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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Corbis D (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) está indicado en el tratamiento de la hipertensión.
El bisoprolol es un tratamiento efectivo de la hipertensión en dosis una vez al día de 2.5 a 40 mg, mientras que la hidroclorotiazida es efectiva en dosis de 12.5 a 50 mg. En ensayos clínicos de terapia combinada de bisoprolol / hidroclorotiazida utilizando dosis de bisoprolol de 2.5 a 20 mg y dosis de hidroclorotiazida de 6.25 a 25 mg, los efectos antihipertensivos aumentaron con el aumento de las dosis de cualquiera de los componentes.
Los efectos adversos (ver ADVERTENCIAS del bisoprolol son una mezcla de fenómenos dependientes de la dosis (principalmente bradicardia, diarrea, astenia, y fatiga) y fenómenos independientes de la dosis (p.ej, erupción cutánea ocasional) los de hidroclorotiazida son una mezcla de fenómenos dependientes de la dosis (principalmente hipocalemia) y fenómenos independientes de la dosis (p.ej, posiblemente pancreatitis) Los fenómenos dependientes de la dosis para cada uno son mucho más comunes que los fenómenos independientes de la dosis. Estos últimos consisten en aquellos pocos que son verdaderamente idiosincrásicos en la naturaleza o aquellos que ocurren con tan baja frecuencia que una relación de dosis puede ser difícil de discernir. La terapia con una combinación de bisoprolol e hidroclorotiazida se asociará con ambos conjuntos de efectos adversos independientes de la dosis, y para minimizarlos, puede ser apropiado comenzar la terapia combinada solo después de que un paciente no haya logrado el efecto deseado con la monoterapia. Por otro lado, los regímenes que combinan dosis bajas de bisoprolol e hidroclorotiazida deben producir efectos adversos dependientes de la dosis mínima, por ejemplo, bradicardia, diarrea, astenia y fatiga, y efectos metabólicos adversos dependientes de la dosis mínima, es decir, disminuciones en el potasio sérico (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
Terapia guiada por efecto clínico
Un paciente cuya presión arterial no se controla adecuadamente con 2.5-20 mg de bisoprolol al día puede recibir Corbis D. Pacientes cuyas presiones sanguíneas se controlan adecuadamente con 50 mg de hidroclorotiazida al día, pero que experimentan una pérdida significativa de potasio con este régimen, puede lograr un control de presión arterial similar sin alteración electrolítica si se cambian a Corbis D .
Terapia inicial
La terapia antihipertensiva puede iniciarse con la dosis más baja de Corbis D, una tableta de 2.5 / 6.25 mg una vez al día. La valoración posterior (intervalos de 14 días) puede realizarse con tabletas Corbis D hasta la dosis máxima recomendada de 20 / 12.5 mg (dos tabletas de 10 / 6.25 mg) una vez al día, según corresponda.
Terapia de reemplazo
La combinación puede ser sustituida por los componentes individuales titulados.
Cese de terapia
Si se planea retirar la terapia con Corbis D, debe lograrse gradualmente durante un período de aproximadamente 2 semanas. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Como se señaló en el ADVERTENCIAS sección, se debe tener precaución al dosificar / titular pacientes con insuficiencia hepática o disfunción renal. Como no hay indicios de que la hidroclorotiazida sea dializable, y los datos limitados sugieren que el bisoprolol no es dializable, el reemplazo de fármacos no es necesario en pacientes sometidos a diálisis.
Pacientes geriátricos: El ajuste de la dosis en función de la edad generalmente no es necesario, a menos que también haya una disfunción renal o hepática significativa (ver arriba y la sección de ADVERTENCIAS).
Pacientes pediátricos: No hay experiencia pediátrica con Corbis D .
Corbis D está contraindicado en pacientes con shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca manifiesta (ver ADVERTENCIAS), bloque AV de segundo o tercer grado, bradicardia sinusal marcada, anuria e hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto u otros fármacos derivados de sulfonamida.
ADVERTENCIAS
Insuficiencia cardíaca
En general, se deben evitar los agentes betabloqueantes en pacientes con insuficiencia congestiva manifiesta. Sin embargo, en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca compensada, puede ser necesario utilizar estos agentes. En tales situaciones, deben usarse con precaución.
Pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca
La depresión continua del miocardio con betabloqueantes puede, en algunos pacientes, precipitar insuficiencia cardíaca. En los primeros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, se debe considerar la interrupción de Corbis D. En algunos casos, la terapia con Corbis D puede continuarse mientras que la insuficiencia cardíaca se trata con otros medicamentos.
Cese abrupto de la terapia
Se han observado exacerbaciones de la angina de pecho y, en algunos casos, infarto de miocardio o arritmia ventricular, en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias después de la interrupción abrupta de la terapia con betabloqueantes. Por lo tanto, se debe advertir a dichos pacientes contra la interrupción o la interrupción de la terapia sin el consejo del médico. Incluso en pacientes sin enfermedad coronaria manifiesta, puede ser aconsejable reducir la terapia con Corbis D (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida) durante aproximadamente 1 semana con el paciente bajo observación cuidadosa. Si se presentan síntomas de abstinencia, la terapia con agentes betabloqueantes debe restablecerse, al menos temporalmente.
Enfermedad vascular periférica
Los betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se debe tener precaución en tales individuos.
Enfermedad broncospástica
LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONARIA BRONCOSPÁSTICA DEBEN, EN GENERAL, NO RECIBIR BLOQUEADORES BETA. Debido a la relativa selectividad betai del fumarato de bisoprolol, Corbis D puede usarse con precaución en pacientes con enfermedad broncospástica que no responden o que no pueden tolerar otro tratamiento antihipertensivo. Como la selectividad betai no es absoluta, se debe usar la dosis más baja posible de Corbis D. Se debe poner a disposición un agonista beta2 (broncodilatador).
Cirugía Mayor
La terapia de bloqueo beta administrada crónicamente no debe retirarse rutinariamente antes de la cirugía mayor; sin embargo, la capacidad deteriorada del corazón para responder a estímulos adrenérgicos reflejos puede aumentar los riesgos de anestesia general y procedimientos quirúrgicos.
Diabetes e hipoglucemia
Los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, particularmente la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia inducida por insulina y retrasar la recuperación de los niveles séricos de glucosa. Debido a su selectividad betai, esto es menos probable con el fumarato de bisoprolol. Sin embargo, los pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea, o pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales, deben ser advertidos sobre estas posibilidades. Además, la diabetes mellitus latente puede manifestarse y los pacientes diabéticos que reciben tiazidas pueden requerir el ajuste de su dosis de insulina. Debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, esto puede ser menos probable con Corbis D .
Tirotoxicosis
El bloqueo beta-adrenérgico puede enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo, como la taquicardia. La retirada abrupta del bloqueo beta puede ir seguida de una exacerbación de los síntomas del hipertiroidismo o puede precipitar la tormenta tiroidea.
Enfermedad renal
Se pueden desarrollar efectos acumulativos de las tiazidas en pacientes con insuficiencia renal. En tales pacientes, las tiazidas pueden precipitar la azotemia. En sujetos con un aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml / min, la vida media plasmática del fumarato de bisoprolol aumenta hasta tres veces, en comparación con los sujetos sanos. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente, se debe suspender Corbis D (ver Farmacocinética y metabolismo).
Enfermedad hepática
Corbis D debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva. Las tiazidas pueden alterar el equilibrio de líquidos y electrolitos, lo que puede precipitar el coma hepático. Además, la eliminación del fumarato de bisoprolol es significativamente más lenta en pacientes con cirrosis que en sujetos sanos (ver Farmacocinética y metabolismo).
Miopía aguda y glaucoma secundario de cierre de ángulo
La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, lo que resulta en miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen el inicio agudo de la disminución de la agudeza visual o el dolor ocular y generalmente ocurren dentro de las horas a semanas posteriores al inicio del fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conducir a una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario es suspender la hidroclorotiazida lo más rápido posible. Es posible que se deban considerar tratamientos médicos o quirúrgicos rápidos si la presión intraocular permanece incontrolada. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de cierre angular pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamida o penicilina.
PRECAUCIONES
General
Estado de equilibrio de electrolitos y fluidos
Aunque la probabilidad de desarrollar hipocalemia se reduce con Corbis D debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, se debe realizar una determinación periódica de los electrolitos séricos y se debe observar a los pacientes para detectar signos de alteraciones de líquidos o electrolitos, es decir., hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipocalemia e hipomagnesemia. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio; Esto puede provocar hipomagnesemia.
Los signos o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrolitos incluyen sequedad de la boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.
La hipocalemia puede desarrollarse, especialmente con diuresis rápida cuando hay cirrosis severa, durante el uso concomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o después de una terapia prolongada. La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos orales también contribuirá a la hipocalemia. La hipocalemia y la hipomagnesemia pueden provocar arritmias ventriculares o sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital. La hipocalemia puede evitarse o tratarse mediante suplementos de potasio o una mayor ingesta de alimentos ricos en potasio.
La hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos; La terapia adecuada es la restricción del agua en lugar de la administración de sal, excepto en casos raros cuando la hiponatremia es potencialmente mortal. En el agotamiento real de la sal, el reemplazo apropiado es la terapia de elección.
Enfermedad paratiroidea
La excreción de calcio disminuye con las tiazidas, y se han observado cambios patológicos en las glándulas paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia, en algunos pacientes con terapia prolongada con tiazidas.
Hiperuricemia
La hiperuricemia o gota aguda puede precipitarse en ciertos pacientes que reciben diuréticos tiazídicos. El fumarato de bisoprolol, solo o en combinación con HCTZ, se ha asociado con aumentos en el ácido úrico. Sin embargo, en ensayos clínicos en EE. UU., La incidencia de aumentos relacionados con el tratamiento en el ácido úrico fue mayor durante la terapia con HCTZ 25 mg (25%) que con B / H 6.25 mg (10%). Debido a la dosis muy baja de HCTZ empleada, la hiperuricemia puede ser menos probable con Corbis D
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Corbis D
No se han realizado estudios a largo plazo con la combinación de bisoprolol fumarato / hidroclorotiazida.
Fumarato de bisoprolol
Se realizaron estudios a largo plazo con fumarato de bisoprolol oral administrado en la alimentación de ratones (20 y 24 meses) y ratas (26 meses). No se observó evidencia de potencial carcinogénico en ratones dosificados hasta 250 mg / kg / día o ratas dosificadas hasta 125 mg / kg / día. Sobre una base de peso corporal, estas dosis son 625 y 312 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 20 mg, o 0.4 mg / kg / día, basada en 50 kg de individuos; sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis son 59 veces (ratones) y 64 veces (ratas) el MRHD
Hidroclorotiazida
Estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas, realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP), ratones y ratas tratados con dosis de hidroclorotiazida de hasta 600 y 100 mg / kg / día, respectivamente. Sobre una base de peso corporal, estas dosis son 2400 veces (en ratones) y 400 veces (en ratas) el MRHD de hidroclorotiazida (12.5 mg / día) en Corbis D (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida). Sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis son 226 veces (en ratones) y 82 veces (en ratas) el MRHD. Estos estudios no descubrieron evidencia de potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en ratas o ratones hembras, pero hubo evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones machos.
Mutagénesis
Corbis D
El potencial mutagénico de la combinación de bisoprolol fumarato / hidroclorotiazida se evaluó en la prueba de mutagenicidad microbiana (Ames), los ensayos de mutación puntual y aberración cromosómica en células V79 de hámster chino y la prueba de micronúcleos en ratones. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos in vitro y in vivo ensayos.
Fumarato de bisoprolol
El potencial mutagénico del fumarato de bisoprolol se evaluó en la prueba de mutagenicidad microbiana (Ames), los ensayos de mutación puntual y aberración cromosómica en células V79 de hámster chino, la prueba de síntesis de ADN no programada, la prueba de micronúcleos en ratones y el ensayo de citogenética en ratas. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos in vitro y in vivo ensayos.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro ensayos con las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium (la prueba de Ames); en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) para aberraciones cromosómicas; o en in vivo ensayos con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el Drosophila sexogen del rasgo letal recesivo vinculado. Se obtuvieron resultados positivos de la prueba en el in vitro Prueba de intercambio de cromatidas hermanas CHO (clastogenicidad) y en los ensayos de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43-1300 µg / ml. Los resultados positivos de las pruebas también se obtuvieron en el Aspergillus nidulans ensayo no disyunción, utilizando una concentración no especificada de hidroclorotiazida.
Deterioro de la fertilidad
Corbis D
Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ningún deterioro de la fertilidad con las dosis combinadas de bisoprolol fumarato / hidroclorotiazida que contienen hasta 30 mg / kg / día de fumarato de bisoprolol en combinación con 75 mg / kg / día de hidroclorotiazida. Sobre una base de peso corporal, estas dosis son 75 y 300 veces, respectivamente, el MRHD de bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida. Sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis de estudio son 15 y 62 veces, respectivamente, MRHD
Fumarato de bisoprolol
Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ningún deterioro de la fertilidad a dosis de hasta 150 mg / kg / día de fumarato de bisoprolol, o 375 y 77 veces el MRHD en función del peso corporal y la superficie corporal, respectivamente.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies fueron expuestas, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg / kg / día, respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación. Los múltiplos correspondientes de las dosis humanas máximas recomendadas son 400 (ratones) y 16 (ratas) en función del peso corporal y 38 (ratones) y 3.3 (ratas) en función de la superficie corporal.
Embarazo
Efectos teratogénicos-Embarazo Categoría C
Corbis D
En ratas, la combinación de bisoprolol fumarato / hidroclorotiazida (B / H) no fue teratogénica a dosis de hasta 51,4 mg / kg / día de bisoprolol fumarato en combinación con 128,6 mg / kg / día de hidroclorotiazida. Las dosis de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida utilizadas en el estudio en ratas son, como múltiplos del MRHD en la combinación, 129 y 514 veces mayores, respectivamente, en base al peso corporal, y 26 y 106 veces mayores, respectivamente, en función de la superficie corporal. La combinación de fármacos fue maternotóxica (disminución del peso corporal y el consumo de alimentos) en B5.7 / H14.3 (mg / kg / día) y superior, y fetotóxica (aumento de las resorciones tardías) en B17.1 / H42.9 (mg / kg / día) y superior. La maternotoxicidad estuvo presente a 14/57 veces el MRHD de B / H, respectivamente, en función del peso corporal, y 3/12 veces el MRHD de las dosis de B / H, respectivamente, en función del área de superficie corporal. La fetotoxicidad estuvo presente a 43/172 veces el MRHD de B / H, respectivamente, en base al peso corporal, y 9/35 veces el MRHD de las dosis de B / H, respectivamente, en función del área de superficie corporal. En conejos, la combinación B / H no fue teratogénica a dosis de B10 / H25 (mg / kg / día). El fumarato de bisoprolol y la hidroclorotiazida utilizados en el estudio del conejo no fueron teratogénicos a 25/100 veces el B / H MRHD, respectivamente, en función del peso corporal, y 10/40 veces el B / H MRHD, respectivamente, en función de la superficie corporal. zona. La combinación de fármacos fue maternotóxica (disminución del peso corporal) en B1 / H2.5 (mg / kg / día) y superior, y fetotóxica (aumento de las resorciones) en B10 / H25 (mg / kg / día). Los múltiplos del MRHD para la combinación B / H que fueron maternotóxicos son, respectivamente, 2.5 / 10 (sobre la base del peso corporal) y 1/4 (sobre la base de la superficie corporal) y por fetotoxicidad fueron, respectivamente 25/100 (sobre la base del peso corporal) y 10/40 (sobre la base de la superficie corporal).
No existen estudios adecuados y bien controlados con Corbis D en mujeres embarazadas. Corbis D (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida) debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
Fumarato de bisoprolol
En ratas, el fumarato de bisoprolol no fue teratogénico a dosis de hasta 150 mg / kg / día, que fueron 375 y 77 veces el MRHD en función del peso corporal y la superficie corporal, respectivamente. El fumarato de bisoprolol fue fetotóxico (aumento de las resorciones tardías) a 50 mg / kg / día y maternotóxico (aumento de la ingesta de alimentos y aumento de peso corporal) a 150 mg / kg / día. La fetotoxicidad en ratas ocurrió a 125 veces el MRHD en base al peso corporal y 26 veces el MRHD en función del área de superficie corporal. La maternotoxicidad ocurrió a 375 veces el MRHD en base al peso corporal y 77 veces el MRHD en función del área de superficie corporal. En conejos, el fumarato de bisoprolol no fue teratogénico a dosis de hasta 12.5 mg / kg / día, que es 31 y 12 veces el MRHD en función del peso corporal y el área de superficie corporal, respectivamente, pero fue embrioletal (aumento de las resorciones tempranas) a 12.5 mg / kg / día.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida se administró por vía oral a ratones y ratas preñadas durante los respectivos períodos de organogénesis mayor a dosis de hasta 3000 y 1000 mg / kg / día, respectivamente. A estas dosis, que son múltiplos del MRHD igual a 12,000 para ratones y 4000 para ratas, según el peso corporal, e igual a 1129 para ratones y 824 para ratas, según el área de superficie corporal, no hubo evidencia de daño al feto. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Efectos no teratogénicos
Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. El uso de tiazidas en mujeres embarazadas requiere que el beneficio anticipado se compare con los posibles peligros para el feto. Estos peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, pancreatitis, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.
Madres lactantes
El fumarato de bisoprolol solo o en combinación con HCTZ no se ha estudiado en madres lactantes. Las tiazidas se excretan en la leche materna humana. Se han detectado pequeñas cantidades de fumarato de bisoprolol (<2% de la dosis) en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Corbis D en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En ensayos clínicos, al menos 270 pacientes tratados con fumarato de bisoprolol más HCTZ tenían 60 años de edad o más. HCTZ se sumó significativamente al efecto antihipertensivo del bisoprolol en pacientes hipertensos de edad avanzada. No se observaron diferencias generales en efectividad o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Corbis D
Bisoprolol fumarato / HCTZ 6.25 mg es bien tolerado en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los efectos adversos (EA) han sido leves y transitorios. En más de 65,000 pacientes tratados en todo el mundo con fumarato de bisoprolol, la aparición de broncoespasmo ha sido rara. Las tasas de interrupción de los EA fueron similares para el fumarato de bisoprolol / HCTZ 6.25 mg y los pacientes tratados con placebo.
En los Estados Unidos, 252 pacientes recibieron fumarato de bisoprolol (2.5, 5, 10 o 40 mg) / HCTZ 6.25 mg y 144 pacientes recibieron placebo en dos ensayos controlados. En el Estudio 1, se administró bisoprolol fumarato 5 / HCTZ 6.25 mg durante 4 semanas. En el Estudio 2, se administró bisoprolol rumarato 2.5, 10 o 40 / HCTZ 6.25 mg durante 12 semanas. Todas las experiencias adversas, ya sea relacionado con drogas o no, y experiencias adversas relacionadas con medicamentos en pacientes tratados con bisoprolol fumarato 2.5-10 / HCTZ 6.25 mg, reportado durante comparable, Períodos de tratamiento de 4 semanas en al menos el 2% de pacientes tratados con bisoprolol fumarato / HCTZ 6.25 mg (más experiencias adversas seleccionadas adicionales) se presentan en la siguiente tabla:
% de pacientes con experiencia adversaa
Sistema corporal / experiencia adversa | Todas las experiencias adversas | Drogas relacionadas Experiencias adversas | ||
Placebob | B2.5-40 / H6.25b | Placebob | B2.5-10 / H6.25b | |
(n = 144) | (n = 252) | (n = 144) | (n = 221) | |
% | % | % | % | |
Cardiovascular | ||||
bradicardia | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
arritmia | 1.4 | 0.4 | 0.0 | 0.0 |
isquemia periférica | 0.9 | 0.7 | 0.9 | 0.4 |
dolor en el pecho | 0.7 | 1.8 | 0.7 | 0.9 |
Respiratorio | ||||
broncoespasmo | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
tos | 1.0 | 2.2 | 0.7 | 1.5 |
rinitis | 2.0 | 0.7 | 0.7 | 0.9 |
URI | 2.3 | 2.1 | 0.0 | 0.0 |
El cuerpo como un todo | ||||
astenia | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
fatiga | 2.7 | 4.6 | 1.7 | 3.0 |
edema periférico | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
Sistema nervioso central | ||||
mareo | 1.8 | 5.1 | 1.8 | 3.2 |
dolor de cabeza | 4.7 | 4.5 | 2.7 | 0.4 |
Musculoesquelético | ||||
calambres musculares | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 1.1 |
mialgia | 1.4 | 2.4 | 0.0 | 0.0 |
Psiquiátrico | ||||
insomnio | 2.4 | 1.1 | 2.0 | 1.2 |
somnolencia | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
pérdida de libido | 1.2 | 0.4 | 1.2 | 0.4 |
impotencia | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 1.1 |
Gastrointestinal | ||||
diarrea | 1.4 | 4.3 | 1.2 | 1.1 |
náuseas | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 0.9 |
dispepsia | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 0.9 |
a) Promedios ajustados para combinar entre estudios, b) Combinados entre estudios. |
A continuación se enumeran otras experiencias adversas que se han informado con los componentes individuales.
Fumarato de bisoprolol
En ensayos clínicos en todo el mundo, o en la experiencia posterior a la comercialización, se ha informado una variedad de otros EA, además de los enumerados anteriormente. Si bien en muchos casos no se sabe si existe una relación causal entre el bisoprolol y estos EA, se enumeran para alertar al médico sobre una posible relación.
Sistema nervioso central
Inquietud, mareos, vértigo, dolor de cabeza, síncope, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, trastornos del sueño / sueños vívidos, insomnio, somnolencia, depresión, ansiedad / inquietud, disminución de la concentración / memoria.
Cardiovascular
Bradicardia, palpitaciones y otras alteraciones del ritmo, extremidades frías, claudicación, hipotensión, hipotensión ortostática, dolor en el pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, disnea en el esfuerzo.
Gastrointestinal
Dolor gástrico / epigástrico / abdominal, úlcera péptica, gastritis, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, boca seca.
Musculoesquelético
Artralgia, dolor muscular / articular, dolor de espalda / cuello, calambres musculares, contracciones / temblor.
Piel
Sarpullido, acné, eccema, psoriasis, irritación de la piel, prurito, púrpura, enrojecimiento, sudoración, alopecia, dermatitis, dermatitis exfoliativa (muy raramente), vasculitis cutánea.
Sentidos especiales
Trastornos visuales, dolor / presión ocular, lagrimeo anormal, tinnitus, disminución de la audición, dolor de oído, anomalías del gusto.
Metabólico
Gota.
Respiratorio
Asma, broncoespasmo, bronquitis, disnea, faringitis, rinitis, sinusitis, URI (infección respiratoria superior).
Genitourinario
Disminución de la libido / impotencia, enfermedad de Peyronie (muy raramente), cistitis, cólico renal, poliuria.
General
Fatiga, astenia, dolor en el pecho, malestar general, edema, aumento de peso, angioedema.
Además, se ha informado una variedad de efectos adversos con otros agentes bloqueantes beta-adrenérgicos y se deben considerar posibles efectos adversos:
Sistema nervioso central
Depresión mental reversible que progresa a catatonia, alucinaciones, un síndrome reversible agudo caracterizado por la desorientación al tiempo y al lugar, la labilidad emocional, el sensorium ligeramente nublado.
Alérgico
Fiebre, combinada con dolor y dolor de garganta, laringospasmo y dificultad respiratoria.
Hematológico
Agranulocitosis, trombocitopenia.
Gastrointestinal
Trombosis arterial mesentérica y colitis isquémica.
Varios
El síndrome oculomucocutáneo asociado con el betabloqueante pracolol no se ha informado con fumarato de bisoprolol durante el uso en investigación o una amplia experiencia en marketing extranjero.
Hidroclorotiazida
Las siguientes experiencias adversas, además de las enumeradas en la tabla anterior, se han informado con hidroclorotiazida (generalmente con dosis de 25 mg o más).
General
Debilidad.
Sistema nervioso central
Vértigo, parestesia, inquietud.
Cardiovascular
Hipotensión ortostática (puede ser potenciada por alcohol, barbitúricos o narcóticos).
Gastrointestinal
Anorexia, irritación gástrica, calambres, estreñimiento, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, colecistitis, sialadenitis, boca seca.
Musculoesquelético
Espasmo muscular.
Reacciones hipersensibles
Púrpura, fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria, angiitis necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, dificultad respiratoria, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas.
Sentidos especiales
Visión borrosa transitoria, xantopsia.
Metabólico
Gota.
Genitourinario
Disfunción sexual, insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.
Piel
Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, incluida la necrólisis epidérmica tóxica.
Anomalías de laboratorio
Corbis D
Debido a la baja dosis de hidroclorotiazida en Corbis D (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida), los efectos metabólicos adversos con bisoprolol fumarato / HCTZ 6.25 mg son menos frecuentes y de menor magnitud que con HCTZ 25 mg. Los datos de laboratorio sobre el potasio sérico de los ensayos controlados con placebo de EE. UU. Se muestran en la siguiente tabla:
Datos de potasio sérico de estudios controlados de placebo de EE. UU
Placeboa | B2.5 / H6.25 mg | B5 / H6.25 mg | B10 / H6.25 mg | HCTZ 25mga | |
(N = 130b) | (N = 28b) | (N = 149b) | (N = 28b) | (N = 142b) | |
Potasio | |||||
Cambio medioc (mEq / L) | +0.04 | +0.11 | -0.08 | 0.00 | -0,30% |
Hipocalemiad | 0.0% | 0.0% | 0.7% | 0.0% | 5.5% |
a) Combinado entre estudios. b) Pacientes con potasio sérico normal al inicio del estudio. c) Cambio medio desde el inicio en la semana 4. d) Porcentaje de pacientes con anormalidad en la semana 4. |
El tratamiento con betabloqueantes y diuréticos tiazídicos está asociado con aumentos en el ácido úrico. Sin embargo, la magnitud del cambio en pacientes tratados con B / H 6.25 mg fue menor que en pacientes tratados con HCTZ 25 mg. Se observaron aumentos medios en los triglicéridos séricos en pacientes tratados con bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida 6,25 mg. El colesterol total generalmente no se vio afectado, pero se observaron pequeñas disminuciones en el colesterol HDL.
A continuación se enumeran otras anormalidades de laboratorio que se han informado con los componentes individuales.
Fumarato de bisoprolol
En ensayos clínicos, el cambio de laboratorio reportado con mayor frecuencia fue un aumento en los triglicéridos séricos, pero este no fue un hallazgo consistente.
Se han informado anomalías esporádicas de las pruebas hepáticas. En la experiencia de ensayos controlados en los EE. UU. Con el tratamiento con bisoprolol fumarato durante 4-12 semanas, la incidencia de elevaciones concomitantes en SGOT y SGPT de 1 a 2 veces la normalidad fue del 3,9%, en comparación con el 2,5% para el placebo. Ningún paciente tuvo elevaciones concomitantes mayores que el doble de lo normal.
En la experiencia incontrolada a largo plazo con el tratamiento con bisoprolol fumarato durante 6-18 meses, la incidencia de una o más elevaciones concomitantes en SGOT y SGPT de 1 a 2 veces la normalidad fue del 6,2%. La incidencia de ocurrencias múltiples fue de 1.9%. Para elevaciones concomitantes en SGOT y SGPT de más del doble de lo normal, la incidencia fue del 1,5%. La incidencia de ocurrencias múltiples fue de 0.3%. En muchos casos, estas elevaciones se atribuyeron a trastornos subyacentes o se resolvieron durante el tratamiento continuo con fumarato de bisoprolol.
Otros cambios de laboratorio incluyeron pequeños aumentos en ácido úrico, creatinina, BUN, potasio sérico, glucosa y fósforo y disminuciones en el CMB y las plaquetas. Ha habido informes ocasionales de eosinofilia. Generalmente no eran de importancia clínica y rara vez resultaban en la interrupción del fumarato de bisoprolol.
Al igual que con otros betabloqueantes, también se han informado conversiones de ANA en fumarato de bisoprolol. Alrededor del 15% de los pacientes en estudios a largo plazo se convirtieron en un título positivo, aunque aproximadamente un tercio de estos pacientes posteriormente se reconvirtieron en un título negativo mientras tomaban terapia continua.
Hidroclorotiazida
Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, hipocalemia y otros desequilibrios electrolíticos (ver PRECAUCIONES), hiperlipidemia, hipercalcemia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica y anemia hemolítica se han asociado con la terapia con HCTZ.
Hay datos limitados sobre sobredosis con ZLAC. Sin embargo, se han informado varios casos de sobredosis con fumarato de bisoprolol (máximo: 2000 mg). Se observó bradicardia y / o hipotensión. Se administraron agentes simpaticomiméticos en algunos casos y se recuperaron todos los pacientes.
Los signos observados con mayor frecuencia con sobredosis de un betabloqueante son bradicardia e hipotensión. La letargo también es común, y con sobredosis severas, se ha informado que ocurre delirio, coma, convulsiones y paro respiratorio. Puede producirse insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo e hipoglucemia, particularmente en pacientes con afecciones subyacentes. Con los diuréticos tiazídicos, la intoxicación aguda es rara. La característica más destacada de la sobredosis es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Los signos y síntomas incluyen cardiovascular (taquicardia, hipotensión, conmoción) neuromuscular (debilidad, confusión, mareo, calambres en los músculos de la pantorrilla, parestesia, fatiga, deterioro de la conciencia) gastrointestinal (náuseas, vómitos, sed) renal (poliuria, oliguria, o anuria [debido a la hemoconcentración] y hallazgos de laboratorio (hipocalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis, aumento de BUN [especialmente en pacientes con insuficiencia renal].
Si se sospecha una sobredosis de Corbis D (bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida), se debe suspender la terapia con Corbis D y observar de cerca al paciente. El tratamiento es sintomático y de apoyo; No hay antídoto específico. Datos limitados sugieren que el fumarato de bisoprolol no es dializable; Del mismo modo, no hay indicios de que la hidroclorotiazida sea dializable. Las medidas generales sugeridas incluyen la inducción de emesis y / o lavado gástrico, la administración de carbón activado, el soporte respiratorio, la corrección del desequilibrio de líquidos y electrolitos y el tratamiento de las convulsiones. Con base en las acciones farmacológicas esperadas y las recomendaciones para otros betabloqueantes e hidroclorotiazida, se deben considerar las siguientes medidas cuando esté clínicamente justificado:
Bradicardia
Administrar atropina IV. Si la respuesta es inadecuada, se puede administrar con precaución isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas positivas. En algunas circunstancias, puede ser necesaria la inserción transvenosa del marcapasos.
Hipotensión, Choque
Las piernas del paciente deben estar elevadas. Se deben administrar fluidos IV y reemplazar los electrolitos perdidos (potasio, sodio). El glucagón intravenoso puede ser útil. Se deben considerar los vasopresores.
Bloque del corazón (segundo o tercer grado)
Los pacientes deben ser monitoreados y tratados cuidadosamente con infusión de isoproterenol o inserción de marcapasos cardíaco transvenoso, según corresponda.
Insuficiencia cardíaca congestiva
Iniciar terapia convencional (es decir, digital, diuréticos, agentes vasodilantes, agentes inotrópicos).
Broncoespasmo
Administre un broncodilatador como isoproterenol y / o aminofilina.
Hipoglucemia
Administrar glucosa IV.
Vigilancia
El equilibrio de líquidos y electrolitos (especialmente el potasio sérico) y la función renal deben controlarse hasta que se normalicen.