Ampliar Plus

Ampliar Plus

Atorvastatin, Ezetimib

Lipid değiştirici ajanlarla tedavi, Hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik Vasküler hastalık riski önemli ölçüde artmış olan kişilerde çeşitli risk faktörlerine sahip müdahalenin sadece bir parçası olmalıdır. İlaç tedavisi, doymuş yağ ve kolesterol ve diğer farmakolojik olmayan önlemlerle sınırlı bir diyete verilen yanıt yetersizse, diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperlipidemi

Ampliar Plus_® primer (heterozigot ailesel ve aile dışı) hiperlipidemi veya karışık hastalarda artmış toplam kolesterol (total-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), Trigliseritler (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) seviyelerini azaltmak için endikedir hiperlipidemi.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

Ampliar Plus, homozigot ailesel hiperkolesterolemi olan hastalarda, diğer lipid düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya bu tür tedavilerin mevcut olmadığı durumlarda artmış toplam C ve LDL-C'nin azaltılması için endikedir.

Kullanım kısıtlamaları

Ampliar Plus'ın kardiyovasküler morbidite ve mortalite için atorvastatin için gösterilenden daha yüksek bir artımlı yararı gözlenmedi. Ampliar Plus, Tip I, III, IV ve V fredrickson dislipidemilerinde çalışılmamıştır.

Önerilen Doz

Ampliar Plus doz aralığı 10/10 mg/gün ila 10/80 mg / gün arasındadır. Ampliar Plus'ın Önerilen başlangıç dozu 10/10 mg / gün veya 10/20 mg / gün'dür. Ampliar Plus, günün herhangi bir saatinde gıda ile veya gıda olmadan tek bir doz olarak uygulanabilir. LDL-C'de (%55'ten fazla) daha büyük bir azalmaya ihtiyaç duyan hastalar için önerilen başlangıç dozu 10/40 mg/gün'dür. Ampliar Plus'ın başlamasından ve / veya titrasyonundan sonra, lipid seviyeleri 2 veya daha fazla hafta içinde analiz edilmeli ve dozaj buna göre ayarlanmalıdır.

Hastalar Ampliar Plus tabletlerini tamamen yutmalıdır. Tabletler ezilmemeli, çözülmemeli veya çiğnenmemelidir.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi olan hastalar

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi olan hastalarda Ampliar Plus dozu 10/40 mg/gün veya 10/80 mg / gün'dür. Ampliar Plus, bu hastalarda veya bu tür tedaviler mevcut olmadığında diğer lipid düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak kullanılmalıdır.

Diğer ilaçlarla eş yönetim

Safra Asidi Sekestrasyonu

Ampliar Plus dozu, bir safra asidi sekestranının uygulanmasından 2 saat önce veya 4 saat sonra daha büyük veya eşit olmalıdır.

Siklosporin, Klaritromisin, itrakonazol veya bazı antiviral HIV / HCV ajanları

Siklosporin veya HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir artı ritonavir) veya hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) alan hastalarda Ampliar Plus tedavisinden kaçınılmalıdır. Lopinavir Plus ritonavir alan HIV hastalarında Ampliar Plus'ı reçete ederken ve gerekli en düşük dozu reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol alan hastalarda veya SAQUİNAVİR artı ritonavir, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir artı ritonavir kombinasyonu alan HIV'Lİ hastalarda Ampliar Plus tedavisi 10/20 mg ile sınırlandırılmalı ve Ampliar Plus'ın en düşük dozunun kullanıldığından emin olmak için yeterli klinik değerlendirme önerilir. Elbasvir ve grazoprevir içeren antiviral Hepatit C ilaçları alan hastalarda Ampliar Plus 10/20 mg'ı geçmemelidir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Ampliar Plus tedavisi 10/40 mg ile sınırlandırılmalı ve gerekli en düşük Ampliar Plus dozunun uygulanmasını sağlamak için uygun klinik değerlendirme önerilir.

Diğer eşlik eden lipid düşürücü tedavi

Ampliar Plus ve gemfibrozil kombinasyonu önerilmez.

Aktif karaciğer hastalığı veya hepatik transaminaz seviyelerinde açıklanamayan kalıcı artışlar.

Ampliar Plus'ın herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık.

Hamile olan veya hamile kalabilen kadınlar. Ampliar Plus, hamile bir kadına verilirse fetal hasara neden olabilir. Serum kolesterol ve Trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve kolesterol veya kolesterol türevleri fetüsün gelişimi için vazgeçilmezdir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipid düşürücü ilaçların kesilmesi, primer Hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkiye sahip olmalıdır. Hamilelik sırasında Ampliar Plus kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur, ancak nadir raporlar statinlere intrauterin maruz kaldıktan sonra konjenital anormallikler göstermiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmalarında, Atorvastatin Teratojenite kanıtı göstermedi. Ampliar Plus, doğurganlık potansiyeli olan kadınlara ancak bu tür hastaların hamile kalması ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirilmesi çok olası değilse verilmelidir. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Ampliar Plus derhal kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir

Emziren Anneler. Atorvastatinin anne sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir, ancak bu sınıftaki başka bir ilacın az bir miktarı anne sütüne geçer. Statinler emziren bebeklerde ciddi yan etkilere neden olabileceğinden, Ampliar Plus tedavisine ihtiyaç duyan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

Özel uyarı (lar)

Bir parçası olarak dahil "Düzenler" Bölüm

Önlemler

Miyopati / Rabdomiyoliz

Atorvastatin

Atorvastatin ve bu sinifin diger ilaçları ile miyoglobinüriden sonra akut böbrek yeterliliği olan nadir rabdomiyoliz vakaları bildir. böbrek yetmezliği öyküsü rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu tür hastalar iskelet kası etkilerinin daha yakından izlenmesini hak ediyor.

Atorvastatin, diğer statinler gibi, bazen kreatin Fosfokinaz (CPK) seviyelerinde normalin (uln) üst sınırının >10 katı bir artışla ilişkili kas ağrısı veya kas güçsüzlüğü olarak tanımlanan Miyopatiye neden olur. Daha yüksek Atorvastatin dozlarının siklosporin ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) gibi bazı ilaçlarla birlikte uygulanması miyopati/rabdomiyoliz riskini artırır.

Statin ile ilişkili otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) ile ilgili nadir raporlar olmuştur. IMNM ile karakterizedir: proksimal kas güçsüzlüğü ve statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden artmış serum kreatin kinaz, önemli inflamasyon olmadan nekrotizan miyopati ile kas biyopsisi, İmmünosupresanlar ile iyileşme.

Diffüz miyalji, kas ağrısı veya zayıflığı ve/veya cpk'da belirgin bir artış olan herhangi bir hastada miyopati düşünülmelidir. Hastalara, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya ampliar Plus'ın kesilmesinden sonra Kas belirtileri ve Semptomları devam ederse, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya zayıflığı derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ampliar Plus tedavisi, belirgin şekilde yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhisi konursa veya şüphelenilirse kesilmelidir.

Siklosporin, fibrinik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, antiviral hepatit C ajanları telaprevir, Elbasvir artı grazoprevir kombinasyonu ve SAQUİNAVİR artı ritonavir, lopinavir artı ritonavir, tipranavir artı ritonavir, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir ve fosamprenavir dahil olmak üzere HIV proteaz inhibitörlerinin kombinasyonları ile tedavi sırasında miyopati riski artar artı ritonavir, niasin veya azol antifungal ajanlar.. Ampliar Plus'ın daha düşük başlangıç ve idame dozları, yukarıdaki ilaçlarla aynı anda alınırsa düşünülmelidir. Bu gibi durumlarda cpk'nın periyodik olarak belirlenmesi düşünülebilir, ancak bu tür izlemenin ciddi Miyopatinin ortaya çıkmasını önleyeceğine dair bir kesinlik yoktur

Etkileşimler için reçete önerileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: atorvastatin ile sanat miyopati/rabdomiyoliz riski ile ilişkili tıpbi ürünlerle videolar

Atorvastatin kolşisin ile birlikte uygularken rabdomiyoliz de dahil olmak daha fazla miyopati vakası bildir ve Ampliar Plus'ı kolşisin ile recete ederken dikkatli olunmalıdır.

Ampliar Plus tedavisi, miyopatiyi gösterir ve rabdomiyoliz sonra böbrek yetmezliği gelişimine yatkın bir risk faktörü olan akut ciddi hastası olan herhangi bir hasta geçici olan durdurulmalı ve durdurulmalı (örnek, şiddetli akut enfeksiyon, hipotansiyon, büyük ameliyatlar, travma, ciddi metabolizması, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrol nöbetleri).

Ezetimib

Klinik çalışmada, ezetimib ile ilişkili miyopati ve rabdomiyoliz fazlalaması, ılgili kontrol koluna (sadece plasebo ve statin) kiyasla yoktu). Bununla birlikte, miyopati ve rabdomiyoliz, statinler ve diger lipid düşürücü ilaçlara karşı bilinenler yan etkilerdir. Klinik çalışmada kreatin Fosfokinaz (CPK) içleri > 10 kez ULN 0 ıdi.Ezetimibe vs iç %2. 0.Plasebo için %1 ve 0.Bir statin vs ıle ezetimibe coadministrator için %1. 0.Sadece statinler için %4. İskelet kasa toksisi riski, daha sonra yüksek statin dozları, hayatı (> 65), hipotiroidizm, böbrek yetmezliği ve kullanımı Statine bağlılığı

Ezetimib ile pazarlama sonralarında miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildir. Rabdomiyoliz geliştiren hasta çogu ezetimib başlamadan önce statin aldi. Bununla birlikte, ezetimib monoterapisi ve fibrinik asit kapıları gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ılışkili oldu bilinen aktif maddelere ezetimib ılavesi ile rabdomiyoliz bildir. Ampliar Plus ve fenofibrat, miyopati tezhisi konursa ve şükelenilse derhal kesilmelidir'dir. Kaş semptomlarının var olduğu ve CPK sevisinin > 10 kat Uln Miyopatisini gösterir

Karaciğer enzimleri

Atorvastatin

Statinler, diger bazi lipid düşürücü tedaviler gibi, karaciğer fonksiyonun biyokimyasallar ile anormalliklerdir. Klinik çalışmalarında atorvastatin alan hastaların %0.7 ' sinde serum transaminazlarında > 3 kez ULN (2 veya dahaazla kez) kalıcı anketler meydana geldi'dir. Bu anormalliklerin içleri 10, 20, 40 ve 80 mg atorvastatin için %0.2, %0.2, %0.6 ve %2.3 idi.

Atorvastatin ile yapılan klinik çalışmada bir hasta sarılık gelirdi. Diger hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde (LFT) artışlar sarılık ve diger Kliniği belirti ve semptomlarla ılişkili devildi. Doz azaltımı, ilacin kesilmesi veya kesilmesi üzerin, transaminaz sevimleri sona eriyor, tedavi degerlerine veya yakına geri dönüyor. Sürekli lft yükselmeleri olan 30 sekizi üzerinde hasta, düş dozda atorvastatin ile tedaviye devam etti.

Ezetimib

Kontrol Kliniği çalışmada, hepatik transaminaz sevilerinin ardışık Yükselmelerinin (≥3 kez ULN) iç ezetimib (%0.5) ve plasebo (%0.3) arasında benzerdi.

Atorvastatin ile birlikte uygulanan ezetimib'in kontrol kombinasyonunun klinik çalışması, atorvastatin ile uygulanan ezetimib ile tedavi edilenlerde hepatik transaminaz sevilerinde ardışık artışlarının (uln≥3 kat) içleri %0.6 ıdi. Bu transaminaz yükselmeleri genel olarak Asemptomatikti, kolestaz ile ilişkili degildigi ve tedavinin kesilmesinde ve daha sonra başlangiç sevisine geri döndü.

Ampliar Plus

Ampliar Plus ile tedaviye başlamadan önce karaçiğer enzimin testlerinin yapılması ve Kliniği bu şekilde belirtildigi gibi tekrararlanması önerilir'dir. Atorvastatin de dahil olmak üzere statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmaan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonraki raporlar olmuştur. Ampliar Plus ile tedavi sırasında klinik Semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı Meydan'a gelirse, tedaviyi derhal durdurun. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa, Ampliar Plus ' ı yeniden başlığın.

Ampliar Plus, önemli miktarda alkol ve / veya karaciğer hastası öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanımı. Aktif karaciğer hastası ve açık bir şekilde uzun süreli transaminaz yükselmeleri Ampliar artı kullanımı için Kontrendikasyonlardır.

Endokrin Sistemi

Atorvastatin de dahil olmak üzere HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açık serum glikoz sevilerinin arttıkları bildir.

Statinler kolesterol sentezini bozar ve teorik olarak adrenal ve / veya gonad steroidlerinin üretimini köreltir. Klinik çalışmalar'da, atorvastatinin bazal plazma kortizol consantrasyonunu azaltıyor ve adrenal rezervleri harekete geçiyor ve ezetimib'in adrenokortikal steroid hormonları üretimini gösteriyor. Yeterli sayıda hastada statinlerin erkek doğurganlığı Özerindeki Etkileri araştırılıyor. Premenopozal kadınlar hipofiz gonadal ekseni ekserindeki uygulamaları bilinmemektedir. Ampliar Plus, Ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonları sevilerini ve aktivitelerini azaltabiliyor ılaçlarla eşzamanlı'da olduğu gibi

Son inme veya TİA olan hastalarda kullanımım

Atorvastatin 80 mg vs. 4 hastada plasebo ile tedavi asil.Öneki 6 ay içinde inme veya Tia geçiren KKH olmayan 731 hasta, atorvastatin 80 mg grubunda plaseboya kiyasla dahaüksek hemorajik inme ınsidansı gözlendi (55, 2.%3 atorvastatin vs. 33, 1.4 % plasebo, HR: 1.68, 95 % CI: 1.09, 2.59, p = 0,.0168). Ölümcül hemorajik inme ınsidansı tüm tedavi gruplarında benzerdi ( ). Atorvastatin için 18. plasebo grupları). Ölümcül olan hemorajik inme ınsidansı atorvastatinde anlamalı (38.1.Plasebo grubuna velet %6) grup (16.0.7%). Çalışmaya başlarken hemorajik ve lakunar inme de dahil olmak üzere bazı temel özeller, atorvastatin grubunda dahayüksek hemorajik inme ınsidansı ile ilişkiliydi

CNS toksisiti

Atorvastatin

3 ay boyunca 120 mg/kg/gün ile tedavi asil bir Orospuda beyinn kanaması gözlendi. Beyinlenme kanaması ve optik sinir vakum, 11 Haftalık280 mg / kg / gün kadar artan dozlardan sonra morbid bir durumda kurban asil başka bir Orospuda görüldü. 120 mg / kg dozu, maksimum 80 mg / gün ınsan dozuna dayanarak, eğrinin altın Insan plazma alanının (AUC, 0-24 saat) yaklaş 16 kat sistem maruz kalma ile sonu. 2 yıllıkbir çalışmada, 2 köpeğinbirinde (bir 10 mg/kg/gün ve biri120 mg/kg/gün ile tedavi asil) tek bir tonik konvülsiyon gözlendi. 400 mg/kg/gün kadar dozlarında ve 100 mg / kg / gün kadar dozlarında 2 yıl kadar kronik'te tedaviden sonra farelerde CNS lezyonlarında gözlenmedi. Bu dozlar 6 ila 11 kez (ücret) ve 8 ila 16 kez (Siçan) ınsan AUC (0-24) ıdi ve Öner maksimum 80 mg / gün ınsan dozuna dayanıyordurdu

PERİVASKÜLLER kanama, ödem ve perivasküller boş, mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize CNS-vasküller lezyonlar, bu sinıfın diger sesleri tedavi asil köpekte gözlenmiştirir. Bu sinıftaki kimyasal olarak benzer bir ilaç, klinik olarak normal köpekte, önerilen en yüksek dozu alan insanlarda ortalamalarda ilaç sevilerinin yaklaş 30 kat daha yüksek bir dozda optik sinirin (retinojenik liflerin Wallerian dejenerasyonu) doza bağlı dejenerasyona yol açılıyor.

Hasta Danışmanlık Bilgileri

Hasta FDA onaylı hasta görgü kuralları okumasını tavsiye edin (Hasta bilgileri ).

Hastalara Ulusal kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından önerilen diyetlerine, düzenli bir egzersize programına ve oruçlu lipid panelinin düzenli testlerine uymaları tavsiye edilmelidir'e.

Kaş ağrısı

Ampliar Plus ile tedaviye başlayan tüm hasta miyopati riskiyle ilgili bilgi ve özelikle halsizlikveeya ateş eşlikediyorsa ve Ampliar Plus'ı durdurduktan sonra devam ederse, açiklanayan Kaş ağrısı, hassasiyet ve zayifliği derhal bildir. Belirli ilaç çeşitlerini alırken ve daha sonra büyük miktarlarda (>1 litre) greyfurt suyu tüketirken bunun orta çıkış riski artar. Hastalar tüm reçeteli ve reçetesiz ilaçlar doktorlarıyla tartışmalarıdır.

Karaciğer enzimleri

Ampliar Plus ' a başlamadan önce ve karaçiğer hasarı belirtileri ve semptomları orta çıkışa karaçiğer enzimleri için testler yapmaönerilir'dir. Ampliar Plus alan tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya,sağ üst karınlı ağrı, koyu idrar veya sarılık dahil olmak daha fazla karaciğer hasarını göstermek herhangi bir semptomu derhal bildir.

Gebelik

Doğurganlık potansiyeli olan kadınlar, Ampliar Plus kullanırken, bunu yapmak için gerekli olan bir doğum kontrol yöntemi, tavsiye kullanılabilirdir. Gelenekteki kısır planların Hastalanmasıyla tartış ve kısır kalma, Ampliar Plus ' ı ne zaman durdurmalarının gerektiğini tartış. Hastalara hamile kalırsa Ampliar Plus ' ı almayıbirakmalarıve doktora aramaları tavsiye edinmelidir'di.

emirme

Emziren kadınlara Ampliar Plus ' ı kullanmamaları tavsiye giymelidir'dir. Lipid bozuklugu olan ve emziren hastalarının seçimlerini sağlıklı Profesyonelleriyle Tartış.

Önemli saklama ve Yönetim talimatları

Hastalara FDA onaylı hasta görgü kuralları görmeleri tavsiye veriliyor (Hasta bilgileri).

Tabletler tamamen yutulmatır. Tabletler ezmeyin, çözmeyinveeya çiğnemeyin.

Bir doz kaçarsa, hasta ek bir doz almalıdırdır. Zamanki programı geri dön.

Olmayan Toksikoloji Kliniği

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozuklugu

Ezetimib ve atorvastatin kombinasyonu ile canlı kanserojenliği ve doğurganlık çalışmalarıdır. Ezetimib'in atorvastatin ile kombinasyonu mutajenite belirtisi gösterisi in vitro bir mikrobiyal mutajenit testi (Ames): Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyon ile veya olmaktan. Metabolik Aktivasyonlu veya metabolik Aktivasyonsuz ezetimib ve atorvastatin ile in vitro periferik kan lenfositlerinde in vitro kromozomal aberasyon testi klastojenite kaniti gözlenmedi . Ezetimib ve Atorvastatin (1: 1) kombinasyonu ile 250 mg / kg'a kadar olan dozlarda genotoksisite kanımız yoktu. in vivo - Fare mikronükleus testi.

Ezetimib

Ezetimib ile 104 haftalık bir dıyet kanserojenlik çalışması, siçanlarda 1500 mg/kg/gün (erkekler) ve 500 mg/kg/gün (kadınlar) 'a kadar dozlarında (toplam ezetimib için auc0-24hr temelinde 10 mg'da insan maruziyetinin~20 kata). Farelerde ezetimib ile 104 haftalık bir dıyet kanserojenlik çalışması da 500 mg/kg / gün kadar dozlarında yapılı (toplam ezetimib için auc0-24hr temelinde 10 mg'da ınsan maruziyatinin> 150 kata). Ilaçla tedavi asil sıçanlarda ve farelerde tümörde içlerinde ıstatistikseller olarak anlatılan bir sanat yoktu.

Mutajenite kana yoktu in vitro bir mikrobiyal mutajenit testi (Ames): Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolizma aktivasyonu ile veya olan gözlenir. İn vitro olarak, metabolik aktivasyonu olan ve olan insan çevre kan lenfositlerinde kromozomal aberasyon testi klastojenite kaniti gözlenmedi. Ek olarak, genotoksisite kanıt yoktu. in vivo Fare mikronükleus testi.

Oral (gavage) doğurganlık çalışmalarında, erkek veya dişilerde 1000 mg/kg/gün kadar dozlarında üreme toksisitesi kanıtı'nda (toplam Ezetimib için auc0-24hr temel günde 10 mg'da insan maruziyetinin~7 katı).

Atorvastatin

10, 30 ve 100 mg/kg / gün dozlarında 2 yıl bir Kanserojenlik çalışmasında, yüksek dozlu kadınlar kaslarında 2 nadir tümörde bulunda: birinde Rabdomiyosarkom ve digerinde Fibrosarkom vardi. Bu doz, 80 mg ' lik bir oral dozdan sonra insan plazma ilaclarına yer alma maruz kalmanınyakışık 16 katı olan bir plazma auc0-24hr degerini temsil eder.

Farelerde 100, 200 ve 400 mg / kg / günde 2 yıl kanserojenlik çalışması, yüksek dozlu erkekler karaçiğer adenomları ve yüksek dozlu kadınlar karsinomlarında önemli bir artışa neden olmuştur. Bu bulgu, 80 mg oral dozdan sonra ınsan plazma ilacına ortalamama maruziyetin yaklaş 6 kata olan plazma auc0-24hr sevilerinde meydan geldi.

in vitro atorvastatin, metabolik aktivasyon olan ve olan aşkıdaki testlerde mutajenik ve klastojenik devildi'dir: Salmonella typhimurium ve Escherichia coli, Çin Hamster akciger hücrelerinin hgprt ileri mutasyon testi ve Çin Hamster akciger hücrelerinin kromozom sapması testi. Atorvastatin in vivo Fare mikronükleus testi negatif.

175 mg / kg'a (15 kat insan maruziyi) kadar dozlarda yapılanlarda yapılan çalışmalar Doğurganlıkta herhangi bir değişiklik görüntüleme. 3 ay boyunca 100 mg/kg/gün atorvastatin ile tedavi asil 10 Siçanın 2'sinde aplazi ve Aspermi vardi (80 mg dozunda ınsan auc'inin 16 kata), testis ağrı 30 ve 100 mg / kg'da anlatım olarak daha iyi düşünülmüş ve testis ağrı 100 mg / kg'da dahaş. Çiftleşmeden 11 hafta önce 100 mg/kg/gün verilenlerde erkeklerde sperm Motilitesinde azalma, sperm başlangıcı konsantrasyonu ve anormal sperm sayısı artış vardi. Atorvastatin, iki yıl boyunca 10, 40 veya 120 mg/kg doz alan köpekte spermlerin parametreleri ve üremenin organizasyonu histopatolojisi üerinde olumsuz bir etkinlik sahib devildi

Belirli Popülasyonlarda kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi X.

Ampliar Plus

Ampliar Plus, hamiline olan ve hamiline kalabilen kadınlarda kontrol edilir. Normal hamillik serumda kolesterol ve Trigliseritler artar. Lipid düşürücü ilaçlar herhangi bir fayda sağlamaz, çiğlenme fetüsü normal gelişi için kolesterol ve kolesterol kapıları gereklidir'dir. Ateroskleroz kronikbir süresinde ve hamillik sırasında lipid düşürücü ilaçları kesilmesi, astar hiperkolesterolemi tedavisinin uzun vadeli sonuçları üzerinde çok az aktif sahibidir.

Hamillik sırasında Ampliar Plus kullanımı ile Ilgili yeterli ve iyi kontrol asil bir çalışma yoktur. Statinler intrauterin maruz kaldıktan sonra konjenital anormalliklerin nadir raporları olur. Diğer statinler maruz kalan kadınlar yaklaşık 100 prospektif olarak izlenen gebeliklerin Gözden geçmesinde, konjenital anormallikler, spontan düşükler ve fetal yağlar / ölüler doğumlar genel popülasyonda beklen oranıaşmada. Bununla birlikte, bu çalışma, arka plan ınsidansına kiyasla konjenital anomaliler için sadece üç ila dördüncü kat artmiş risk dışlayabiliyordur. Bu vakaların ilk trimesterde durdu'da, ilaç tedavisi gebelikten önce başladı ve gebelikin kuruldugu ilk trimesterde durdu'da

Fetal hasara neden olabilir. Ampliar Plus Atorvastatin içinde, ampliar Plus, doğurganlık potansiyeli olan kadınlar, ancak bu tür hastalar için kalıcı kalma ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgi sahibi olma hakkı. Bir kadın Ampliar Plus alırken, kalırsa, derhal kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlikeler ve hemorajik sırasında, klinik faydalarınki olmama hakkında tekrar Bilgilendir.

Ezetimib

Oral (gavage) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, test asil dozlarında (250.500, 1000 mg / kg / gün). Siçanlarda, 1000 mg/kg/Gün'de (toplam ezetimib için auc0-24hr temelinde günde 10 mg'da ınsan maruziyetinin~10 katı) sık fetal iskelet bulgusu içinde art gözlendi (ek torasik kaburga çift, kossified servikal vertebra gövdesi, kısaltılmış kaburga).). Ezetimib ile tedavi edilen tavşanlarda, 1000 mg/kg/Gün'de ekstra torasik kaburga ınsidanda bir sanat gözlendi (toplam Ezetimib için auc0-24hr temelinde 10 mg'da 150 kat ınsan maruziyeti). Ezetimib, hamile siçanlar ve tavşanlar birden fazla oral doz aldırışında plasentayı geçti

Organogenez sırasındalar ve tavşanlarda Statinlerle kombinasyon halinde ezetimib ile çoklu doz çalışmaları, ezetimib ve statin daha sonra yüksek maruz kalma ile sona eriyor. Üreme bulgu, kombinasyon terapisinde monoterapiye kiyasla dahaüzük dozlarında orta çıkışar.

Atorvastatin

Atorvastatin Siçanın Plasentasının geçişi ve fetal karaçiğerde maternal plazmaya eşdeğer bir seviye ulaştır. Atorvastatin, sıçanlarda 300 mg/kg/gün kadar ve tavşanlarda 100 mg/kg / gün kadar teratojenik devildi'dir. Bu dozlar, yüzey alanına (mg/m) bağlı olarak inşaat maruziyetinin yaklaş 30 kata (Siçan) ve 20 kata (Tavşan) ile sona erdi.₂).

Gebeliğin 7. gününden 21. emzirme gününe (Sütten kesme) kadar 20, 100 veya 225 mg/kg/gün alan siçanlarda yapılan bir çalışmada, yavruların doğumu, yenidoğan, Sütten kesme ve olgun sağkalımı 225 mg/kg/gün ile anne yavrularında azalıyor. Vücut ağrısı 4. ve 21. günlerde100 mg / kg / gün dozlananavrularında azaldi, yavrularının vücut ağrısı doğumda azaldi ve 4., 21. ve 91. günlerde225 mg / kg / gün azaldı. Yavaş gelişi gecikti (100 mg / kg / Gün'de rotor performansı ve 225 mg/kg / Gün'de akustik korku, 225 mg / kg / Gün'de pinnae dekolmanı ve göz açma). Bu dozlar, 80 mg/Gün'de insan AUC'UN 6 katına (100 mg/kg) ve 22 katına (225 mg / kg) karşıyık gelir. Statin redüktaz inhibitörleri intrauterin maruz kaldıktan sonra nadir konjenital anormallikler raporları alır

Emziren Anneler'de

Siçan çalışmalarında, emziren Yavrularda toplam Ezetimib'e maruz kalma, maternal plazmada gözlemelerinin yarısına kadarı. Ezetimib'in insan sütünün atılımı bilinmez.

Atorvastatinin ınsan süt atıp atıladı bilinmemektedir, ancak bu sınıftaki bir ilacin az miktarda anne süt girer. Süt plazma ve hepatik vastatin sevileri vardi. Emziren bebekte yan etki potansiyeli nedenle, Ampliar artı alan kadınlar emzirmemelidir'dir.

Pediatrik Kullanım

Ampliar Plus

Pediatri hastalarında güvenlik ve etkinlik belirlenmemistir.

Ezetimib

Toplam Ezetimib'e (ezetimib ezetimib glukuronid) dayanarak, gençler ve yetişkinler arasında farmakokinetik farklılar yok. Pediatrik popülasyonda farmakokinetik veriler < 10 yıl mevcut devildir.

Atorvastatin

Pediatrik popülasyonda farmakokinetik veriliyor mevcut degildir.

Geriatrik Kullanım

Klinik çalışmada atorvastatin ile ezetimib alan hasta 1166'yı 65 yaş ve üstündeydi (75 yaş ve üstün 291 dahil). Ampliar Plus'ın yaptığı ve güvendiği bu hasta ve genç denekler arasında benzerdi. Bazılardalardaayrıca fazla duyarlık göz ardı edilmezi. İleri yaşar (≥65 yaş) miyopati için predispozan bir faktör oldu, Ampliar Plus yaşar dikkatli bir şekerde recete edinmelidir'dir.

Geriatrik hastalıkta Ampliar Plus doz ayarlaması gerektiği söylenir.

Karaciğer yetmezliği

Ampliar Plus, aktif karaçiğer hastası olan ve hepatik transaminaz sevilerinde açıklanayan kalıcı artışları yaşar hastalarında kontrol eder.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği hikayesi, statin ile ılişkili miyopati için bir risk faktörü olabilir. Bu hasta iskelet kasılarınız için daha sonra yakından izleyin.

Böbrek yetmezliği olan hastalarında Ampliar Plus doz ayarlaması gerektiği söylenir.

Aşağıdaki ciddi yan etkiler etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Rabdomiyoliz ve miyopati
• karaciğer enzimleri

klinik deneme deneyimi

Ampliar Plus

Klinik çalışmalar çok farklı koşullar altında yürütüldüğünden, bir tıbbi ürünün klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları doğrudan başka bir tıbbi ürünün klinik çalışmalarında gözlenen oranlarla karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Ampliar Plus (Ezetimib ve atorvastatin) ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama 12 haftalık tedavi süresi olan 628 hasta (18-86 yaş grubu, %59 kadın, %85 Kafkas, %6 siyah, %5 Hispanik, %3 Asyalı), Ampliar Plus hastalarının %6'sı ve plasebo hastalarının %5'i ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle kesildi.

Ampliar Plus ile tedavi edilen grupta plasebodan daha yüksek bir oranda tedavinin kesilmesine yol açan en sık görülen ADVERS REAKSİYONLAR şunlardı::

• Miyalji (0.8%)
• Karın ağrısı (0.8%)
• Karaciğer Enzimleri Arttı (0.8%)

Bu çalışmada en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR (insidans ≥%2 ve plasebodan daha yüksek): artmış ALT (%5), artmış AST (%4) ve kas-iskelet sistemi ağrısı (%4).

Ampliar Plus, 2403 hastada 7 klinik çalışmada (bir plasebo kontrollü çalışma ve altı aktif kontrollü çalışma) güvenlik açısından değerlendirildi.

Tablo 2, ampliar Plus ile tedavi edilen hastaların ≥%2'sinde (n=255) ve plasebo kontrollü çalışmanın nedensellik değerlendirmesinden bağımsız olarak plasebodan daha yüksek bir İnsidansta bildirilen klinik Advers reaksiyonların sıklığını özetlemektedir.max.
_† Tüm Kutular.

12 haftalık çalışmanın tamamlanmasından sonra, uygun hastalar Ampliar Plus (10/10-10/80) veya Atorvastatine (10-80 mg/gün) karşılık gelen Ezetimib ve atorvastatin ile 48 hafta daha birlikte yönetildi. Ezetimib artı atorvastatinin uzun süreli ortak yönetimi, tek başına atorvastatine benzer bir güvenlik profiline sahipti.

Ezetimib

10 çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, primer hiperlipidemi (9-86 yaş grubu, %50 kadın, %90 Kafkas, %5 siyah, %3 Hispanik, %2 Asyalı) ve LDL-C yükselmesi olan 2396 hasta, ortalama 12 haftalık tedavi süresi (0 ila 39 hafta) için Ezetimib 10 mg/gün ile tedavi edildi.

Ezetimib ile tedavi edilen hastaların ≥%2'sinde ve nedensellik değerlendirmesinden bağımsız olarak plasebodan daha fazla İnsidansta bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR Tablo 3'te listelenmiştir.

Tablo 3: nedensellik ne olursa olsun, ezetimib ile tedavi asil hastalar ≥%2 ' sinde plasebodan dahaazla ınsidans Ile Clinic ADVERS REAKSİYONLAR

Atorvastatin

Ortalama 53 haftalık tedavi süresi olan 16.066 hastayı (8755 atorvastatin vs 7311 plasebo, yaş aralığı 10, 93 yıl, %39 kadın, %91 Kafkas, %3 siyah, %2 Asyalı, %4 diğer) içeren bir atorvastatin plasebo kontrollü klinik çalışma veritabanında, Atorvastatin alan hastaların %9.7'si ve plasebo alan hastaların %9.5'i nedensellik ne olursa olsun ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle kesilmiştir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda (n=8755) atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda nedensellik ne olursa olsun en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR (insidans ≥%2 ve plasebodan daha yüksek) nazofarenjit (%8.3), artralji (%6.9), ishal (%6.8), ekstremite ağrısı (%6.0) ve idrar yolu enfeksiyonları (%5.7) idi.

Tablo 4, nedensellik ne olursa olsun, atorvastatin (n=8755) ile tedavi edilen hastalarda ≥%2'de ve 17 plasebo kontrollü çalışmada plasebodan daha yüksek bir oranda bildirilen klinik Advers reaksiyonların sıklığını özetlemektedir.

Tablo 4: herhangi bir atorvastatin dozu ile tedavi asil hastalarda >%2 ve nedensellik ne olursa olsun plasebodan daha yüksek bir Insidansta (hastalarının % ' si) klinik ADVERS REAKSİYONLAR.

Pazarlama'nın Ardından Deneyim

Aşkıdakı reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllülerin bildiklerinden, güvenilen bir şekilde tahmin etmek ve ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle değirmendir.

Açıkta ek olaylar, onadan sonra ezetimib ve/veya atorvastatin kullanımı ile gözlenmiştirir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Trombositopeni

Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı, baş dönüşü, parestezi, periferik nöropati

Statin kullanımı ile ilişkili biliş bozukluklarının (örnek Hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozuklugu, konfüzyon) nadir postmarketing raporudur. Bu bilişim sorunları tüm statinler için bildir. Raporlar genel olarak ciddi olur ve statinin kesilmesinden sonra, semptomlarınbaşlangıcına (1 gün yıl) ve semptomlarınözülmesine (medyan 3 hafta) kadar değişkenlerle tersine çevrilebilir.

Gastrointestinal Bozukluklar: Pankreatit

Deri ve deri altı belgeler bozuklukları: Anjiyoödem, büllöz dök (eritema multiforme, Stevens-Johnson sendrom ve toksik epidermal Nekroliz dahil), dök, ürtiker

Kaş-iskelet sistemi ve bağ dokuları bozukluları: miyozit, miyopati / rabdomiyoliz

Statin kullanımı ile ılişkili nadir immün aracılı nekrotizan miyopati raporudur.

Yaralanmalar, zehirlenmeve prosedürel komplikasyonları: Tendon rüptürü

Bağcılık sistemleri bozuklukları: Anafilaksi, aşk duyarlık tepkileri

Hepatobiliyer Bozukluklar: hepatit, kolelitiazis, Kolestit, yağcül ve yağcül olan karaciğer yetmezliği

Psikiyatrik Bozuklular: depresyon solunum: interstisyel akciger hastası

Laboratuvar anormallikleri: sanat kreatin Fosfokinaz

Genel bozukluklar ve uygulama alanı koşulukları: Yorgunluk

Ampliar Plus

Ampliar Plus ile aşırı doz için spesifik bir tedavi önerilemez. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, ezetimib, 14 güne kadar 15 sağlıklı Gönüllüde 50 mg/gün, 56 güne kadar primer Hiperlipidemili 18 hastada 40 mg/gün ve 26 hafta boyunca homozigot sitosterolemili 27 hastada 40 mg / gün ile iyi tolere edildi. Homozigot sitosterolemili bir hasta, herhangi bir klinik veya laboratuvar yan etkisi bildirilmeden 28 gün boyunca Kazara Ezetimib 120 mg/gün doz aşımı aldı.

Atorvastatin

Plazma proteinlerine geniş ilaç bağlanması nedeniyle, Hemodiyalizin Atorvastatin klirensini önemli ölçüde arttırması beklenmemektedİr.

Klinik çalışmalar, LDL'nin ana protein bileşeni olan total-C, LDL-C ve Apo B'nin yüksek seviyelerinin insan Aterosklerozuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Ek olarak, azalmış HDL-C seviyeleri ateroskleroz gelişimi ile ilişkilidir. Epidemiyolojik çalışmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin doğrudan total-C ve LDL-C seviyeleri ile ve tersine HDL-C seviyeleri ile değiştiğini göstermiştir. LDL gibi, kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliserit bakımından zengin lipoproteinler, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), Orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kalıntılar da dahil olmak üzere aterosklerozu teşvik edebilir. HDL-C'deki artışın veya TG'DEKİ azalmanın koroner ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski üzerindeki bağımsız etkisi belirlenmemiştir

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanlarda farmakolojik olarak aktiftir. Karaciğer, kolesterol sentezi ve LDL klirensinin birincil etki yeri ve ana yeridir. İlaç dozu, sistemik ilaç konsantrasyonu yerine LDL-C azaltma ile daha iyi ilişkilidir. İlaç dozunun Bireyselleştirilmesi terapötik cevaba dayanmalıdır.

Ampliar Plus

Ampliar Plus'ın, Ezetimib ve Atorvastatin tabletlerinin uygun dozlarının birlikte uygulanmasına biyoeşdeğerlilik gösterdiği gösterilmiştir.

Emilim

Ezetimib

Oral uygulamadan sonra, Ezetimib emilir ve farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronid (Ezetimib glukuronid) oluşturmak için büyük ölçüde konjuge edilir.

Atorvastatin

Oral uygulamadan sonra maksimum plazma atorvastatin konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde ortaya çıkar. Emilim derecesi atorvastatin dozu ile orantılı olarak artar. Atorvastatinin (ana ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %14'tür ve HMG-CoA redüktaz İnhibitör aktivitesinin sistemik maruziyeti yaklaşık %30'dur%. Düşük sistemik Maruz Kalma, gastrointestinal mukozada ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasında pre-sistemik klirens ile ilişkilidir. Kan plazmasındaki atorvastatin konsantrasyonları, ilacın akşam uygulanmasından sonra sabaha göre daha düşüktür (Cmaksimum ve AUC için yaklaşık %30).. Bununla birlikte, LDL-C azaltma, günün uygulama saatinden bağımsız olarak aynıdır

Gıdaların oral Emilim üzerindeki etkisi

Ampliar Plus

Ampliar Plus 10/80 tablet yüksek yağlı bir yemekle verildiğinde, Atorvastatin Cmaksimum %7 azaldı ve Atorvastatin AUC üzerinde hiçbir etki gözlenmedi. Yüksek yağlı bir yemek, konjuge olmayan Ezetimib'in Farmakokinetiğini etkilemedi.

Ampliar Plus hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilir.

Dağıtım

Ezetimib

Ezetimib ve ezetimib glukuronid, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%90).

Atorvastatin

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine %98 bağlanır. Yaklaşık 0.25'lik bir kan / plazma oranı, ilacın kırmızı kan hücrelerine zayıf Penetrasyonunu gösterir. Sıçanlarda yapılan gözlemlere dayanarak, atorvastatinin anne sütüne atılması muhtemeldir.

Metabolizma Ve Atılım

Ezetimib

Ezetimib esas olarak ince bağırsak ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu ve ardından biliyer ve böbrek atılımı ile metabolize edilir. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma gözlendi.

İnsanlarda, Ezetimib hızla Ezetimib glukuronide metabolize edilir. Ezetimib ve ezetimib glukuronid, plazmadan yaklaşık %10 ila %20 veya hem Ezetimib hem de ezetimib glukuronid için yaklaşık 22 saatlik bir yarı ömür ile elimine edilen ana plazma ilaç türevleridir. Plazma konsantrasyon zaman profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren birkaç tepe gösterir.

Oral uygulamadan sonra ₁₄C-Ezetimib (20 mg) insan Gönüllülerinde toplam plazma Radyoaktivitesinin yaklaşık %93'ü Ezetimib (ezetimib ezetimib glukuronid) idi. 48 saat sonra plazmada saptanabilir Radyoaktivite yoktu.

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78'i ve %11'i 10 günlük bir toplama süresi boyunca dışkı ve idrarda geri kazanıldı. Ezetimib dışkıda ana Bileşendi ve uygulanan dozun %69'unu oluştururken, Ezetimib glukuronid idrarda ana Bileşendi ve uygulanan dozun %9'unu oluşturdu.

Atorvastatin

Atorvastatin, Orto ve parahidroksile Türevlere ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine yaygın olarak metabolize edilir. in vitro Orto ve parahidroksile metabolitler tarafından HMG-CoA Redüktazın inhibisyonu atorvastatininkine benzer. HMG-CoA redüktaz için dolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif Metabolitlere atfedilir. in vitro Çalışmalar, sitokrom P450 3A4 ile Atorvastatin metabolizmasının önemini göstermektedir; bu, bu izozimin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandıktan sonra insanlarda kan plazmasındaki Atorvastatin konsantrasyonlarının artmasıyla tutarlıdır. Hayvanlarda, Orto-hidroksimetabolit daha fazla Glukuronidasyona uğrar.

Atorvastatin ve metabolitleri esas olarak hepatik ve/veya aşırı karaciğer metabolizmasından sonra safrada elimine edilir, ancak ilaç enterohepatik Devridaim geçirmiyor gibi görünmektedir. İnsanlarda atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 14 saattir, ancak HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin yarı ömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20 ila 30 saattir. Atorvastatin dozunun %2'sinden azı oral uygulamadan sonra idrarda geri kazanılır.