Bisomyl Combi

Bisomyl Combi

Bisoprolol, Hidroclorotiazida

Bisomyl Combi (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

El bisoprolol es un tratamiento eficaz de la hipertensión en dosis una vez al día de 2.5 a 40 mg, mientras que la hidroclorotiazida es efectiva en dosis de 12.5 a 50 mg. En ensayos clínicos de terapia de combinación de bisoprolol/hidroclorotiazida con dosis de bisoprolol de 2,5 a 20 mg y dosis de hidroclorotiazida de 6,25 a 25 mg, los efectos antihipertensivos aumentaron al aumentar las dosis de cualquiera de los componentes.

Los efectos adversos (ver ADVERTENCIA) de bisoprolol son una mezcla de fenómenos dependientes de la dosis (principalmente bradicardia, diarrea, astenia y fatiga) y fenómenos independientes de la dosis (por ejemplo, erupción ocasional), los de hidroclorotiazida son una mezcla de fenómenos dependientes de la dosis (principalmente hipopotasemia) y fenómenos independientes de la dosis (por ejemplo, posiblemente pancreatitis), los fenómenos dependientes de la dosis para cada ser mucho más comunes. Estos últimos consisten en aquellos pocos que son verdaderamente idiosincrásicos en la naturaleza o aquellos que ocurren con tan baja frecuencia que una relación de dosis puede ser difícil de discernir. La terapia con una combinación de bisoprolol e hidroclorotiazida se asociará con ambos conjuntos de efectos adversos independientes de la dosis, y para minimizarlos, puede ser apropiado comenzar la terapia de combinación solo después de que un paciente no haya logrado el efecto deseado con monoterapia. Por otro lado, los regímenes que combinan dosis bajas de bisoprolol e hidroclorotiazida deben producir efectos adversos dependientes de la dosis mínimos, p. ej., bradicardia, diarrea, astenia y fatiga, y efectos metabólicos adversos dependientes de la dosis mínimos, es decir, disminuciones en el potasio sérico (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Terapia guiada por efecto clínico

A un paciente cuya presión arterial no se controla adecuadamente con 2,5-20 mg de bisoprolol al día, en su lugar, se le puede administrar Bisomyl Combi. Los pacientes cuya presión arterial se controla adecuadamente con 50 mg de hidroclorotiazida diariamente, pero que experimentan una pérdida significativa de potasio con este régimen, pueden lograr un control de la presión arterial similar sin alteración electrolítica si se cambian a Bisomyl Combi.

Terapia inicial

Se puede iniciar el tratamiento antihipertensivo con la dosis más baja de Bisomyl Combi, un comprimido de 2,5/6,25 mg una vez al día. Se puede realizar una titulación posterior (intervalos de 14 días) con comprimidos de Bisomyl Combi hasta la dosis máxima recomendada de 20/12,5 mg (dos comprimidos de 10/6,25 mg) una vez al día, según corresponda.

Terapia de reemplazo

La combinación puede sustituirse por los componentes individuales titulados.

Cese de la terapia

Si se planea la retirada del tratamiento con Bisomyl Combi, debe lograrse gradualmente durante un período de aproximadamente 2 semanas. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente.

Pacientes con deterioro renal o hepático: Como se señala en el ADVERTENCIA Se debe tener precaución en la dosificación/titulación de pacientes con insuficiencia hepática o disfunción renal. Dado que no hay indicios de que la hidroclorotiazida sea dializable, y los datos limitados sugieren que el bisoprolol no sea dializable, no es necesario reemplazar el fármaco en pacientes sometidos a diálisis.

Pacientes geriátricos: El ajuste de la dosis en función de la edad no suele ser necesario, a menos que también haya una disfunción renal o hepática significativa (ver arriba y la sección ADVERTENCIAS).

Pacientes Pediátricos: No hay experiencia pediátrica con Bisomyl Combi.

Bisomyl Combi está contraindicado en pacientes con shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca manifiesta (ver ADVERTENCIA), bloqueo AV de segundo o tercer grado, bradicardia sinusal marcada, anuria e hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o a otros medicamentos derivados de sulfonamidas.

ADVERTENCIA

Insuficiencia cardíaca

En general, se deben evitar los agentes beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia congestiva manifiesta. Sin embargo, en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca compensada, puede ser necesario utilizar estos agentes. En tales situaciones, deben usarse con precaución.

Pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca

La depresión continua del miocardio con betabloqueantes puede, en algunos pacientes, precipitar la insuficiencia cardíaca. Ante los primeros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, se debe considerar la interrupción de Bisomyl Combi. En algunos casos, la terapia con Bisomyl Combi puede continuarse mientras la insuficiencia cardíaca se trata con otros medicamentos.

Cese abrupto de la terapia

Se han observado exacerbaciones de la angina de pecho y, en algunos casos, infarto de miocardio o arritmia ventricular en pacientes con enfermedad arterial coronaria después del cese abrupto del tratamiento con betabloqueantes. Por lo tanto, estos pacientes deben ser advertidos contra la interrupción o la interrupción del tratamiento sin el consejo del médico. Incluso en pacientes sin enfermedad arterial coronaria manifiesta, puede ser aconsejable reducir el tratamiento con Bisomyl Combi (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) durante aproximadamente 1 semana con el paciente bajo observación cuidadosa. Si se presentan síntomas de abstinencia, la terapia con agentes beta-bloqueantes debe reinstituirse, al menos temporalmente

Enfermedad vascular periférica

Los betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se debe tener precaución en tales individuos.

Enfermedad broncoespástica

LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR BRONCHOSPASTICA NO DEBEN, EN GENERAL, RECIBIR BLOQUES BETA. Debido a la relativa betai-selectividad del bisoprolol fumarato, Bisomyl Combi se puede utilizar con precaución en pacientes con enfermedad broncoespástica que no responden o que no pueden tolerar otro tratamiento antihipertensivo. Dado que la selectividad betai no es absoluta, se debe utilizar la dosis más baja posible de Bisomyl Combi. Se debe poner a disposición un agonista beta2 (broncodilatador).

Cirugía Mayor

La terapia beta-bloqueante administrada crónicamente no debe retirarse rutinariamente antes de la cirugía mayor, sin embargo, la capacidad alterada del corazón para responder a los estímulos adrenérgicos reflejos puede aumentar los riesgos de la anestesia general y los procedimientos quirúrgicos.

Diabetes e Hiperglucemia

Los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, particularmente la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia inducida por insulina y retrasar la recuperación de los niveles de glucosa sérica. Debido a su betai-selectividad, esto es menos probable con bisoprolol fumarato. Sin embargo, los pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea, o los pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales, deben ser advertidos sobre estas posibilidades. Además, la diabetes mellitus latente puede manifestarse y los pacientes diabéticos que reciben tiazidas pueden requerir un ajuste de su dosis de insulina. Debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, esto puede ser menos probable con Bisomyl Combi

Tirotoxicosis

El bloqueo beta-adrenérgico puede enmascarar signos clínicos de hipertiroidismo, como taquicardia. La retirada abrupta del bloqueo beta puede ir seguida de una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o puede precipitar la tormenta tiroidea.

Enfermedad renal

Los efectos acumulativos de las tiazidas pueden desarrollarse en pacientes con insuficiencia renal. En tales pacientes, las tiazidas pueden precipitar azotemia. En sujetos con un aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml/min, la semivida plasmática del fumarato de bisoprolol aumenta hasta tres veces, en comparación con sujetos sanos. Si se aprecia una insuficiencia renal progresiva, debe interrumpirse Bisomyl Combi (Ver Farmacocinética y metabolismo).

Enfermedad hepática

Bisomyl Combi debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva. Las tiazidas pueden alterar el equilibrio de líquidos y electrolitos, lo que puede precipitar el coma hepático. Además, la eliminación del fumarato de bisoprolol es significativamente más lenta en pacientes con cirrosis que en sujetos sanos (Ver Farmacocinética y metabolismo).

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo de cierre

La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, lo que resulta en miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen el inicio agudo de la agudeza visual disminuida o dolor ocular y ocurren típicamente dentro de horas a semanas del inicio del fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar una pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es interrumpir la hidroclorotiazida lo más rápido posible. Es posible que deban considerarse tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamida o penicilina

PRECAUCIONES

General

Estado del balance de electrolitos y fluidos

Aunque la probabilidad de desarrollar hipocalemia se reduce con Bisomyl Combi debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, se debe realizar una determinación periódica de electrolitos séricos y se debe observar a los pacientes para detectar signos de alteraciones de líquidos o electrolitos, es decir, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipocalemia e hipomagnesemia. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Los signos o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrolitos incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.

La hipopotasemia puede desarrollarse, especialmente con diuresis enérgica cuando hay cirrosis severa, durante el uso concomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o después de una terapia prolongada. La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos orales también contribuirá a la hipocalemia. La hipopotasemia y la hipomagnesemia pueden provocar arritmias ventriculares o sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital. La hipopotasemia puede evitarse o tratarse con suplementos de potasio o una mayor ingesta de alimentos ricos en potasio.

La hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos, la terapia apropiada es la restricción del agua en lugar de la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia es potencialmente mortal. En el agotamiento real de la sal, el reemplazo apropiado es la terapia de elección.

Enfermedad paratiroidea

La excreción de calcio se reduce por tiazidas, y se han observado cambios patológicos en las glándulas paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia, en algunos pacientes con terapia tiazídica prolongada.

Hiperuricemia

La hiperuricemia o la gota aguda pueden precipitarse en ciertos pacientes que reciben diuréticos tiazídicos. El fumarato de bisoprolol, solo o en combinación con HCTZ, se ha asociado con aumentos en el ácido úrico. Sin embargo, en ensayos clínicos en Estados Unidos, la incidencia de aumentos relacionados con el tratamiento del ácido úrico fue mayor durante el tratamiento con HCTZ 25 mg (25%) que con B/H 6,25 mg (10%). Debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, la hiperuricemia puede ser menos probable con Bisomyl Combi.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Bisomyl Combi

No se han realizado estudios a largo plazo con la combinación de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida.

Fumarato de Bisoprolol

Se realizaron estudios a largo plazo con fumarato de bisoprolol oral administrado en la alimentación de ratones (20 y 24 meses) y ratas (26 meses). No se observaron pruebas de potencial carcinogénico en ratones dosificados hasta 250 mg/kg/día o en ratas dosificadas hasta 125 mg/kg/día. Sobre una base de peso corporal, estas dosis son 625 y 312 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 20 mg, o 0,4 mg / kg / día, basada en individuos de 50 kg, sobre una base de superficie corporal, estas dosis son 59 veces (ratones) y 64 veces (ratas) la MRHD.

Hidroclorotiazida

Estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas, realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP), trataron ratones y ratas con dosis de hidroclorotiazida de hasta 600 y 100 mg / kg / día, respectivamente. Sobre una base de peso corporal, estas dosis son 2400 veces (en ratones) y 400 veces (en ratas) la MRHD de hidroclorotiazida (12.5 mg/día) en Bisomyl Combi (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida). Sobre una base de superficie corporal, estas dosis son 226 veces (en ratones) y 82 veces (en ratas) el MRHD. Estos estudios no revelaron evidencia de potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en ratas o ratones hembra, pero hubo evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones machos

Mutagénesis

Bisomyl Combi

El potencial mutagénico de la combinación de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida se evaluó en la prueba de mutagenicidad microbiana (Ames), en los ensayos de mutación puntual y aberración cromosómica en células de hámster V79 chinas y en la prueba de micronúcleos en ratones. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos Inicio y en vivo los ensayos.

Fumarato de Bisoprolol

El potencial mutagénico del fumarato de bisoprolol se evaluó en la prueba de mutagenicidad microbiana (Ames), los ensayos de mutación puntual y aberración cromosómica en células de hámster chino V79, la prueba de síntesis de ADN no programada, la prueba de micronúcleo en ratones y el ensayo de citogenética en ratas. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos Inicio y en vivo los ensayos.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida no fue genotóxica en Inicio en ensayos utilizando las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium (la prueba de Ames), en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) para aberraciones cromosómicas, o en en vivo análisis usando cromosomas germinales de la célula del ratón, cromosomas chinos de la médula ósea del hámster, y Drosophila sexo-gen rasgo letal recesivo ligado. Los resultados positivos de las pruebas se obtuvieron en el Inicio Prueba de intercambio de cromátida hermana (clastogenicidad) y en los ensayos de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43-1300 µg/mL. Los resultados positivos de las pruebas también se obtuvieron en el Aspergillus nidulans no disyunción, utilizando una concentración no especificada de hidroclorotiazida.

Deterioro de la fertilidad

Bisomyl Combi

Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ningún deterioro de la fertilidad con las dosis combinadas de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida que contenían hasta 30 mg/kg/día de bisoprolol fumarato en combinación con 75 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Sobre la base del peso corporal, estas dosis son 75 y 300 veces, respectivamente, el MRHD de bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida. Sobre la base del área de superficie corporal, estas dosis de estudio son 15 y 62 veces, respectivamente, MRHD.

Fumarato de Bisoprolol

Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ningún deterioro de la fertilidad a dosis de hasta 150 mg/kg/día de bisoprolol fumarato, o 375 y 77 veces la MRHD en función del peso corporal y la superficie corporal, respectivamente.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies se expusieron, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg / kg / día, respectivamente, antes del apareamiento y durante toda la gestación. Los múltiplos correspondientes de las dosis humanas máximas recomendadas son 400 (ratones) y 16 (ratas) en función del peso corporal y 38 (ratones) y 3.3 (ratas) en función del área de superficie corporal.

Embarazo

Efectos teratogénicos-Embarazo Categoría C

Bisomyl Combi

En ratas, la combinación de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida (B/H) no fue teratogénica a dosis de hasta 51.4 mg/kg/día de bisoprolol fumarato en combinación con 128.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Las dosis de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida utilizadas en el estudio en ratas son, como múltiplos de la MRHD en la combinación, 129 y 514 veces mayores, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 26 y 106 veces mayores, respectivamente, sobre la base del área de superficie corporal. La combinación de fármacos fue maternotóxica (disminución del peso corporal y el consumo de alimentos) en B5.7/H14.3 (mg/kg/día) y más alto, y fetotóxico (aumento de las resorciones tardías) en B17.1/H42.9 (mg/kg/day) y más arriba. La maternotoxicidad estuvo presente a 14/57 veces la MRHD de B/H, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 3/12 veces la MRHD de dosis de B/H, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal. La fetotoxicidad estuvo presente a 43/172 veces la MRHD de B/H, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 9/35 veces la MRHD de dosis de B/H, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal. En conejos, la combinación B/H no fue teratogénica a dosis de B10/H25 (mg/kg/día). El fumarato de bisoprolol y la hidroclorotiazida utilizados en el estudio en conejo no fueron teratogénicos a 25/100 veces el MRHD B/H, respectivamente, en función del peso corporal, y 10/40 veces el MRHD B/H, respectivamente, en función del área de superficie corporal. La combinación de fármacos fue maternotóxicas (disminución del peso corporal) en B1/H2.5 (mg/kg/día) y más alto, y fetotóxico (aumento de las resorciones) a B10/H25 (mg/kg/día). Los múltiplos de la MRHD para la combinación B/H que fueron maternotóxicos son, respectivamente, 2.5/10 (sobre la base del peso corporal) y 1/4 (sobre la base del área de superficie corporal), y para fetotoxicidad fueron, respectivamente 25/100 (sobre la base del peso corporal) y 10/40 (sobre la base del área de superficie corporal)

No hay estudios adecuados y bien controlados con Bisomyl Combi en mujeres embarazadas. Bisomyl Combi (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Fumarato de Bisoprolol

En ratas, el fumarato de bisoprolol no fue teratogénico a dosis de hasta 150 mg/kg/día, que fueron 375 y 77 veces la MRHD en función del peso corporal y la superficie corporal, respectivamente. El fumarato de bisoprolol fue fetotóxico (aumento de las reabsorciones tardías) a 50 mg/kg/día y maternotóxico (disminución de la ingesta de alimentos y aumento de peso corporal) a 150 mg/kg/día. La fetotoxicidad en ratas ocurrió a 125 veces la MRHD sobre una base de peso corporal y 26 veces la MRHD sobre la base de la superficie corporal. La maternotoxicidad ocurrió a 375 veces la MRHD sobre una base de peso corporal y 77 veces la MRHD sobre la base de la superficie corporal. En conejos, el fumarato de bisoprolol no fue teratogénico a dosis de hasta 12.5 mg/kg/día, que es 31 y 12 veces el MRHD basado en el peso corporal y el área de superficie corporal, respectivamente, pero fue embrioolethal (aumento de las reabsorciones tempranas) a las 12.5 mg/kg/día

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida se administró por vía oral a ratas y ratas gestantes durante los respectivos períodos de organogénesis mayor a dosis de hasta 3000 y 1000 mg/kg/día, respectivamente. En estas dosis, que son múltiplos de la MRHD igual a 12,000 para ratones y 4000 para ratas, basado en el peso corporal, e igual a 1129 para ratones y 824 para ratas, basado en el área de superficie corporal, no hubo evidencia de daño al feto. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Efectos no teratogénicos

Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso de tiazidas en mujeres embarazadas requiere que el beneficio previsto se sopesará contra posibles peligros para el feto. Estos peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, pancreatitis, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.

Madres lactantes

El fumarato de bisoprolol solo o en combinación con HCTZ no se ha estudiado en madres lactantes. Las tiazidas se excretan en la leche materna humana. Se han detectado pequeñas cantidades de fumarato de bisoprolol ( < 2% de la dosis) en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Bisomyl Combi en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

En ensayos clínicos, al menos 270 pacientes tratados con bisoprolol fumarato más HCTZ tenían 60 años de edad o más. HCTZ agregó significativamente al efecto antihipertensivo del bisoprolol en pacientes hipertensos de edad avanzada. No se observaron diferencias globales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

Bisomyl Combi

Bisoprolol fumarato/HCTZ 6,25 mg es bien tolerado en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los efectos adversos (AE) han sido leves y transitorios. En más de 65.000 pacientes tratados en todo el mundo con bisoprolol fumarato, las apariciones de broncoespasmo han sido raras. Las tasas de interrupción de los EA fueron similares para los pacientes tratados con bisoprolol fumarato/HCTZ 6,25 mg y placebo.

En los Estados Unidos, 252 pacientes recibieron bisoprolol fumarato (2.Dígale a su médico si tiene alguna pregunta..25 mg y 144 pacientes recibieron placebo en dos ensayos controlados. En el estudio 1, bisoprolol fumarato 5/HCTZ 6.Se administraron 25 mg durante 4 semanas. En el estudio 2, bisoprolol rumarate 2.5, 10 o 40/HCTZ 6.Se administraron 25 mg durante 12 semanas. Todas las experiencias adversas, relacionadas con el fármaco o no, y las experiencias adversas relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con bisoprolol fumarato 2.5-10/HCTZ 6.25 mg, notificados durante períodos de tratamiento comparables de 4 semanas en al menos el 2% de bisoprolol fumarato/HCTZ 6.Los pacientes tratados con 25 mg (más experiencias adversas seleccionadas adicionales) se presentan en la siguiente tabla:

% de pacientes con experiencias adversas^Naciones

Otras experiencias adversas que se han notificado con los componentes individuales se enumeran a continuación.

Fumarato de Bisoprolol

En ensayos clínicos en todo el mundo, o en la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado una variedad de otros EA, además de los enumerados anteriormente. Si bien en muchos casos no se sabe si existe una relación causal entre el bisoprolol y estos EA, se enumeran para alertar al médico sobre una posible relación.

Sistema Nervioso Central

Inestabilidad, mareos, vértigo, dolor de cabeza, síncope, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, trastornos del sueño / sueños vívidos, insomnio, somnolencia, depresión, ansiedad / inquietud, disminución de la concentración / memoria.

Cardiovascular

Bradicardia, palpitaciones y otras alteraciones del ritmo, extremidades frías, claudicación, hipotensión, hipotensión ortostática, dolor en el pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, disnea en el esfuerzo.

Digestivo

Dolor gástrico/epigástrico/abdominal, úlcera péptica, gastritis, dispepsia, náusea, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca.

Musculoesquelético

Artralgia, dolor muscular / articular, dolor de espalda / cuello, calambres musculares, espasmos / temblores.

Piel

Erupción cutánea, acné, eczema, psoriasis, irritación de la piel, prurito, púrpura, enrojecimiento, sudoración, alopecia, dermatitis, dermatitis exfoliativa (muy raramente), vasculitis cutánea.

Sentidos especiales

Trastornos visuales, dolor/presión ocular, lagrimeo anormal, tinnitus, disminución de la audición, dolor de oídos, alteraciones del gusto.

Metabólico

La gota.

Respiratorio

Asma, broncoespasmo, bronquitis, disnea, faringitis, rinitis, sinusitis, URI (infección respiratoria superior).

Genitourinario

Disminución de la libido / impotencia, enfermedad de Peyronie (muy raramente), cistitis, cólico renal, poliuria.

General

Fatiga, astenia, dolor en el pecho, malestar general, edema, aumento de peso, angioedema.

Además, se han notificado una variedad de efectos adversos con otros agentes bloqueantes beta-adrenérgicos y deben considerarse posibles efectos adversos:

Sistema Nervioso Central

Depresión mental reversible que progresa a catatonia, alucinaciones, un síndrome reversible agudo caracterizado por desorientación al tiempo y al lugar, labilidad emocional, sensorium ligeramente nublado.

Alérgica

Fiebre, combinada con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo y dificultad respiratoria.

Hematológico

Agranulocitosis, trombocitopenia.

Digestivo

Trombosis arterial mesentérica y colitis isquémica.

Diverso

No se ha notificado el síndrome oculomucocutáneo asociado con el betabloqueante practolol con bisoprolol fumarato durante el uso en investigación o una amplia experiencia en comercialización en el extranjero.

Hidroclorotiazida

Las siguientes experiencias adversas, además de las enumeradas en la tabla anterior, se han notificado con hidroclorotiazida (generalmente con dosis de 25 mg o más).

General

Debilidad.

Sistema Nervioso Central

Vértigo, parestesia, inquietud.

Cardiovascular

Hipotensión ortostática (puede ser potenciada por alcohol, barbitúricos o narcóticos).

Digestivo

Anorexia, irritación gástrica, calambres, estreñimiento, ictericia (ictericia colestásica intrahepática), pancreatitis, colecistitis, sialadenitis, boca seca.

Musculoesquelético

Espasmo muscular.

Reacciones hipersensibles

Púrpura, fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria, angiitis necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, dificultad respiratoria que incluye neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas.

Sentidos especiales

Visión borrosa transitoria, xantopsia.

Metabólico

La gota.

Genitourinario

Disfunción sexual, insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.

Piel

Eritema multiforme incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa incluyendo necrólisis epidérmica tóxica.

Anormalidades de laboratorio

Bisomyl Combi

Debido a la baja dosis de hidroclorotiazida en Bisomyl Combi (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida), los efectos metabólicos adversos con bisoprolol fumarato/HCTZ 6,25 mg son menos frecuentes y de menor magnitud que con HCTZ 25 mg. Los datos de laboratorio sobre el potasio sérico de los ensayos controlados con placebo en los Estados Unidos se muestran en la siguiente tabla:

Datos de potasio en suero de estudios controlados por Placebo de EE.

El tratamiento con bloqueadores beta y diuréticos tiazídicos se asocia con aumentos en el ácido úrico. Sin embargo, la magnitud del cambio en los pacientes tratados con B/H 6,25 mg fue menor que en los pacientes tratados con HCTZ 25 mg. Se observaron aumentos medios en los triglicéridos séricos en pacientes tratados con bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida 6,25 mg. El colesterol total generalmente no se vio afectado, pero se observaron pequeñas disminuciones en el colesterol HDL.

Otras anomalías de laboratorio que se han reportado con los componentes individuales se enumeran a continuación.

Fumarato de Bisoprolol

En los ensayos clínicos, el cambio de laboratorio notificado con más frecuencia fue un aumento de los triglicéridos séricos, pero este no fue un hallazgo consistente.

Se han notificado anomalías en las pruebas hepáticas esporádicas. En los ensayos controlados de los Estados Unidos, la experiencia con el tratamiento con bisoprolol fumarato durante 4-12 semanas, la incidencia de aumentos concomitantes en SGOT y SGPT de 1 a 2 veces lo normal fue del 3,9%, en comparación con el 2,5% para placebo. Ningún paciente presentó elevaciones concomitantes superiores al doble de lo normal.

A largo plazo, la experiencia incontrolada con el tratamiento con bisoprolol fumarato durante 6-18 meses, la incidencia de uno o más aumentos concomitantes en SGOT y SGPT de 1 a 2 veces lo normal fue 6.2%. La incidencia de múltiples ocurrencias fue del 1,9%. Para elevaciones concomitantes en SGOT y SGPT de más del doble de lo normal, la incidencia fue del 1,5%. La incidencia de múltiples ocurrencias fue de 0.3%. En muchos casos, estas elevaciones se atribuyeron a trastornos subyacentes o se resolvieron durante el tratamiento continuado con bisoprolol fumarato.

Otros cambios de laboratorio incluyeron pequeños aumentos en ácido úrico, creatinina, BUN, potasio sérico, glucosa y fósforo y disminuciones en WBC y plaquetas. Ha habido informes ocasionales de eosinofilia. Por lo general, no tenían importancia clínica y rara vez resultaron en la interrupción del fumarato de bisoprolol.

Al igual que con otros betabloqueantes, también se han reportado conversiones de ANA en el fumarato de bisoprolol. Aproximadamente el 15% de los pacientes en estudios a largo plazo se convirtieron en un título positivo, aunque aproximadamente un tercio de estos pacientes posteriormente se volvieron a un título negativo mientras continuaban con la terapia.

Hidroclorotiazida

Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, hipocalemia y otros desequilibrios electrolíticos (ver PRECAUCIONES), hiperlipidemia, hipercalcemia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica y anemia hemolítica se han asociado con el tratamiento con HCTZ.

Hay datos limitados sobre la sobredosis con ZLAC. Sin embargo, se han notificado varios casos de sobredosis con bisoprolol fumarato (máximo: 2000 mg). Se observó bradicardia y/o hipotensión. Se administraron agentes simpaticomiméticos en algunos casos, y todos los pacientes se recuperaron.

Los signos más frecuentemente observados esperados con la sobredosis de un betabloqueante son bradicardia e hipotensión. La letargia también es común, y con sobredosis severas, se han reportado delirios, coma, convulsiones y paros respiratorios. Puede ocurrir insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo e hipoglucemia, particularmente en pacientes con afecciones subyacentes. Con los diuréticos tiazídicos, la intoxicación aguda es rara. La característica más prominente de la sobredosis es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Los signos y síntomas incluyen cardiovascular (taquicardia, hipotensión, shock), neuromuscular (debilidad, confusión, mareos, calambres de los músculos de la pantorrilla, parestesia, fatiga, deterioro de la conciencia), gastrointestinal (náuseas, vómitos, sed), renal (poliuria, oliguria o anuria [debido a la hemoconcentración]), y hallazgos de laboratorio (hipocalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis, aumento de BUN [especialmente en pacientes con insuficiencia renal])

Si se sospecha una sobredosis de Bisomyl Combi (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida), se debe suspender el tratamiento con Bisomyl Combi y se debe observar de cerca al paciente. El tratamiento es sintomático y de apoyo, no existe un antídoto específico. Los datos limitados sugieren que el fumarato de bisoprolol no es dializable, de manera similar, no hay indicios de que la hidroclorotiazida sea dializable. Las medidas generales sugeridas incluyen la inducción de emesis y / o lavado gástrico, administración de carbón activado, soporte respiratorio, corrección del desequilibrio de líquidos y electrolitos y tratamiento de convulsiones. Sobre la base de las acciones farmacológicas esperadas y las recomendaciones para otros betabloqueantes e hidroclorotiazida, se deben considerar las siguientes medidas cuando se justifique clínicamente:

Bradicardia

Administrar IV atropina. Si la respuesta es inadecuada, se puede administrar con precaución isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas positivas. En algunas circunstancias, puede ser necesaria la inserción del marcapasos transvenoso.

Hipotensión, Shock

Las piernas del paciente deben estar elevadas. Se deben administrar fluidos IV y se deben reemplazar los electrolitos perdidos (potasio, sodio). El glucagón intravenoso puede ser útil. Los vasopresores deben ser considerados.

Bloqueo del corazón (segundo o tercer grado)

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados y tratados con perfusión de isoproterenol o inserción de marcapasos cardíaco transvenoso, según corresponda.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Iniciar la terapia convencional (es decir, digital, diuréticos, agentes vasodilatadores, agentes inotrópicos).

Broncoespasmo

Administrar un broncodilatador como isoproterenol y/o aminofilina.

Hipoglucemia

Administrar glucosa IV.

Vigilancia

Se debe controlar el equilibrio de líquidos y electrolitos (especialmente potasio sérico) y la función renal hasta que se normalice.