindestens 8 bis 15 Jahre nach absetzen der östrogentherapie anhält.

Klinische überwachung aller Frauen mit östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter Persistierender oder wiederkehrender abnormaler genitalblutung auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische östrogene mit äquivalenter östrogendosis. Die Zugabe eines gestagens zur postmenopausalen östrogentherapie verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-alleinbenutzern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-östrogen-allein-substudy war nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7, 1 Jahren die tägliche CE-allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0, 80]₅.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-Plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg). Nach einem mittleren follow-up von 5.6 Jahre, die östrogen-Plus-Gestagen-substudy berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA Einnahmen. In dieser substudy wurde die Vorherige Anwendung von östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko Betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die über eine Vorherige Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko Betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die keine Vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko Betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten, ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen₆.

In übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die östrogen-alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen östrogen-Plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von östrogen-allein und östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI östrogen plus Gestagen-substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5,6 Jahren, das relative Risiko für Eierstockkrebs für die CE-plus MPA im Vergleich zu placebo war 1.58 [95 Prozent CI, 0.77–3.24]. Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 frauenjahre.₇

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden Einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der derzeitigen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% Konfidenzintervall [CI] 1.32 bis 1.50); es gab keinen Unterschied in den risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [median von 3 Jahren] vs. mehr als 5 Jahre [median von 10 Jahren] der Verwendung vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (absetzen der Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) Betrug 1.37 (95% ) 1.271.48), und das erhöhte Risiko war sowohl für östrogen-allein als auch für östrogen-Plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS estrogen-alone-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der östrogen-alleingruppe und 19 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83–2.66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

In der nebenstudie WHIMS estrogen plus Gestagen wurde eine population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder placebo. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21–3.48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-östrogen-allein-und östrogen-Plus-Gestagen-nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, Betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1, 76 (95-Prozent-KI, 1, 19–2.60). Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Gallenblasenerkrankung

Bei postmenopausalen Frauen, die östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie Auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den serumkalziumspiegel zu senken.

Sehstörungen

Bei Patienten, die östrogene erhielten, wurde über eine netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von proptose, Diplopie oder Migräne Auftritt. Wenn die Untersuchung papillödeme oder netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, Wenn eine Frau Keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der östrogenverabreichung oder täglich mit östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von gestagenen mit östrogenen im Vergleich zu östrogen-allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

In einer kleinen Anzahl von fallberichten wurde ein erheblicher blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die östrogentherapie mit Erhöhungen der plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis Auftritt.

Leberfunktionsstörung und / Oder Cholestatische Gelbsucht in Der Vorgeschichte

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) levels. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem Sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so die freien T4-und T3-serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch östrogene erhalten, können erhöhte Dosen Ihrer schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten Ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um Ihren freien schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Herz-oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung, wenn östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation Der Endometriose

Einige Fälle von maligner transformation von restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit östrogen-alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass Sie eine restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene östrogene können die Symptome eines angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Zustände

Die östrogentherapie kann asthma, diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischen lupus erythematodes und leberhämangiome verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Lichtempfindlichkeit / Photoallergie

Die Auswirkungen der direkten Sonneneinstrahlung auf Celerin-applikationsstellen wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Anwendung von Sonnenschutzmitteln und Topischen Lösungen

Studien, die mit anderen zugelassenen topischen östrogengelprodukten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition topisch aufgetragener östrogengele zu verändern.

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Celerin wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Entflammbarkeit von gelen auf Alkoholbasis

Gele auf Alkoholbasis sind brennbar. Vermeiden Sie Feuer, Flamme oder Rauchen, bis das gel getrocknet ist. Der Verschluss des Bereichs, in dem das topische Arzneimittel mit Kleidung oder anderen Barrieren aufgetragen wird, wird erst empfohlen, wenn das gel vollständig getrocknet ist.

Potenzial für Estradiolübertragung Und Auswirkungen des Waschens

Es besteht ein Potenzial für den arzneimitteltransfer von einer Person zur anderen nach physischem Kontakt der Celerin-applikationsstellen. In einer Studie zur Bewertung der übertragbarkeit auf Männer von Ihren weiblichen Kontakte, es gab eine Erhöhung von östradiol über der baseline in der männlichen Probanden; allerdings ist der Grad der übertragbarkeit der in dieser Studie war nicht schlüssig. Patienten wird empfohlen, Hautkontakt mit anderen Personen zu vermeiden, bis das gel vollständig getrocknet ist. Die Applikationsstelle sollte nach dem trocknen abgedeckt (bekleidet) werden.

Das waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung führte zu einer 30 bis 38-prozentigen Abnahme der durchschnittlichen 24-Stunden-Exposition gegenüber estradiol. Daher sollten Patienten die Anwendungsstelle mindestens eine Stunde nach der Anwendung nicht waschen.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und beta-thromboglobulin; verringerte Anti-Faktor-Xa-und antithrombin-III-Spiegel, verringerte antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-und fibrinogenaktivität; erhöhtes plasminogen-antigen und-Aktivität.

Erhöhte schilddrüsenbindende globulin (TBG) - Spiegel, die zu erhöhten zirkulierenden gesamtschilddrüsenhormonspiegeln führen,gemessen durch proteingebundenes JOD (PBI), T4-Spiegel (nach Spalte oder radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch radioimmunoassay. Die T3-harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere bindungsproteine können im serum erhöht sein, beispielsweise corticosteroid-bindendes globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und sexualsteroiden führt. Freie hormonkonzentrationen wie Testosteron und estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-lantitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) - und HDL2-Cholesterin-subfraktion Konzentrationen reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration, erhöhte triglyceride.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung.

Vaginale Blutung

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so schnell wie möglich Ihrem Arzt zu melden.

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Malignen Neoplasmen und Wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufigere Nebenwirkungen Mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Gebrauchsanweisung

• Celerin sollte einmal täglich angewendet werden, ungefähr zur gleichen Zeit jeden Tag
• tragen Sie Celerin auf saubere, trockene und ungebrochene Haut Auf (ohne Schnitte oder Kratzer) . Wenn Sie Baden oder Duschen, tragen Sie Ihr Celerin unbedingt auf, nachdem Ihre Haut trocken ist. Die Anwendungsstelle sollte vor dem anziehen oder schwimmen vollständig trocken sein
• tragen Sie Celerin entweder auf Ihren linken oder rechten Oberschenkel Auf. Wechseln Sie jeden Tag zwischen Ihrem linken und rechten Oberschenkel, um Hautreizungen vorzubeugen

ANZUWENDEN:

Schritt 1: Hände gründlich Waschen und trocknen.

Schritt 2: Setzen Sie sich in eine bequeme position.

Schritt 3: schneiden oder zerreißen Sie das Celerin-Paket wie in Abbildung A.

Abbildung A

Schritt 4: drücken Sie mit Daumen und Zeigefinger den gesamten Inhalt des Pakets auf die Haut des Oberschenkels, wie in Abbildung B.

Abbildung B

Schritt 5: verteilen Sie das gel Vorsichtig in einer dünnen Schicht auf Ihrem Oberschenkel auf einer Fläche von etwa 5 x 7 Zoll oder zwei handflächenabdrücken, wie in Abbildung C gezeigt.

Abbildung C

Schritt 6: lassen Sie das gel vor dem dressing vollständig trocknen.

Schritt 7: Entsorgen Sie das leere Celerin-Paket im Papierkorb.

Schritt 8: Waschen Sie Ihre Hände sofort nach dem auftragen von Celerin mit Wasser und Seife, um das Verbleibende gel zu entfernen und die Wahrscheinlichkeit einer übertragung von Celerin auf andere Personen zu verringern.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Celerin sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orales Kontrazeptivum verwendet haben.

Stillende Mütter

Celerin sollte nicht während der Stillzeit verwendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn Celerin einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Celerin ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an Studien mit Celerin beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Celerin von jüngeren Probanden unterscheiden.

die Studien Der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

die frauengesundheitsinitiative Memory Study

In den WHIMS-nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Nierenfunktionsstörung

Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Celerin wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Celerin wurde nicht untersucht.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA.2007;297:1465–1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357–365.

3. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter.Arch Int Med. 2006;166:772–780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573–1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234–3253.

7. Anderson GL, et al,. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf Gynäkologische Krebsarten und damit Verbundene Diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947–2958.

Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en otra parte de la etiqueta:

• Trastornos cardiovasculares
• Neoplasias malignas

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación reflejan datos agrupados de 5 estudios clínicos con Celerin. Un total de 614 mujeres estuvieron expuestas a Celerin durante 3 meses (193 mujeres a 0.025 mg por día, 201 mujeres a 0.05 mg por día, 194 mujeres a 0.1 mg por día) en estudios aleatorizados doble ciego con efectividad clínica en comparación con placebo y activo comparador. Todas las mujeres fueron posmenopáusicas, tenían un nivel de radiol sérico de menos de 20 pg / ml y al menos cinco sofocos moderados a severos por semana o al menos 15 sofocos por semana de cualquier grave al comienzo del estudio. Esta tabla contiene otras 25 mujeres histerectomizadas posmenopáusicas que están expuestas a Celerin..025 mg por día durante 6 a 24 meses (N = 16 después de 24 meses) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con Celerina para prevenir la osteoporosis.

Tabla 1: Efectos secundarios relacionados con el tratamiento informados a una frecuencia de ≥ 5 por ciento y más comunes en mujeres que recibieron Celerina

experiencia postcomercialización

Se encontraron los siguientes efectos secundarios cuando se utilizó el sistema transdérmico de Celerina después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sistema urogenital

Cambios en el patrón de sangrado, dolor pélvico

Pecho

Cáncer de mama, dolor en el pecho, tensión en los senos

Cardiovascular

Cambios en la presión arterial, palpitaciones, sofocos

Gastrointestinal

Vómitos, dolor abdominal, flatulencia, náuseas

Piel

Alopecia, hiperhidrosis, sudores nocturnos, urticaria, erupción cutánea

Ojos

Alteraciones visuales, intolerancia a las lentes de contacto

Sistema nervioso central

Depresión, migrañas, parestesia, mareos, ansiedad, irritabilidad, cambios de humor, nerviosismo, insomnio, dolor de cabeza

Varios

Fatiga, quejas de menopausia, aumento de peso, reacción en el sitio de aplicación, reacciones anafilácticas

Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en otra parte de la etiqueta:

• Enfermedades cardiovasculares.
• Neoplasias malignas.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Celerin se examinó en dosis de 0.25, 0.5 y 1.0 gramos por día en un estudio de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo con un total de 495 mujeres posmenopáusicas (86.5 por ciento de caucásicas). Los eventos adversos que ocurrieron en uno de los grupos de tratamiento con una tasa de más del 5 por ciento se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Nuber (%) de sujetos con efectos secundarios comunes * en un estudio controlado con placebo de 12 semanas con Celerina

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas, se observaron reacciones en el sitio web de la aplicación <1 por ciento de los sujetos.

Experiencia post marketing

Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa Celerin después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sistema urogenital

Amenorrea, dismenorrea, quiste ovárico, flujo vaginal

Senos

Ginecomastia

Cardiovascular

Palpitaciones, extrasístoles ventriculares

Tracto digestivo

Flatulencia

Piel

Picazón en la erupción, urticaria

Ojos

Oclusión venosa retiniana

Sistema nervioso central

Temblor

Varios

Artralgia, erupción cutánea en el sitio de aplicación, astenia, molestias en el pecho, fatiga, sensación anormal, aumento de la frecuencia cardíaca, insomnio, malestar, calambres musculares, dolor en las extremidades, aumento de peso

Se han informado efectos secundarios adicionales posteriores a la comercialización en pacientes que reciben otras formas de terapia hormonal.

una sobredosis de ostrogen puede causar náuseas, vómitos, tensión en el pecho, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, así como sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender la terapia con Celerin con el establecimiento de la atención sintomática adecuada.

una sobredosis de ostrogen puede causar náuseas y vómitos, tensión en el pecho, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y hemorragia por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender la terapia con Celerin con el establecimiento de la atención sintomática adecuada.

No hay datos farmacodinámicos disponibles para Celerin.

Actualmente no se conocen datos farmacodinámicos para Celerin.

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Die transdermale Verabreichung von Celerin führt zu mittleren serumkonzentrationen von estradiol, die mit denen vergleichbar sind, die von prämenopausalen Frauen in der frühen follikelphase des Ovulationszyklus produziert werden. Die Pharmakokinetik von estradiol nach Anwendung des transdermalen Celerin-Systems wurde bei 197 gesunden Frauen nach der Menopause in sechs Studien untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale Celerin-system auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.

Das transdermale Celerin-Abgabesystem setzt kontinuierlich östradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird und während einer 7-tägigen Behandlung zu anhaltenden zirkulierenden östradiolspiegeln führt. Die systemische Verfügbarkeit von estradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das fehlen eines first-pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn estradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.

In einer bioverfügbarkeitsstudie, die Celerin 6.5 cm & sup2; wurde mit dem Celerin 12 untersucht.5 cm² als Referenz. Die mittleren östradiolspiegel im serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere Serum-17 & beta; - Estradiolkonzentrationen versus Zeitprofil nach Anwendung von a 6.5 cm & sup2; Transdermale System und Anwendung eines 12.5 cm² Celerin Transdermales System

Die dosisproportionalität wurde für das transdermale System Celerin 6.5 cm² im Vergleich zum transdermalen System Celerin 12.5 cm² in einer 2-wöchigen crossover-Studie mit einer 1-wöchigen auswaschperiode zwischen den beiden transdermalen Systemen bei 24 postmenopausalen Frauen nachgewiesen.

Dosisproportionalität wurde auch für das transdermale Celerin-system (12,5 cm² und 25 cm²) in einer einwöchigen Studie an 54 postmenopausalen Frauen nachgewiesen. Die mittleren steady-state-Spiegel (Cavg) des östradiols während der Anwendung von Celerin 25 cm² und 12,5 cm² auf dem Bauch waren etwa 80 bzw.

In einer 3-wöchigen mehrfachanwendungsstudie an 24 postmenopausalen Frauen erzeugte das transdermale System von 25 cm² Celerin Durchschnittliche spitzenestradiolkonzentrationen (Cmax) von ungefähr 100 pg/mL. Die trogwerte am Ende jedes verschleißintervalls (Cmin) betrugen ungefähr 35 pg/mL. Fast identische serumkurven wurden jede Woche gesehen, was auf eine geringe oder keine Ansammlung von östradiol im Körper hinweist. Serum-estron-peak-und trogspiegel betrugen 60 bzw.

In einer Einzeldosis, randomisiert, crossover-Studie durchgeführt, um die Wirkung der Applikationsstelle zu vergleichen, 38 postmenopausale Frauen trugen eine einzelne Celerin 25 cm & sup2; transdermal system für 1 Woche auf dem Bauch und Gesäß. Die estradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Werte von Cmax und Cavg waren jeweils 25 Prozent und 17 Prozent höher mit dem Gesäß Anwendung als mit dem Bauch Anwendung.

Abbildung 2: Beobachtete Mittlere (± SE) Estradiolserumkonzentrationen für eine Woche Anwendung des Transdermalen Celerin-Systems (25 cm & sup2; ) auf Bauch Und Gesäß von 38 Postmenopausalen Frauen

Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von estradiol, die während der Bewertung des transdermalen Celerin-Systems bestimmt wurden.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (Mittlere Östradiolwerte)

Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach der Anwendung auf den Bauch Betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die beträchtliche intersubjektvariabilität im Zusammenhang mit der transdermalen arzneimittelabgabe hinweist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach der Anwendung auf das Gesäß war niedriger als die nach der Anwendung auf den Bauch (Z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).

Verteilung

Die Verteilung von exogenen östrogenen ähnelt der von endogenen östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene östrogene. Zirkulierende östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in östron umgewandelt, und beide können in estriol umgewandelt werden, das ein hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat - und glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen existiert ein signifikanter Anteil der zirkulierenden östrogene als sulfatkonjugate, insbesondere östronsulfat, das als zirkulierendes reservoir für die Bildung aktiverer östrogene dient.

Ausscheidung

Estradiol, östron und estriol werden zusammen mit glucuronid-und sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Haftung

Eine offene Studie über adhäsionspotentiale von Placebo-transdermalen Systemen, die den Größen 6,5 cm² und 12,5 cm² von Celerin entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau hat beide transdermalen Systeme wöchentlich, auf dem oberen äußeren Bauch, für 3 aufeinanderfolgende Wochen angewendet. Es sollte beachtet werden, dass Unterbauch und oberer quadrant des Gesäßes die zugelassenen anwendungsorte für Celerin sind.

Die Adhäsion Bewertung wurde visuell geschehen an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche der transdermalen system tragen. Insgesamt wurden 1.654 adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.

Von diesen Beobachtungen zeigten etwa 90 Prozent im wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für die 6,5 cm & sup2; und 12,5 cm & sup2; transdermale Systeme. Von der Gesamtzahl der angewandten transdermalen Systeme zeigten etwa 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der Größen 18,75 cm & sup2; und 25 cm & sup2; transdermaler Systeme (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.

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Estradiol diffundiert über intakte Haut und in den systemischen Kreislauf durch einen passiven absorptionsprozess, wobei die diffusion über das stratum corneum der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor ist.

In einer 14-tägigen Phase-1-mehrfachdosis-Studie zeigte Celerin eine lineare und ungefähr dosisproportionale estradiol-Pharmakokinetik im steady-state für AUC0-24 und Cmax nach einmaliger täglicher Dosierung auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere (%CV) Pharmakokinetische Parameter für Estradiol (unkorrigiert für den Ausgangswert) am Tag 14 Nach Mehreren Tagesdosen von Celerin 0.1%

Die Steady-state-serumkonzentration von estradiol wird am Tag 12 nach täglicher Anwendung von Celerin auf die Haut des Oberschenkels erreicht. Die mittleren (SD) serumestradiolspiegel nach einmaliger täglicher Dosierung am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) estradiolkonzentrationen im Serum (Werte, die für den Ausgangswert nicht Korrigiert wurden) am Tag 14 Nach Mehreren Tagesdosen von Celerin 0.1%

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Celerin wurde nicht bewertet. Studien, die mit topischen östrogengel-zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition topisch aufgetragener östrogengele zu verändern.

Verteilung

Die Verteilung von exogenen östrogenen ähnelt der von endogenen östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und finden sich im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene östrogene werden auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene östrogene. Zirkulierende östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in östron umgewandelt, und beide können in estriol umgewandelt werden, das ein hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat - und glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen existiert ein signifikanter Anteil der zirkulierenden östrogene als sulfatkonjugate, insbesondere östronsulfat, das als zirkulierendes reservoir für die Bildung aktiverer östrogene dient.

Estradiol aus Celerin vermeidet den first-pass-Stoffwechsel und liefert östradiol-östron-Verhältnisse im steady-state im Bereich von 0,42 bis 0,65.

Ausscheidung

Estradiol, östron und estriol werden zusammen mit glucuronid-und sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare Terminale Halbwertszeit für estradiol Betrug etwa 10 Stunden nach Verabreichung von Celerin.

Verwendung In Bestimmten Populationen

In bestimmten Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung, wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Potenzial für Estradiolübertragung

Die Wirkung des östradioltransfers wurde bei gesunden Frauen nach der Menopause untersucht, die 1, 0 g Celerin (Einzeldosis) topisch auf einen Oberschenkel aufbrachten. Ein und 8 Stunden nach der gelanwendung nahmen Sie 15 Minuten lang direkten Oberschenkel-arm-Kontakt mit einem partner auf. Während bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung des östradiolspiegels gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig.

Auswirkungen Des Waschens

Die Wirkung des Waschens an der Applikationsstelle auf die Hautoberfläche und die serumkonzentrationen von estradiol wurde bei 16 gesunden Frauen nach der Menopause nach der Anwendung von 1,0 g Celerin auf einen 200 cm² - Bereich am Oberschenkel bestimmt. Das waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung entfernt alle nachweisbaren Mengen an estradiol von der Oberfläche der Haut, und führte zu einer 30 bis 38 Prozent Abnahme der durchschnittlichen Gesamt 24-Stunden-Exposition gegenüber estradiol.