Zetsim

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı olarak önemli ölçüde artmış aterosklerotik vasküler hastalık riski olan kişilerde çeşitli risk faktörlerine sahip müdahalenin bir parçası olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterol ve diğer farmakolojik olmayan önlemlerle sınırlı bir diyete verilen yanıt yetersizse, ilaç tedavisi bir diyet takviyesi olarak endikedir.

Primer hiperlipidemi

Zetsim ve reg; artmış toplam kolesterol (toplam C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG) ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL .

Homozigot Aile Hiperkolesterolemisi (HoFH)

Zetsim, homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak artan toplam C ve LDL-C'nin azaltılması için endikedir (örn. LDL aferezi) veya bu tür tedaviler mevcut olmadığında.

Kullanım kısıtlamaları

Zetsim'in kardiyovasküler morbidite ve mortalite için artımlı kullanımının simvastatin için gösterilen seviyenin üzerinde olmadığı bulunmuştur.

Zetsim, Fredrickson tip I, III, IV ve V dislipidemisinde çalışılmamıştır.

Önerilen doz

Normal doz aralığı 10/10 mg / gün ila 10/40 mg / gün arasındadır. Önerilen normal başlangıç dozu 10/10 mg / gün veya 10/20 mg / gündür. Zetsim, akşamları yiyecek olsun veya olmasın tek bir günlük doz olarak alınmalıdır. Büyük bir LDL-C azalmasına (% 55'ten fazla) ihtiyaç duyan hastalar, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon oranı 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında) olmadan 10/40 mg / gün'de başlatılabilir. Zetsim ile başladıktan veya titrasyondan sonra, lipit seviyeleri 2 veya daha fazla hafta sonra analiz edilebilir ve gerekirse dozaj ayarlanabilir.

10/80 mg için sınırlı dozaj

Rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopati riskinin artması nedeniyle, özellikle tedavinin ilk yılında, 10/80 mg Zetsim dozunun kullanımı kronik olarak 10/80 mg olan hastalarla sınırlı olmalıdır (örn. 12 ay veya daha uzun süre) kas toksisitesi belirtileri olmadan.

Şu anda Zetsim'in 10/80 mg dozunu tolere eden ve kontrendike olan veya bir simvastatin doz kapağı ile ilişkili etkileşen bir ilaçla başlaması gereken hastalar, ilaç ve ilaç arasındaki etkileşim için daha az potansiyele sahip alternatif bir statin veya statin bazlı rejime sahip olmalıdır. değişti.

10/80 mg Zetsim dozu ile ilişkili rabdomiyoliz dahil olmak üzere artan miyopati riski nedeniyle, 10/40 mg doz Zetsim kullanarak LDL-C hedeflerine ulaşamayan hastalar 10 / 80 mg doz (daha yüksek LDL-C).

Diğer ilaçlarla birlikte uygulama

Verapamil, diltiazem veya dronedaron alan hastalar

• Zetsim dozu günde 10/10 mg'ı geçmemelidir.

Amiodaron, amlodipin veya ranolazin alan hastalar

• Zetsim dozu günde 10/20 mg'ı geçmemelidir.

Safra asidi sekestranları alan hastalar

• Zetsim, safra asidi sekestranının uygulanmasından 2 saat önce veya daha fazla veya 4 saat sonra eşit olarak dozlanmalıdır.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalar

Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalar için önerilen doz, akşam 10/40 mg / gün Zetsim'dir. Zetsim, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak kullanılmalıdır (ör. LDL aferezi) bu hastalarda veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Lomitapid aynı anda kullanıldığında simvastatin maruziyeti yaklaşık iki katına çıkar; bu nedenle lomitapid verildiğinde Zetsim dozu% 50 azaltılmalıdır. Zetsim dozu, daha önce kronik olarak 80 mg / gün simvastatin almış hastalarda 10/20 mg / gün (veya 10/40 mg / gün) olmalıdır, örn. 12 ay veya daha uzun süre, kas toksisitesi belirtisi olmadan) sırasında Lomitapidi aşmayın.

Böbrek yetmezliği / kronik böbrek hastalığı olan hastalar

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (60 mL / dak / 1.73 m²'ye eşit veya daha büyük tahmini GFR) doz ayarlaması gerekmez. Kronik böbrek hastalığı olan ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı 60 mL / dak / 1.73 m²'den az olan hastalarda, Zetsim dozu akşamları 10/20 mg / gündür. Bu gibi hastalarda, dikkatli ve yakından izleme ile daha yüksek dozlar kullanılmalıdır.

Geriatrik hastalar

Geriatrik hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarını (1 g / gün niasinden daha yüksek veya ona eşit) alan Çinli hastalar

Çinli hastalarda miyopati riskinin artması nedeniyle, simvastatin 40 mg, lipit modifiye edici dozlarla birlikte (günde 1 g niasinden daha büyük veya ona eşittir) niasin içeren ürünlerin, 10/20 mg / gün'den fazla Zetsim dozuna sahip Çinli hastaların tedavisinde kullanılmalıdır, lipit modifiye dozları ile aynı anda dozlar (günde 1 g niasinden daha büyük veya ona eşittir) niasin içeren ürünlerin (daha büyük veya eşit. Miyopati riski doza bağlı olduğundan, Çinli hastalar niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarıyla birlikte 10/80 mg Zetsim almamalıdır. Artan miyopatik riskin nedeni bilinmemektedir. Çinli hastalarda gözlenen niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarıyla simvastatinin eşzamanlı uygulanmasıyla miyopati riskinin diğer Asya hastaları için geçerli olup olmadığı da bilinmemektedir.

Zetsim aşağıdaki koşullar altında kontrendikedir:

• Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması (ör., İtrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve kobikistat içeren ürünler).
• Gemfibrozil, siklosporin veya danazolün eşzamanlı kullanımı.
• Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.
• Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer transaminaz düzeylerinde açıklanamayan kalıcı artışlar.
• Hamile olan veya hamile kalabilen kadınlar. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetüsün gelişimi için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Simvastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kolesterol sentezini ve muhtemelen biyolojik olarak aktif diğer maddelerin kolesterolden sentezini azalttığından, Zetsim hamile bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi için uzun süreli tedavinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Hamilelik sırasında zetsim kullanımı konusunda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur; bununla birlikte, nadir raporlarda, statinlere intrauterin maruziyetten sonra konjenital anomaliler gözlenmiştir. Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında simvastatin teratojenisite kanıtı göstermedi. Zetsim, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, ancak bu tür hastaların hamile kalması pek olası değilse verilmelidir. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Zetsim derhal kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel riski hakkında bilgilendirilmelidir.
• Emziren anneler. Simvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bununla birlikte, bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçer. Statinlerin emziren bebeklerde ciddi yan etkileri olabileceğinden, zetsim tedavisine ihtiyaç duyan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Miyopati / rabdomiyoliz

Simvastatin bazen kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik olarak kendini gösteren miyopatiye neden olur, kreatininaz normal değerin üst sınırının (ULN) on katını aşar. Miyopati bazen miyoglobinüri sonucu akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz formuna sahiptir ve nadir ölümler meydana gelmiştir. Miyopati riski plazmada yüksek statin aktivitesi ile artar. Miyopati için öngörülen faktörler ileri yaş (≥ 65 yaş), kadın cinsiyeti, kontrolsüz hipotiroidizm ve böbrek yetmezliğidir.

rabdomiyoliz dahil miyopati riski doza bağlıdır 24.747 (yaklaşık% 60) simvastatinli 41.413 hastayı tedavi eden bir klinik çalışma veritabanında, ortalama en az 4 yıllık takip ile çalışmalara kayıtlı olan miyopati insidansı yaklaşık% 0.03 veya idi. 80 mg'da (% 0.61) miyopati insidansı, düşük dozlardan orantısız olarak daha yüksekti. Bu çalışmalarda hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı ilaçlar hariç tutuldu.

Klinik bir çalışmada, miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hasta simvastatin ile tedavi edildi (ortalama takip 6.7 yıl) miyopati insidansı (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normal olanın üst sınırının 10 katı [ULN] 80 mg / gün olan hastalarda 20 mg / gün olan hastalarda% 0.02'ye kıyasla yaklaşık% 0.9 idi. 80 mg / gün olan hastalarda rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır), 20 mg / gün olan hastalarda% 0'a kıyasla yaklaşık% 0.4 idi. Rabdomiyoliz dahil miyopati insidansı ilk yılda en yüksekti ve daha sonraki tedavi yıllarında belirgin bir şekilde azaldı. Bu çalışmada hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı ilaçlar hariç tutuldu.

rabdomiyoliz dahil miyopati riski, 80 mg simvastatin hastalarında, benzer veya daha yüksek LDL-C düşürücü etkinliğe sahip diğer statin tedavilerine göre ve daha düşük simvastatin dozlarına kıyasla daha yüksektir. Bu nedenle, 10/80 mg Zetsim dozu sadece kronik olarak 10/80 mg alan hastalarda kullanılmalıdır (örn., 12 ay veya daha fazla) kas toksisitesi belirtisi olmadan. Ancak, bir hasta varsa, şu anda 10/80 mg Zetsim dozunu tolere eden, etkileşen bir ilaçla başlatılmalıdır, kontrendikedir veya simvastatin için bir doz kapağına bağlıdır, bu hasta, ilaç ve ilaç arasındaki etkileşim için daha az potansiyele sahip alternatif bir statin veya statin bazlı rejime geçirilmelidir. Hastalara rabdomiyoliz dahil artan miyopati riski konusunda bilgilendirilmeli ve açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik derhal bildirilmelidir. Semptomlar ortaya çıkarsa, tedavi derhal durdurulmalıdır.

Kardiyak ve böbrek koruması (SHARP) ile ilgili çalışmada, kronik böbrek hastalığı olan 9270 hastaya günde 10/20 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) zetsim verildi. Ortalama takip süresi 4'tür, 9 yıl miyopati insidansıdır (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normal olanın üst sınırının 10 katı [ULN] Sahtekarlık Zetsim için% 0.2 ve plasebo için% 0.1: rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır) Zetsim için% 0.09 ve plasebo için% 0.02 idi.

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimlerde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu ezetimib başlamadan önce statin aldı. Bununla birlikte, rabdomiyoliz, eketimib monoterapisi ve fibriniik asit türevleri gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen aktif maddelere ezetimib ilavesi ile bildirilmiştir. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, aynı anda alındığında zetsim ve fenofibrat kesilmelidir.

Statin ile ilişkili otoimmün bir miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati ile kas biyopsisi; İmmünosüpresanlarla iyileşme.

Tüm hastalar, Zetsim ile tedaviye başlayan veya dozu Zetsim tarafından arttırılanlar, miyopati riski altında olmalıdır, rabdomiyoliz dahil, işaret edilmeli ve sorulmalıdır, açıklanamayan kas ağrısı, - Hassasiyeti veya zayıflığı derhal bildirin, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya durdurduktan sonra Zetsim kas belirtileri ve semptomları devam ederse. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, zetsim tedavisi derhal kesilmelidir. çoğu durumda, simvastatin tedavisi derhal durdurulursa kas semptomları ve ck yükselmeleri giderilmiştir. Zetsim tedavisini başlatan veya arttıran hastalarda periyodik CK tayinleri düşünülebilir, ancak bu izlemenin miyopatiyi önleyeceğine dair bir kesinlik yoktur.

Simvastatin tedavisi sırasında rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğunda, uzun süreli diyabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi öyküler vardı. Zetsim alan hastaların daha yakından izlenmesi gerekir.

Önemli ölçüde artmış CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, sıfır tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyoliz sonrası böbrek yetmezliğinin gelişimine yatkın akut veya ciddi hastalığı olan hastalarda da geçici olarak Zetsim tedavisi kesilmelidir, örn. sepsis; Hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit dengesizliği; veya kontrolsüz epilepsi.

İlaçlarla etkileşim

Plazmada yüksek statin aktivitesi ile miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Simvastatin, sitokrom P450 izoformu 3A4 tarafından metabolize edilir. Bu metabolik yolu inhibe eden bazı ilaçlar simvastatin plazma seviyelerini artırabilir ve miyopati riskini artırabilir. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ve vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin ve ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, antidepresan nefazodon bulunur. Bu ilaçların Zetsim ile kombinasyonu kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kısa süreli tedavi kaçınılmazsa, tedavi sırasında Zetsim tedavisi askıya alınmalıdır.

Zetsim'in gemfibrozil, siklosporin veya danazol ile kombine kullanımı kontrendikedir.

Zetsim ile fenofibrat reçete edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ajanlar tek başına uygulandığında miyopatiye yol açabilir ve aynı anda uygulandığında risk artar.

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları simvastatin ve kolşisin ile bildirilmiştir ve kolşisin ile zetsim reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Zetsim'i aşağıdaki ilaçlarla birleştirmenin faydaları, kombinasyonların potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır: diğer lipit düşürücü ilaçlar (fenofibrat, ≥ 1 g / gün niasin veya HoFH, lomitapid hastaları için), amiodaron, dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipin veya ranolazin [ayrıca bakınız DOZAJ ve YÖNETİM, Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalar].

Simvastatin, niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozları (≥ 1 g / gün niasin) ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları gözlenmiştir. Devam eden, çift kör, kardiyovasküler sonuçlarla randomize çalışma, bağımsız bir güvenlik izleme komitesi, Çinli hastalarda miyopati insidansının, niasin içeren bir ürünün lipit modifiye edici dozlarıyla eşzamanlı olarak 40 mg simvastatin veya 10/40 mg ezetimib / simvastatin olan Çinli olmayan hastalara göre daha yüksek olduğunu buldu. Niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozları ile birlikte uygulanan 10/20 mg / gün'den daha yüksek dozlarda Zetsim'li Çinli hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.Miyopati riski doza bağlı olduğundan, Çinli hastalar niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarıyla birlikte 10/80 mg Zetsim almamalıdır. Çinli hastalarda gözlenen niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarıyla simvastatinin eşzamanlı uygulanmasıyla miyopati riskinin diğer Asya hastaları için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Etkileşim maddeleri için reçete önerileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: Miyopati / rabdomiyoliz riskinin artmasına bağlı ilaç etkileşimleri

Karaciğer enzimleri

Plasebo kontrollü 12 haftalık üç çalışmada, serum transaminazlarında art arda artış insidansı (≥ 3 X ULN) 1 idi. Zetsim ile tedavi edilen ve görünüşe göre% 2.6 insidansı ile dozlanan hastalar için toplam% 7, Zetsim 10/80 ile tedavi edilen hastalar için olmuştur. Hem yeni tedavi edilen hem de daha önce tedavi edilen hastaların katıldığı kontrollü uzun süreli uzatmalarda (48 hafta), Zetsim ile tedavi edilen hastalar için serum transaminazlarında art arda artış insidansı (≥ 3 X ULN) toplamda% 1.8 ve% 3.6 / 80 idi. Transaminazlardaki bu artışlar genellikle asemptomatikti, kolestaz ile ilişkili değildi ve tedavinin kesilmesinden veya tedavinin devam etmesinden sonra başlangıç noktasına geri döndü.

Ek olarak, kronik böbrek hastalığı olan 9270 hastaya günde 10/20 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) zetsim verildi. Ortalama 4.9 yıllık takip süresi boyunca, ardışık transaminaz artışları (> 3 x ULN) sahtekarlığı insidansı Zetsim için% 0.7 ve plasebo için% 0.6 arttı.

Zetsim tedavisine başlamadan önce ve klinik olarak belirtilmişse bundan sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılması önerilir. Simvastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Zetsim tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi bir karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, Zetsim'i yeniden başlatmayın. ALT'nin kastan başlayabileceğini unutmayın, bu nedenle CK ile ALT'deki bir artış miyopatiyi gösterebilir.

Zetsim, geçmişte önemli miktarda alkol tüketen ve / veya karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri, zetsim kullanımına kontrendikasyonlardır.

Endokrin fonksiyonu

Simvastatin dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde bir artış bildirmiştir.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ ).

Hastalara Ulusal Kolesterol Eğitim Programını (NCEP) - önerilen diyet, düzenli egzersiz programı ve düzenli açlık lipit paneli testlerini izlemeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalar aynı anda Zetsim ile almamanız gereken maddeler hakkında bilgilendirilmelidir. Hastalara ayrıca yeni bir ilaç reçete eden veya Zetsim aldığınız mevcut bir ilacın dozunu artıran diğer sağlık profesyonellerini bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir.

Kas ağrısı

Zetsim tedavisine başlayan tüm hastalara rabdomiyoliz dahil miyopati riski bildirilmeli ve özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya kas belirtileri veya semptomları varsa, açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılık veya halsizlik bildirmeleri istenmelidir. Zetsim'i durdurduktan sonra. 10/80 mg doz alan hastalar, rabdomiyoliz dahil miyopati riskinin, 10/80 mg dozun bize E ile arttığı konusunda bilgilendirilmelidir. Zetsim görünümü kullanılırken rabdomiyoliz dahil miyopati riski, belirli ilaç türleri alındığında veya greyfurt suyu tüketildiğinde artar. Hastalar tüm reçeteli ve reçetesiz satılan ilaçları doktorlarıyla tartışmalıdır.

Karaciğer enzimleri

Zetsim'e başlamadan önce ve klinik olarak belirtildikten sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılması önerilir. Zetsim ile tedavi edilen tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık dahil olmak üzere karaciğer hasarını hemen gösterebilecek semptomları bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Gebelik

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, zetsim kullanırken hamileliği önlemek için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve hamile kalmak istiyorsanız Zetsim'i ne zaman bırakacağınızı tartışın. Hastalara hamile kalırsanız Zetsim almayı bırakmanız ve doktorunuzu aramanız tavsiye edilmelidir.

Emzirme

Emziren kadınlara Zetsim kullanmamaları tavsiye edilmelidir. Lipid bozukluğu ve emzirmesi olan hastalara seçenekleri doktorunuzla tartışmaları söylenmelidir.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Zetsim

Eketimib ve simvastatin kombinasyonu ile hiçbir hayvan karsinojenisitesi veya doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Ezetimib'in simvastatin ile kombinasyonu mutajenite kanıtı göstermedi in vitro mikrobiyal mutajenite testinde (Ames) Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. İn vitro olarak, ezetimib ve simvastatin ile metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyon olmadan insan periferik kan lenfositlerinde bir kromozomal sapma testinde klastojenite kanıtı gözlenmemiştir İçinde ezetimib ve simvastatin (1: 1) kombinasyonu ile 600 mg / kg'a kadar olan dozlarda genotoksisite kanıtı yoktu. in vivo - Fare mikronükleus testi.

Mutajenite kanıtı yoktu in vitro mikrobiyal mutajenite testinde (Ames) Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan gözlemlenir. İn vitro metabolik aktivasyonu olan veya olmayan insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapma testinde klastojenisite kanıtı gözlenmemiştir Ayrıca, genotoksisite kanıtı yoktu. in vivo Fare mikronükleus testi.

Aşağıdaki ciddi yan etkiler etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır:

• Rabdomiyoliz ve miyopati
• karaciğer enzim anormallikleri

klinik çalışmalar deneyimi

Zetsim

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Zetsim ile plasebo kontrollü klinik çalışmalar için veritabanında (Ezetimib ve simvastatin) 1420 hasta ile (Yaş grubu 20-83 yaş, % 52 kadın, % 87 Kafkasyalı, % 3 siyah, % 5 İspanyol, % 3 Asyalılar) ortalama tedavi süresi 27 haftadır, Zetsim hastalarının% 5'i ve 2, Plasebo hastalarının% 2'si yan etkiler nedeniyle kesildi.

Tedavinin kesilmesine neden olan ve plasebodan daha yüksek bir oranda olan Zetsim ile tedavi edilen grupta en yaygın yan etkiler şunlardır:

• Artan ALT (% 0.9)
• Miyalji (% 0.6)
• Artan AST (% 0.4)
• Sırt ağrısı (% 0.4)

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık bildirilen yan etkiler (≥% 2 ve plasebodan daha yüksek endikasyon): baş ağrısı (% 5.8), artmış ALT (% 3.7), kas ağrısı (% 3.6), üst solunum yolu enfeksiyonları (3,% 6) ve ishal (% 2.8).

Zetsim, klinik çalışmalarda 10.189'dan fazla hastada güvenlik açısından test edilmiştir.

Tablo 2, dört plasebo kontrollü çalışmanın nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, Zetsim (n = 1420) ile tedavi edilen hastaların% ≥2'sinde ve plasebodan daha fazla insidansla bildirilen klinik yan etkilerin sıklığını özetlemektedir.

Tablo 2 *: Nedensellikten bağımsız olarak, plasebodan daha yüksek insidansla Zetsim ile tedavi edilen hastaların%% 2'sinde klinik yan etkiler

Kalp ve böbrek korumasının incelenmesi

Ek olarak, 9270 hastaya ortalama 4.9 yıllık takip süresi boyunca günde 10/20 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) zetsim verildi. Olumsuz bir olay veya anormal bir güvenlik kan sonucu nedeniyle çalışma tedavisini kalıcı olarak bırakan hastaların oranı% 10.4'e karşılık. Zetsim alan hastaların% 9.8'i veya. plasebo atandı. Atanan zetsim ile karşılaştırılması. plasebo, miyopati insidansı (açıklanamayan kas zayıflığı veya serum CK> 10 kat ULN ile ağrı olarak tanımlanır)% 0.2'ye karşı. % 0.1 ve rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır)% 0.09'a karşılık. % 0.02 veya.. Transaminazlarda (> 3 X ULN) art arda artış% 0.7'ye kıyasla gerçekleşti. Sırasıyla% 0.6.. Hastalara her açıklanamayan kas ağrısı veya halsizlik oluşumu hakkında çalışmaya gittiklerinde soruldu:% 21.5 vs. Hastaların% 20.9'u Zetsim veya.. Çalışma sırasında 9'da kanser teşhisi kondu. % 4 vs. Zetsim alan hastaların% 9.5'i veya..

Ezetimib

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebo kontrollü çalışmalarda ezetimib ile bildirilen diğer yan etkiler:

Kas-iskelet sistemi hastalıkları: Artralji;

Enfeksiyonlar ve istila : sinüzit;

Bir bütün olarak vücut - genel bozukluklar: Yorgunluk.

Simvastatin

Klinik bir çalışmada, miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hasta simvastatin ile tedavi edildi (ortalama takip 6.7 yıl) miyopati insidansı (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normal olanın üst sınırının 10 katı [ULN] 80 mg / gün olan hastalarda 20 mg / gün olan hastalarda% 0.02'ye kıyasla yaklaşık% 0.9 idi. 80 mg / gün olan hastalarda rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır), 20 mg / gün olan hastalarda% 0'a kıyasla yaklaşık% 0.4 idi. Rabdomiyoliz dahil miyopati insidansı ilk yılda en yüksekti ve daha sonraki tedavi yıllarında belirgin bir şekilde azaldı. Bu çalışmada hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı ilaçlar hariç tutuldu.

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebo kontrollü klinik çalışmalarda simvastatin ile bildirilen diğer yan etkiler:

Kalp hastalığı: Atriyal fibrilasyon;

Kulak ve iç kulak hastalıkları: Baş dönmesi;

Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, kabızlık, hazımsızlık, şişkinlik, gastrit;

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Egzama, döküntü;

Endokrin bozuklukları: diabetes mellitus;

Enfeksiyonlar ve istila : bronşit, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonları;

Bir bütün olarak vücut - genel bozukluklar: Asteni, ödem / şişme;

Psikiyatrik bozukluklar: Uykusuzluk.

Laboratuvar testleri

Hepatik serum transaminazlarında önemli bir sürekli artış gözlenmiştir. Yüksek alkalin fosfataz ve & gama; glutamiltranspeptidaz bildirilmiştir. Simvastatin geliri alan hastaların yaklaşık% 5'i, bir veya daha fazla durumda çayırlarda CK seviyelerinde normal değerin üç katı bir artış görülür. Bu CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonundan kaynaklanıyordu

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

Zetsim veya ezetimib veya simvastatin ile pazarlama sonrası deneyim ile aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir: kaşıntı; Alopesi; eritema multiforme; çeşitli cilt değişiklikleri (ör. Deri / mukoza zarları, saç / tırnak değişiklikleri); Baş dönmesi; Kas krampları; Miyalji; Pankreatit; Parestezi; periferik nöropati; Kusma; mide bulantısı; erektil disfonksiyon; interstisyel akciğer hastalığı; Miyopati / rabdomiyoliz; hepatit.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Anafilaksi, anjiyoödem, döküntü ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Ek olarak, belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu nadiren bildirilmiştir, aşağıdaki özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip olan: anafilaksi, Anjiyoödem, Lupus eritematöz sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, Vaskülit, purpura, Trombositopeni, Lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, Eozinofili, artrit, Artralji, Ürtiker, Asteni, Işığa duyarlılık, Ateş, Titreme, Durulama, Rahatsız olmak, Dispne, toksik epidermal nekroliz, Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozuklukları, karışıklık) statin kullanımı ile ilgili. Bu bilişsel problemler tüm statinler için bildirilmiştir. Semptomlar (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğü (3 haftalık medyan) kullanılana kadar statinin değişken sürelerle kesilmesinden sonra raporlar genellikle ciddi ve geri dönüşümlü değildir.

Zetsim

Zetsim doz aşımı için özel bir tedavi önerilemez. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, primer hiperlipidemili 18 hastaya 14 güne kadar veya 40 mg / gün boyunca 15 sağlıklı gönüllüye 50 mg / gün ecetimib uygulaması genellikle 56 güne kadar iyi tolere edildi.

Bazı aşırı doz vakaları bildirilmiştir; çoğu olumsuz deneyimlerle ilişkili değildir. Bildirilen olumsuz deneyimler ciddi değildi.

Simvastatin

9 g / m²'lik tek bir oral dozdan sonra farelerde önemli ölümcüllük gözlendi. 30 veya dozlu sıçanlarda veya köpeklerde. 100 g / m² tedavi edildi, ölümcüllük belirtisi gözlenmedi. Kemirgenlerde spesifik tanı belirtisi gözlenmedi. Bu dozlarda, köpeklerde tek işaret kusma ve mukoid sandalyelerdi.

Bazı simvastatin doz aşımı vakaları bildirilmiştir; maksimum dolandırıcılık dozu 3.6 G. Tüm hastalar sonuçsuz iyileşti.

Simvastatin ve metabolitlerinin insanlarda diyaliz edilebilirliği şu anda bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar, LDL'nin ana protein bileşeni olan toplam C, LDL-C ve Apo B seviyelerinin yükselmesinin insan aterosklerozunu teşvik ettiğini göstermiştir. Ek olarak, azaltılmış HDL-C seviyeleri ateroskleroz gelişimi ile ilişkilidir. Epidemiyolojik çalışmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin doğrudan toplam C ve LDL-C seviyesine göre değiştiğini ve bunun tersi de HDL-C seviyesine göre değiştiğini göstermiştir. LDL gibi, VLDL, orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kolesterol ile zenginleştirilmiş kalıntılar da dahil olmak üzere trigliserit açısından zengin lipoproteinler aterozu teşvik edebilir. HDL-C'nin arttırılması veya TG'nin düşürülmesinin koroner ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski üzerindeki bağımsız etkisi belirlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları, zetsim (etimib ve simvastatin) kombinasyon tabletlerinin, uygun dozlarda ezetimib (ZETIA®) ve simvastatin (ZOCOR) eşzamanlı uygulanması için 10 mg / 10 mg ila 10 mg / 80 mg biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. ®) tek tablet olarak.

Emilim

Ezetimib

Oral uygulamadan sonra, ecetimib emilir ve büyük ölçüde farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronide (ezetimib glukuronid) konjüge edilir.

Simvastatin

Oral bir simvastatin dozundan sonra sistemik dolaşım için β-hidroksiasidin mevcudiyetinin, kapsamlı bir hepatik ilk geçiş ekstraksiyonuna karşılık gelen dozun% 5'inden daha azını oluşturduğu bulunmuştur.

Yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkisi

Ezetimib

Yiyeceklerin (yüksek yağlı veya yağsız yemekler) birlikte uygulanmasının, 10 mg tablet olarak uygulandığında ezetimibin emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Ezetimib'in Cmax değeri yüksek yağlı yemekler yiyerek% 38 artırıldı.

Simvastatin

Açlık durumuna göre, HMG-CoA redüktazın hem aktif hem de toplam inhibitörlerinin plazma profilleri, simvastatin Amerikan Kalp Derneği tarafından önerilen az yağlı bir yemekten hemen önce uygulandığında etkilenmedi.

Dağıtım

Ezetimib

Ezetimib ve ezetimib glukuronid, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>% 90).

Simvastatin

Hem simvastatin hem de β-hidroksiasit metaboliti, insan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde (yaklaşık% 95) bağlıdır. Sıçanlara radyoaktif olarak etiketlenmiş simvastatin ile uygulandığında, simvastatinden türetilen radyoaktivite kan-beyin bariyerini geçti.

Metabolizma ve atılım

Ezetimib

Ezetimib esas olarak ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu ve ardından biliyer ve renal atılım yoluyla metabolize edilir. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma gözlenmiştir.

İnsanlarda ecetimib hızla ecetimib glukuronide metabolize olur. Ezetimib ve ezetimibeglukuronid, plazmada tespit edilen ve yaklaşık% 10 ila 20 olan en önemli ilaç türevleridir. Hem ezetimib hem de ezetimib glukuronid, hem ezetimib hem de ezetimibeglucuronid için yaklaşık 22 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip plazmadan elimine edilir. Plazma konsantrasyon zaman profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren birkaç zirveye sahiptir.

Oral uygulamadan sonra ₁₄İnsan deneklerde C-etimib (20 mg), ezetimibden (etimib + ezetimib glukuronid) plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 93'ünü oluşturmuştur. 48 saat sonra plazmada saptanabilir radyoaktivite yoktu.

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 78 ve% 11'i 10 günlük toplama süresi boyunca dışkı ve idrarda geri kazanılmıştır. Ezetimib dışkıdaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 69'unu oluştururken, ezetimib glukuronid idrardaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 9'unu oluşturdu.

Simvastatin

Simvastatin, HMG-CoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan karşılık gelen β-hidroksiasite in vivo hafifçe hidrolize edilen bir laktondur. HMG-CoA redüktazın inhibisyonu, ve beta'nın farmakokinetik çalışmalarında bir test için bir temeldir; hidroksilasit metabolitleri (aktif inhibitörler) ve simvastatin uygulandıktan sonra plazmada baz hidroliz aktif artı gizli inhibitörler (toplam inhibitörler). İnsan plazmasında bulunan simvastatinin ana aktif metabolitleri & beta; - simvastatinin hidroksiasidi ve 6'-hidroksi -, 6'-hidroksimetil- ve 6 '- ekzometilen türevleri.

Oral dozdan sonra ₁₄İnsanlarda C etiketli simvastatin, dozun% 13'ü idrarla ve% 60'ı dışkıyla atılmıştır. Toplam radyoaktivitenin plazma konsantrasyonları (simvastatin artı ₁₄C metabolitleri) 4 saat sonra zirve yaptı ve aşırı dozdan 12 saat sonra hızla zirvenin yaklaşık% 10'una düştü.