Asegur

Diabetes tipo 2:

- para el control glucémico en la ineficacia de la terapia dietética o la monoterapia con derivados de tiazolidindiona o metformina, o en la terapia combinada previa con tiazolidindiona y metformina (terapia de dos componentes),

- para el control glucémico en combinación con derivados de sulfonilureas (terapia de tres componentes).

Diabetes tipo 2:

- para el control glucémico en la ineficacia de la terapia dietética o la monoterapia con derivados de tiazolidindiona o metformina, o en la terapia combinada previa con tiazolidindiona y metformina (terapia de dos componentes),

- para el control glucémico en combinación con derivados de sulfonilureas (terapia de tres componentes).

Adentro. El medicamento se prescribe a adultos.

El modo de dosificación se selecciona y establece individualmente.

Avandamet se puede tomar independientemente de la ingesta de alimentos. Tomar Avandamet durante o después de las comidas reduce las reacciones no deseadas del sistema digestivo causadas por la metformina.

La dosis inicial recomendada para adultos de la combinación de rosiglitazona/metformina es de 4 mg/1000 mg. la dosis diaria De la combinación de rosiglitazona / metformina se puede aumentar para mantener el control glucémico individual. La dosis debe aumentarse gradualmente hasta un máximo de 8 mg de rosiglitazona / 2000 mg de metformina por día.

Un aumento lento de la dosis puede atenuar las reacciones no deseadas del sistema digestivo (causadas principalmente por metformina). La dosis debe aumentarse en incrementos de 4 mg/día para rosiglitazona y/o 500 mg/día para metformina. El efecto terapéutico después de la corrección de la dosis puede no aparecer durante 6-8 semanas para la rosiglitazona y durante 1-2 semanas para la metformina.

Al pasar de otros medicamentos hipoglucémicos orales a una combinación de rosiglitazona y metformina, se debe tener en cuenta la actividad y la Duración de los medicamentos anteriores.

Al pasar de la terapia con rosiglitazona metformina como monopreparados al tratamiento con Avandamet, la dosis inicial de la combinación de rosiglitazona y metformina debe basarse en las dosis ya tomadas de rosiglitazona y metformina.

En pacientes de edad avanzada, la dosis inicial y de mantenimiento de Avandamet debe ajustarse adecuadamente, dada la probable disminución de la función renal. Cualquier corrección de la dosis debe realizarse en función de la función renal, que debe controlarse constantemente.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (grado A (6 puntos o menos) en la escala Child-Pugh), no es necesario ajustar el régimen de dosificación de rosiglitazona. Debido a que la función hepática deteriorada es uno de los factores de riesgo de lactacidosis en el tratamiento con metformina, no se recomienda la combinación de rosiglitazona con metformina para pacientes con insuficiencia hepática.

En pacientes que reciben Avandamet en combinación con sulfonilurea, la dosis inicial de rosiglitazona cuando reciben Avandamet debe ser de 4 mg/día. El aumento de la dosis de rosiglitazona a 8 mg/día debe tomarse con precaución después de evaluar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos en el cuerpo.

Adentro. El medicamento se prescribe a adultos.

El modo de dosificación se selecciona y establece individualmente.

Asegur se puede tomar independientemente de la ingesta de alimentos. Tomar Asedig durante o después de las comidas reduce las reacciones no deseadas del sistema digestivo causadas por la metformina.

La dosis inicial recomendada para adultos de la combinación de rosiglitazona/metformina es de 4 mg/1000 mg. la dosis diaria De la combinación de rosiglitazona / metformina se puede aumentar para mantener el control glucémico individual. La dosis debe aumentarse gradualmente hasta un máximo de 8 mg de rosiglitazona / 2000 mg de metformina por día.

Un aumento lento de la dosis puede atenuar las reacciones no deseadas del sistema digestivo (causadas principalmente por metformina). La dosis debe aumentarse en incrementos de 4 mg/día para rosiglitazona y/o 500 mg/día para metformina. El efecto terapéutico después de la corrección de la dosis puede no aparecer durante 6-8 semanas para la rosiglitazona y durante 1-2 semanas para la metformina.

Al pasar de otros medicamentos hipoglucémicos orales a una combinación de rosiglitazona y metformina, se debe tener en cuenta la actividad y la Duración de los medicamentos anteriores.

Al pasar de la terapia con rosiglitazona metformina como monopreparados al tratamiento con Asedig, la dosis inicial de la combinación de rosiglitazona y metformina debe basarse en las dosis ya tomadas de rosiglitazona y metformina.

En pacientes de edad avanzada, la dosis inicial y de mantenimiento de Asedig debe ajustarse adecuadamente, dada la probable disminución de la función renal. Cualquier corrección de la dosis debe realizarse en función de la función renal, que debe controlarse constantemente.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (grado A (6 puntos o menos) en la escala Child-Pugh), no es necesario ajustar el régimen de dosificación de rosiglitazona. Debido a que la función hepática deteriorada es uno de los factores de riesgo de lactacidosis en el tratamiento con metformina, no se recomienda la combinación de rosiglitazona con metformina para pacientes con insuficiencia hepática.

En pacientes que reciben Asegur en combinación con sulfonilurea, la dosis inicial de rosiglitazona cuando se toma Asedig debe ser de 4 mg/día. El aumento de la dosis de rosiglitazona a 8 mg/día debe tomarse con precaución después de evaluar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos en el cuerpo.

La frecuencia de reacciones adversas se presenta de acuerdo con la siguiente graduación: muy a menudo — ≥1/10, a menudo — ≥1/100, <1/10, a veces — ≥1/1000, <1/100, raramente — ≥1/10000, <1/1000, muy raramente — <1/10000.

Combinación de rosiglitazona metformina

Las reacciones indeseables que se producen al tomar el medicamento Avandamet pueden deberse a ambos componentes activos que forman parte del medicamento.

Rosiglitazona

Las categorías de frecuencia se definen en comparación con la incidencia de reacciones no deseadas en el tratamiento con placebo o el fármaco de comparación, en lugar de los valores absolutos para aquellas reacciones no deseadas que pueden estar relacionadas con la rosiglitazona. Para reacciones indeseables dependientes de la dosis, las categorías de frecuencia reflejan la dosis máxima de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, incluidas las diferencias en la Duración de los estudios, la condición previa y las características iniciales de los pacientes. Las categorías de frecuencia de reacciones no deseadas se definen sobre la base de estudios clínicos y pueden no reflejar las tasas de reacciones no deseadas en la práctica clínica convencional

Datos obtenidos en estudios clínicos

P-rosiglitazona, m-metformina, C-sulfonilurea

En el período posterior a la comercialización, se registran las siguientes reacciones no deseadas

Reacciones alérgicas: muy raramente, reacciones anafilácticas.

Desde el sistema cardiovascular: en raras ocasiones, insuficiencia cardíaca crónica/edema pulmonar.

Se han obtenido informes sobre el desarrollo de estas reacciones indeseables para la rosiglitazona utilizada como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. Se sabe que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca aumenta significativamente en pacientes con diabetes mellitus en comparación con aquellos que no tienen diabetes.

Desde el lado del sistema digestivo: rara vez se han reportado trastornos de la función hepática acompañados de concentraciones crecientes de enzimas hepáticas, pero no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con rosiglitazona y la disfunción hepática.

Reacciones alérgicas: muy raramente: angioedema, urticaria, erupción cutánea, picazón en la piel.

Por parte de los órganos de la vista: muy raramente — edema macular.

Metformina

Datos de investigación clínica y post-comercialización

Desde el lado del sistema digestivo: muy a menudo — fenómenos dispépticos (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia). Se desarrollan principalmente cuando se prescribe el medicamento en dosis altas y al comienzo del tratamiento, en la mayoría de los casos se resuelven por sí solos. A menudo, un sabor metálico en la boca.

Reacciones dermatológicas: muy raramente — eritema. Se observó en pacientes con hipersensibilidad y fue, en su mayoría, leve.

Demás: muy raramente — lactacidosis, deficiencia de vitamina B₁₂.

La frecuencia de reacciones adversas se presenta de acuerdo con la siguiente graduación: muy a menudo — ≥1/10, a menudo — ≥1/100, <1/10, a veces — ≥1/1000, <1/100, raramente — ≥1/10000, <1/1000, muy raramente — <1/10000.

Combinación de rosiglitazona metformina

Las reacciones indeseables que se producen cuando se toma el medicamento Asegur pueden deberse a ambos componentes activos que forman parte del medicamento.

Rosiglitazona

Las categorías de frecuencia se definen en comparación con la incidencia de reacciones no deseadas en el tratamiento con placebo o el fármaco de comparación, en lugar de los valores absolutos para aquellas reacciones no deseadas que pueden estar relacionadas con la rosiglitazona. Para reacciones indeseables dependientes de la dosis, las categorías de frecuencia reflejan la dosis máxima de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, incluidas las diferencias en la Duración de los estudios, la condición previa y las características iniciales de los pacientes. Las categorías de frecuencia de reacciones no deseadas se definen sobre la base de estudios clínicos y pueden no reflejar las tasas de reacciones no deseadas en la práctica clínica convencional

Datos obtenidos en estudios clínicos

P-rosiglitazona, m-metformina, C-sulfonilurea

En el período posterior a la comercialización, se registran las siguientes reacciones no deseadas

Reacciones alérgicas: muy raramente, reacciones anafilácticas.

Desde el sistema cardiovascular: en raras ocasiones, insuficiencia cardíaca crónica/edema pulmonar.

Se han obtenido informes sobre el desarrollo de estas reacciones indeseables para la rosiglitazona utilizada como monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. Se sabe que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca aumenta significativamente en pacientes con diabetes mellitus en comparación con aquellos que no tienen diabetes.

Desde el lado del sistema digestivo: rara vez se han reportado trastornos de la función hepática acompañados de concentraciones crecientes de enzimas hepáticas, pero no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con rosiglitazona y la disfunción hepática.

Reacciones alérgicas: muy raramente: angioedema, urticaria, erupción cutánea, picazón en la piel.

Por parte de los órganos de la vista: muy raramente — edema macular.

Metformina

Datos de investigación clínica y post-comercialización

Desde el lado del sistema digestivo: muy a menudo — fenómenos dispépticos (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia). Se desarrollan principalmente cuando se prescribe el medicamento en dosis altas y al comienzo del tratamiento, en la mayoría de los casos se resuelven por sí solos. A menudo, un sabor metálico en la boca.

Reacciones dermatológicas: muy raramente — eritema. Se observó en pacientes con hipersensibilidad y fue, en su mayoría, leve.

Demás: muy raramente — lactacidosis, deficiencia de vitamina B₁₂.

Actualmente no hay datos sobre la sobredosis de Avandamet. En estudios clínicos, los voluntarios toleraron bien dosis orales únicas de rosiglitazona de hasta 20 mg.

Síntomas: una sobredosis de metformina (o factores de riesgo concomitantes de lactacidosis) puede conducir al desarrollo de lactacidosis.

Tratamiento: la lactacidosis es una emergencia médica y requiere tratamiento en un entorno hospitalario. Se recomienda realizar terapia de mantenimiento, controlando el estado clínico del paciente. Para eliminar el lactato y la metformina del cuerpo, se debe usar hemodiálisis, pero la rosiglitazona no se elimina a través de la hemodiálisis (debido al alto grado de Unión a las proteínas).

Actualmente no hay datos sobre la sobredosis de Asedig. En estudios clínicos, los voluntarios toleraron bien dosis orales únicas de rosiglitazona de hasta 20 mg.

Síntomas: una sobredosis de metformina (o factores de riesgo concomitantes de lactacidosis) puede conducir al desarrollo de lactacidosis.

Tratamiento: la lactacidosis es una emergencia médica y requiere tratamiento en un entorno hospitalario. Se recomienda realizar terapia de mantenimiento, controlando el estado clínico del paciente. Para eliminar el lactato y la metformina del cuerpo, se debe usar hemodiálisis, pero la rosiglitazona no se elimina a través de la hemodiálisis (debido al alto grado de Unión a las proteínas).

Medicamento hipoglucémico combinado para uso oral. Avandamet contiene dos ingredientes activos con mecanismos de acción complementarios que mejoran el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona, que pertenece a la clase de tiazolidinedionas, y clorhidrato de metformina, un representante de la clase de biguanidas. El mecanismo de acción de las tiazolidinedionas consiste principalmente en mejorar la sensibilidad de los tejidos Diana a la insulina, mientras que las biguanidas actúan principalmente a través de la reducción de la producción de glucosa endógena en el hígado.

Rosiglitazona - agonista selectivo de PPAR nuclear_sγ(peroxisomal proliferator activated receptors gamma), perteneciente a los fármacos hipoglucémicos del grupo de las tiazolidinedionas. Mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina de los tejidos Diana clave, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.

Se sabe que la resistencia a la insulina juega un papel importante en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2. La rosiglitazona mejora el control metabólico a través de la reducción de la glucosa en sangre, la insulina circulante y los ácidos grasos libres.

La actividad hipoglucémica de la rosiglitazona se ha demostrado en estudios experimentales en modelos animales de diabetes mellitus tipo 2. La rosiglitazona conserva la función de las células β, como lo demuestra el aumento de la masa de los islotes de Langerhans pancreáticos y el aumento del contenido de insulina en ellos, y también previene el desarrollo de hiperglucemia grave. También se ha establecido que la rosiglitazona ralentiza significativamente el desarrollo de la disfunción renal y la hipertensión arterial sistólica. La rosiglitazona no estimula la secreción de insulina por el páncreas y no causa hipoglucemia en ratas y ratones.

La mejora en el control glucémico se acompaña de una disminución clínicamente significativa en la concentración sérica de insulina. También disminuyen las concentraciones de precursores de insulina, que, como se cree comúnmente, son factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Uno de los resultados clave del tratamiento con rosiglitazona es una reducción significativa en las concentraciones de ácidos grasos libres.

Metformina es un representante de la clase de biguanidas, que actúan principalmente a través de la reducción de la producción de glucosa endógena en el hígado. La metformina reduce las concentraciones plasmáticas basales y postprandiales de glucosa. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no causa hipoglucemia. Se conocen 3 posibles mecanismos de acción de la metformina: disminución de la producción de glucosa hepática al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis, aumento de la sensibilidad del tejido muscular a la insulina, aumento de la ingesta y utilización de glucosa por los tejidos periféricos, retraso en la absorción de glucosa del intestino

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno activando la enzima glucógeno sintetasa. Mejora la actividad de todos los tipos de transportadores de glucosa transmembrana. En los seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina mejora el metabolismo de los lípidos. Cuando se usa metformina en dosis terapéuticas en estudios clínicos a medio y largo plazo, se ha demostrado que la metformina reduce las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

A través de mecanismos de acción diferentes pero complementarios, la terapia combinada con rosiglitazona y metformina conduce a una mejora sinérgica en el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Medicamento hipoglucémico combinado para uso oral. Asedig contiene dos ingredientes activos con mecanismos de acción complementarios que mejoran el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: maleato de rosiglitazona, que pertenece a la clase de tiazolidinedionas, y clorhidrato de metformina, un representante de la clase de biguanidas. El mecanismo de acción de las tiazolidinedionas consiste principalmente en mejorar la sensibilidad de los tejidos Diana a la insulina, mientras que las biguanidas actúan principalmente a través de la reducción de la producción de glucosa endógena en el hígado.

Rosiglitazona - agonista selectivo de PPAR nuclear_sγ(peroxisomal proliferator activated receptors gamma), perteneciente a los fármacos hipoglucémicos del grupo de las tiazolidinedionas. Mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina de los tejidos Diana clave, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado.

Se sabe que la resistencia a la insulina juega un papel importante en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2. La rosiglitazona mejora el control metabólico a través de la reducción de la glucosa en sangre, la insulina circulante y los ácidos grasos libres.

La actividad hipoglucémica de la rosiglitazona se ha demostrado en estudios experimentales en modelos animales de diabetes mellitus tipo 2. La rosiglitazona conserva la función de las células β, como lo demuestra el aumento de la masa de los islotes de Langerhans pancreáticos y el aumento del contenido de insulina en ellos, y también previene el desarrollo de hiperglucemia grave. También se ha establecido que la rosiglitazona ralentiza significativamente el desarrollo de la disfunción renal y la hipertensión arterial sistólica. La rosiglitazona no estimula la secreción de insulina por el páncreas y no causa hipoglucemia en ratas y ratones.

La mejora en el control glucémico se acompaña de una disminución clínicamente significativa en la concentración sérica de insulina. También disminuyen las concentraciones de precursores de insulina, que, como se cree comúnmente, son factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Uno de los resultados clave del tratamiento con rosiglitazona es una reducción significativa en las concentraciones de ácidos grasos libres.

Metformina es un representante de la clase de biguanidas, que actúan principalmente a través de la reducción de la producción de glucosa endógena en el hígado. La metformina reduce las concentraciones plasmáticas basales y postprandiales de glucosa. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no causa hipoglucemia. Se conocen 3 posibles mecanismos de acción de la metformina: disminución de la producción de glucosa hepática al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis, aumento de la sensibilidad del tejido muscular a la insulina, aumento de la ingesta y utilización de glucosa por los tejidos periféricos, retraso en la absorción de glucosa del intestino

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno activando la enzima glucógeno sintetasa. Mejora la actividad de todos los tipos de transportadores de glucosa transmembrana. En los seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina mejora el metabolismo de los lípidos. Cuando se usa metformina en dosis terapéuticas en estudios clínicos a medio y largo plazo, se ha demostrado que la metformina reduce las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

A través de mecanismos de acción diferentes pero complementarios, la terapia combinada con rosiglitazona y metformina conduce a una mejora sinérgica en el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Succión

Avandamet

El estudio de bioequivalencia de Avandamet (4 mg/500 mg) mostró que ambos componentes del medicamento, la rosiglitazona y la metformina, eran bioequivalentes a las tabletas de maleato de rosiglitazona de 4 mg y a las tabletas de clorhidrato de metformina de 500 mg cuando se administraban simultáneamente. Este estudio también demostró la proporcionalidad de las dosis de rosiglitazona en la preparación combinada de 1 mg / 500 mg y 4 mg / 500 mg.

Comer no altera el AUC de rosiglitazona y metformina. Sin embargo, la ingesta simultánea de alimentos conduce a una disminución de C_max rosiglitazona-209 ng / ml en comparación con 270 ng / ml y la reducción de C_max metformina-762 ng / ml en comparación con 909 ng / ml, y un aumento de T_max rosiglitazona-2,56 h en comparación con 0,98 h y metformina-3,96 h en comparación con 3 h.

Rosiglitazona

Después de tomar rosiglitazona por vía oral en dosis de 4 mg u 8 mg, la biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es de aproximadamente el 99%. C_max la rosiglitazona se alcanza aproximadamente 1 h después de su ingestión. En el rango de dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona son aproximadamente proporcionales a su dosis.

Tomar rosiglitazona con alimentos no altera el AUC, pero en comparación con tomar con el estómago vacío, hay una ligera disminución en C_max (aproximadamente 20-28%) y un aumento de T_max (1,75 h).

Estos pequeños cambios son clínicamente insignificantes, por lo que la rosiglitazona se puede tomar independientemente de la ingesta de alimentos. El aumento del pH del contenido gástrico no afecta la absorción de rosiglitazona.

Metformina

Después de tomar metformina T por vía oral_max es aproximadamente 2,5 h, a dosis de 500 o 850 mg, la biodisponibilidad absoluta en personas sanas es aproximadamente 50-60%. La absorción de metformina es saturable e incompleta. Después de la ingestión, la fracción no absorbida detectada en las heces fue del 20 al 30% de la dosis.

Se supone que la absorción de metformina es no lineal. En el uso de metformina en dosis normales y régimen de dosificación convencional C_SS el plasma se alcanza dentro de 24-48 h y generalmente es inferior a 1 µg / ml. En ensayos clínicos controlados C_max la metformina no excede 4 mcg / ml, incluso después de la administración en dosis máximas.

La ingesta simultánea de alimentos reduce el grado de absorción de metformina y reduce ligeramente la tasa de absorción. Después de tomar metformina por vía oral a una dosis de 850 mg mientras se come con_max se reduce en un 40% y el AUC en un 25%, T_max la importancia Clínica de estos cambios no se conoce.

Distribución

Rosiglitazona

El volumen de distribución de rosiglitazona es de aproximadamente 14 l y el Cl total de plasma es de aproximadamente 3 l / h. el alto grado de Unión a las proteínas plasmáticas, alrededor del 99,8%, es independiente de la concentración y la edad del paciente. Actualmente, no hay datos sobre la acumulación inesperada de rosiglitazona cuando se toma 1-2 veces al día.

Metformina

La Unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los glóbulos rojos. C_max en sangre inferior a C_max en plasma y se alcanza en aproximadamente el mismo tiempo. Los glóbulos rojos son más propensos a ser un compartimento de distribución secundario.

El volumen promedio de distribución varía de 63 a 276 l.

Metabolismo

Rosiglitazona

Se somete a un metabolismo intensivo, se excreta en forma de metabolitos. Las principales vías metabólicas son La n-desmetilación y la hidroxilación acompañadas de conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Los metabolitos de rosiglitazona no tienen actividad farmacológica.

Investigación in vitro han demostrado que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima CYP2C8 y, en un grado mucho menor, por la isoenzima CYP2C9.

En condiciones in vitro la rosiglitazona no tiene un efecto inhibitorio significativo sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 , CYP3A y CYP4A, por lo que es poco probable que in vivo entrará en interacciones metabólicas clínicamente relevantes con medicamentos que son metabolizados por estas isoenzimas del sistema citocromo P450. In vitro la rosiglitazona inhibe moderadamente CYP2C8 (IC₅₀ - 18 µmol) e inhibe débilmente CYP2C9 (IC₅₀ - 50 µmol). Estudio de la interacción de rosiglitazona con warfarina in vivo mostró que la rosiglitazona no interactúa con los sustratos CYP2C9.

La metformina no se metaboliza y se excreta sin cambios por los riñones. No se han identificado metabolitos de metformina en humanos.

Deducción

Rosiglitazona

El plasma total De rosiglitazona CL es de aproximadamente 3 l / h, y su T final Es_1/2 - aproximadamente 3-4 h. actualmente no hay datos sobre la acumulación inesperada de rosiglitazona cuando se toma 1-2 veces al día. Aproximadamente 2/3 de la dosis oral de rosiglitazona se excreta por los riñones, aproximadamente el 25% se excreta a través del intestino. Sin cambios, la rosiglitazona no se encuentra ni en la orina ni en las heces. T Final_1/2 los metabolitos son aproximadamente 130 h, lo que indica una eliminación muy lenta. Con la ingesta repetida de rosiglitazona, no se excluye la acumulación de sus metabolitos en plasma, en particular el metabolito principal (parahidroxisulfato), cuya concentración, presumiblemente, puede aumentar 5 veces.

Metformina

Se excreta sin cambios por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. CL renal de metformina - más de 400 ml / min después de la ingestión T final_1/2 metformina-aproximadamente 6,5 h.

Farmacocinética en casos clínicos especiales

No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona según el sexo, la edad.

No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal y en diálisis crónica.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (grados B y C en la escala Child-Pugh) C_max y los AUC fueron 2-3 veces más altos, como resultado del aumento de la Unión a las proteínas plasmáticas y la reducción del aclaramiento de rosiglitazona.

En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente a una disminución en el aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, aumenta la vida media, como resultado de esto, aumentan las concentraciones plasmáticas de metformina.

Succión

Asegur

El estudio de bioequivalencia de Asedig (4 mg/500 mg) mostró que ambos componentes del medicamento, la rosiglitazona y la metformina, eran bioequivalentes a las tabletas de maleato de rosiglitazona de 4 mg y a las tabletas de clorhidrato de metformina de 500 mg cuando se administraban simultáneamente. Este estudio también demostró la proporcionalidad de las dosis de rosiglitazona en la preparación combinada de 1 mg / 500 mg y 4 mg / 500 mg.

Comer no altera el AUC de rosiglitazona y metformina. Sin embargo, la ingesta simultánea de alimentos conduce a una disminución de C_max rosiglitazona-209 ng / ml en comparación con 270 ng / ml y la reducción de C_max metformina-762 ng / ml en comparación con 909 ng / ml, y un aumento de T_max rosiglitazona-2,56 h en comparación con 0,98 h y metformina-3,96 h en comparación con 3 h.

Rosiglitazona

Después de tomar rosiglitazona por vía oral en dosis de 4 mg u 8 mg, la biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es de aproximadamente el 99%. C_max la rosiglitazona se alcanza aproximadamente 1 h después de su ingestión. En el rango de dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona son aproximadamente proporcionales a su dosis.

Tomar rosiglitazona con alimentos no altera el AUC, pero en comparación con tomar con el estómago vacío, hay una ligera disminución en C_max (aproximadamente 20-28%) y un aumento de T_max (1,75 h).

Estos pequeños cambios son clínicamente insignificantes, por lo que la rosiglitazona se puede tomar independientemente de la ingesta de alimentos. El aumento del pH del contenido gástrico no afecta la absorción de rosiglitazona.

Metformina

Después de tomar metformina T por vía oral_max es aproximadamente 2,5 h, a dosis de 500 o 850 mg, la biodisponibilidad absoluta en personas sanas es aproximadamente 50-60%. La absorción de metformina es saturable e incompleta. Después de la ingestión, la fracción no absorbida detectada en las heces fue del 20 al 30% de la dosis.

Se supone que la absorción de metformina es no lineal. En el uso de metformina en dosis normales y régimen de dosificación convencional C_SS el plasma se alcanza dentro de 24-48 h y generalmente es inferior a 1 µg / ml. En ensayos clínicos controlados C_max la metformina no excede 4 mcg / ml, incluso después de la administración en dosis máximas.

La ingesta simultánea de alimentos reduce el grado de absorción de metformina y reduce ligeramente la tasa de absorción. Después de tomar metformina por vía oral a una dosis de 850 mg mientras se come con_max se reduce en un 40% y el AUC en un 25%, T_max la importancia Clínica de estos cambios no se conoce.

Distribución

Rosiglitazona

El volumen de distribución de rosiglitazona es de aproximadamente 14 l y el Cl total de plasma es de aproximadamente 3 l / h. el alto grado de Unión a las proteínas plasmáticas, alrededor del 99,8%, es independiente de la concentración y la edad del paciente. Actualmente, no hay datos sobre la acumulación inesperada de rosiglitazona cuando se toma 1-2 veces al día.

Metformina

La Unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los glóbulos rojos. C_max en sangre inferior a C_max en plasma y se alcanza en aproximadamente el mismo tiempo. Los glóbulos rojos son más propensos a ser un compartimento de distribución secundario.

El volumen promedio de distribución varía de 63 a 276 l.

Metabolismo

Rosiglitazona

Se somete a un metabolismo intensivo, se excreta en forma de metabolitos. Las principales vías metabólicas son La n-desmetilación y la hidroxilación acompañadas de conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Los metabolitos de rosiglitazona no tienen actividad farmacológica.

Investigación in vitro han demostrado que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima CYP2C8 y, en un grado mucho menor, por la isoenzima CYP2C9.

En condiciones in vitro la rosiglitazona no tiene un efecto inhibitorio significativo sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 , CYP3A y CYP4A, por lo que es poco probable que in vivo entrará en interacciones metabólicas clínicamente relevantes con medicamentos que son metabolizados por estas isoenzimas del sistema citocromo P450. In vitro la rosiglitazona inhibe moderadamente CYP2C8 (IC₅₀ - 18 µmol) e inhibe débilmente CYP2C9 (IC₅₀ - 50 µmol). Estudio de la interacción de rosiglitazona con warfarina in vivo mostró que la rosiglitazona no interactúa con los sustratos CYP2C9.

La metformina no se metaboliza y se excreta sin cambios por los riñones. No se han identificado metabolitos de metformina en humanos.

Deducción

Rosiglitazona

El plasma total De rosiglitazona CL es de aproximadamente 3 l / h, y su T final Es_1/2 - aproximadamente 3-4 h. actualmente no hay datos sobre la acumulación inesperada de rosiglitazona cuando se toma 1-2 veces al día. Aproximadamente 2/3 de la dosis oral de rosiglitazona se excreta por los riñones, aproximadamente el 25% se excreta a través del intestino. Sin cambios, la rosiglitazona no se encuentra ni en la orina ni en las heces. T Final_1/2 los metabolitos son aproximadamente 130 h, lo que indica una eliminación muy lenta. Con la ingesta repetida de rosiglitazona, no se excluye la acumulación de sus metabolitos en plasma, en particular el metabolito principal (parahidroxisulfato), cuya concentración, presumiblemente, puede aumentar 5 veces.

Metformina

Se excreta sin cambios por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. CL renal de metformina - más de 400 ml / min después de la ingestión T final_1/2 metformina-aproximadamente 6,5 h.

Farmacocinética en casos clínicos especiales

No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona según el sexo, la edad.

No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal y en diálisis crónica.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (grados B y C en la escala Child-Pugh) C_max y los AUC fueron 2-3 veces más altos, como resultado del aumento de la Unión a las proteínas plasmáticas y la reducción del aclaramiento de rosiglitazona.

En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente a una disminución en el aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, aumenta la vida media, como resultado de esto, aumentan las concentraciones plasmáticas de metformina.

No se han realizado estudios especiales sobre la interacción de Avandamet. Los datos a continuación reflejan la información disponible sobre las interacciones de los componentes activos individuales de Avandamet (rosiglitazona y metformina).

Rosiglitazona

Gemfibrozil (inhibidor de CYP2C8) a una dosis de 600 mg 2 veces al día aumentó C_SS rosiglitazona 2 veces. Este aumento en la concentración de rosiglitazona se asocia con el riesgo de efectos secundarios dependientes de la dosis, por lo que el uso combinado de Avandamet con inhibidores de CYP2C8 puede requerir una reducción en la dosis de rosiglitazona.

Otros inhibidores de CYP2C8 causaron un aumento insignificante en la concentración sistémica de rosiglitazona.

La rifampicina (inductor CYP2C8) a 600 mg/día redujo la concentración de rosiglitazona en un 65%. Por lo tanto, en pacientes que reciben simultáneamente rosiglitazona e inductores de la enzima CYP2C8, es necesario realizar un control cuidadoso de la glucosa en sangre y modificar la dosis de rosiglitazona si es necesario.

La administración repetida de rosiglitazona aumenta C_max y el AUC de metotrexato al 18% (90% CI: 11-26%) y al 15% (90% CI: 8-23%), respectivamente, en comparación con la misma dosis de metotrexato en ausencia de rosiglitazona.

La rosiglitazona en dosis terapéuticas no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de otros fármacos hipoglucémicos orales utilizados simultáneamente, como metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

Se ha demostrado que la rosiglitazona no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de La s(-)-warfarina (sustrato de la enzima CYP2C9).

La rosiglitazona no afecta la farmacocinética y la farmacodinámica de la digoxina o la warfarina y no altera la actividad anticoagulante de esta Última.

Tampoco se observó una interacción clínicamente significativa de rosiglitazona y nifedipina o anticonceptivos orales (compuestos de etinilestradiol y noretisterona) cuando se administraron simultáneamente, lo que confirma la baja probabilidad de interacción de rosiglitazona con medicamentos que se metabolizan en la participación de CYP3A4.

Metformina

Con la intoxicación alcohólica aguda en el contexto del tratamiento con la combinación de rosiglitazona metformina, aumenta el riesgo de desarrollar lactacidosis causada por la metformina.

Los fármacos catiónicos que se excretan por secreción glomerular renal (incluida la cimetidina) pueden interactuar con la metformina, compitiendo por el sistema de excreción general (es necesario controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre y modificar el tratamiento si es necesario con el uso simultáneo de fármacos catiónicos excretados por secreción glomerular renal).

B / B la administración de fármacos con contraste de rayos x que contienen yodo puede conducir al desarrollo de insuficiencia renal, lo que puede resultar en la acumulación de metformina y el desarrollo de lactacidosis (el uso de metformina debe cancelarse antes de la radiografía, es posible reanudar la administración de metformina al menos 48 h después de la radiografía y la reevaluación positiva de la función renal).

Medicamentos que requieren especial precaución

GCS (sistémico y para uso tópico), agonistas β₂- adrenoceptores, diuréticos pueden causar hiperglucemia, por lo que si es necesario el uso simultáneo con Avandamet, se requiere un control más frecuente de la concentración de glucosa en sangre, especialmente al comienzo del tratamiento, puede ser necesario ajustar la dosis de Avandamet, incluso cuando se cancelan los medicamentos.

Los inhibidores de la ECA pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario el uso simultáneo o la abstinencia de medicamentos, la dosis de Avandamet debe ajustarse adecuadamente.

No se han realizado estudios especiales sobre la interacción Asedig. Los datos a continuación reflejan la información disponible sobre las interacciones de los componentes activos individuales de Asedig (rosiglitazona y metformina).

Rosiglitazona

Gemfibrozil (inhibidor de CYP2C8) a una dosis de 600 mg 2 veces al día aumentó C_SS rosiglitazona 2 veces. Este aumento en la concentración de rosiglitazona se asocia con el riesgo de efectos secundarios dependientes de la dosis, por lo que el uso combinado de Asedig con inhibidores de CYP2C8 puede requerir una reducción en la dosis de rosiglitazona.

Otros inhibidores de CYP2C8 causaron un aumento insignificante en la concentración sistémica de rosiglitazona.

La rifampicina (inductor CYP2C8) a 600 mg/día redujo la concentración de rosiglitazona en un 65%. Por lo tanto, en pacientes que reciben simultáneamente rosiglitazona e inductores de la enzima CYP2C8, es necesario realizar un control cuidadoso de la glucosa en sangre y modificar la dosis de rosiglitazona si es necesario.

La administración repetida de rosiglitazona aumenta C_max y el AUC de metotrexato al 18% (90% CI: 11-26%) y al 15% (90% CI: 8-23%), respectivamente, en comparación con la misma dosis de metotrexato en ausencia de rosiglitazona.

La rosiglitazona en dosis terapéuticas no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de otros fármacos hipoglucémicos orales utilizados simultáneamente, como metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

Se ha demostrado que la rosiglitazona no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de La s(-)-warfarina (sustrato de la enzima CYP2C9).

La rosiglitazona no afecta la farmacocinética y la farmacodinámica de la digoxina o la warfarina y no altera la actividad anticoagulante de esta Última.

Tampoco se observó una interacción clínicamente significativa de rosiglitazona y nifedipina o anticonceptivos orales (compuestos de etinilestradiol y noretisterona) cuando se administraron simultáneamente, lo que confirma la baja probabilidad de interacción de rosiglitazona con medicamentos que se metabolizan en la participación de CYP3A4.

Metformina

Con la intoxicación alcohólica aguda en el contexto del tratamiento con la combinación de rosiglitazona metformina, aumenta el riesgo de desarrollar lactacidosis causada por la metformina.

Los fármacos catiónicos que se excretan por secreción glomerular renal (incluida la cimetidina) pueden interactuar con la metformina, compitiendo por el sistema de excreción general (es necesario controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre y modificar el tratamiento si es necesario con el uso simultáneo de fármacos catiónicos excretados por secreción glomerular renal).

B / B la administración de fármacos con contraste de rayos x que contienen yodo puede conducir al desarrollo de insuficiencia renal, lo que puede resultar en la acumulación de metformina y el desarrollo de lactacidosis (el uso de metformina debe cancelarse antes de la radiografía, es posible reanudar la administración de metformina al menos 48 h después de la radiografía y la reevaluación positiva de la función renal).

Medicamentos que requieren especial precaución

GCS (sistémico y para uso tópico), agonistas β₂- adrenoceptores, diuréticos pueden causar hiperglucemia, por lo que si es necesario el uso simultáneo con Asedig requiere un control más frecuente de la concentración de glucosa en sangre, especialmente al comienzo del tratamiento, puede ser necesario ajustar la dosis de Asedig, incluso cuando se cancelan los medicamentos.

Los inhibidores de la ECA pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario el uso simultáneo o la abstinencia de medicamentos, la dosis de Asedig debe ajustarse adecuadamente.