Zetia

Genel Dozlama Bilgileri

Önerilen ZETIA dozu günde bir kez 10 mg'dır.

ZETIA yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Eşzamanlı Lipid Azalan Terapi

ZETIA bir statin ile uygulanabilir (hastalarda primer hiperlipidemi) veya fenofibrat ile (karışık hastalarda) hiperlipidemi) artımlı etki için. Kolaylık sağlamak için günlük dozu ZETIA, statin veya fenofibrat ile aynı zamanda alınabilir ilgili ilaçlar için doz önerileri.

Safra Asitli Beklentiler ile Coadminis

ZETIA dozu ≥2 saat önce yapılmalıdır veya safra asidi sekestranının uygulanmasından ≥4 saat sonra.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Hafif olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur karaciğer yetmezliği.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur değer düşüklüğü. Simvastatin ile verildiğinde orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (tahmini glomerüler filtrasyon oran <60 mL / dak / 1.73 m²), 20 mg'ı aşan simvastatin dozları olmalıdır dikkatli ve yakından izleme ile kullanılır.

Geriatrik Hastalar

Geriatrik hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

ZETIA aşağıdaki koşullarda kontrendikedir:

• ZETIA'nın bir statin ile kombinasyonu kontrendikedir aktif karaciğer hastalığı olan veya açıklanamayan kalıcı yükselmeleri olan hastalarda hepatik transaminaz seviyeleri.
• Hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Çünkü statinler kolesterol sentezini ve muhtemelen diğerinin sentezini azaltır kolesterol, ZETIA'dan türetilen biyolojik olarak aktif maddeler kombinasyon halinde statin ile hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Ek olarak, hamilelik sırasında tedaviye belirgin bir faydası yoktur ve güvenlik hamile kadınlar kurulmamıştır. Hasta hamile kalırsa bu ilacı alarak, hasta için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir fetus ve devam eden kullanımda bilinen klinik fayda eksikliği gebelik.
• Hemşirelik anneler. Çünkü statinler memeye geçebilir süt ve statinler ciddi advers reaksiyonlara neden olma potansiyeline sahip olduğu için emziren bebeklerde, ZETIA tedavisine ihtiyaç duyan kadınlar a statin bebeklerine bakmamaları tavsiye edilmelidir.
• Herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar Bu ürünün. Anafilaksi, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları ZETIA ile döküntü ve ürtiker bildirilmiştir

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Statin veya Fenofibrat ile kullanın

ZETIA'nın belirli bir statin ile eşzamanlı uygulanması veya fenofibrat bunun için ürün etiketine uygun olmalıdır ilaç.

Karaciğer Enzimleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalarında insidans art arda yüksekliklerin (≥3 x normalin üst sınırı [ULN]) hepatik transaminaz seviyeleri ZETIA (% 0.5) ve plasebo (% 0.3) arasında benzerdi.

ZETIA'nın kontrollü klinik kombinasyon çalışmalarında bir statin ile eşzamanlı olarak başlatılan, ardışık yüksekliklerin insidansı Hepatik transaminaz düzeylerinde (≥3 x ULN) tedavi edilen hastalarda% 1.3 idi statin ile uygulanan ZETIA ve statin ile tedavi edilen hastalar için% 0.4 tek başına. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatikti, değil kolestaz ile ilişkili ve kesildikten sonra taban çizgisine geri döndü tedavi veya tedaviye devam edilmesi. ZETIA bir statin ile birlikte uygulandığında, karaciğer testleri tedavinin başlangıcında ve buna göre yapılmalıdır statinin önerileri. ALT veya AST ≥3 x ULN'de bir artış olması durumunda devam edin, ZETIA ve / veya statinin geri çekilmesini düşünün.

Miyopati / Rabdomiyoliz

Klinik çalışmalarda fazla miyopati veya ilgili kontrol kolu ile karşılaştırıldığında ZETIA ile ilişkili rabdomiyoliz (tek başına plasebo veya statin). Bununla birlikte, miyopati ve rabdomiyoliz bilinmektedir statinlere ve diğer lipit düşürücü ilaçlara olumsuz reaksiyonlar. Klinikte denemeler, kreatin fosfokinaz (CPK)> 10 x ULN insidansı% 0.2 idi ZETIA vs. Plasebo için% 0.1 ve statin ile birlikte uygulanan ZETIA için% 0.1. Sadece statinler için% 0.4. İskelet kası toksisitesi riski daha yüksek oranda artar statin dozları, ileri yaş (> 65), hipotiroidizm, böbrek yetmezliği ve buna bağlı olarak kullanılan statin üzerinde, diğer ilaçların birlikte kullanımı.

ZETIA ile pazarlama sonrası deneyim, vakaları miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Gelişen hastaların çoğu rabdomiyoliz, ZETIA'yı başlatmadan önce bir statin alıyordu. Ancak rabdomiyoliz ZETIA monoterapisi ve ZETIA ilavesi ile bildirilmiştir rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen ajanlar, örneğin fibrates. ZETIA ve hastanın aldığı herhangi bir statin veya fibrat miyopati teşhis edilirse veya derhal kesilmelidir şüpheli. Kas semptomlarının varlığı ve CPK seviyesi> 10 x ULN miyopatiyi gösterir.

Karaciğer yetmezliği

Artan maruziyetin bilinmeyen etkileri nedeniyle orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe, ZETIA değildir bu hastalarda önerilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA Onaylı Hasta Etiketleme (HASTA BİLGİLERİ).

Hastalara Ulusallarına uymaları tavsiye edilmelidir Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) - önerilen diyet, düzenli bir egzersiz program ve oruç lipit panelinin periyodik testi.

Kas ağrısı

Ezetimibe ile tedaviye başlayan tüm hastalar olmalıdır miyopati riski konusunda tavsiyelerde bulundu ve açıklanamayanları derhal bildirmelerini söyledi kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik. Bunun meydana gelme riski ne zaman artar belirli ilaç türlerini almak. Hastalar tüm ilaçları tartışmalıdır doktorlarıyla hem reçeteli hem de reçetesiz.

Karaciğer Enzimleri

ZETIA eklendiğinde karaciğer testleri yapılmalıdır statin tedavisi ve statin önerilerine göre.

Gebelik

Çocuk doğurma çağındaki kadınlara bir ZETIA kullanırken hamileliği önlemek için etkili doğum kontrol yöntemi eklendi statin tedavisine. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve ZETIA ve statin tedavisini ne zaman durduracaklarını tartışırlar gebe. Hastalara hamile kalırlarsa yapmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir ZETIA ve statin tedavisi kombinasyonunu almayı bırakın ve sağlık hizmetlerini arayın profesyonel.

Emzirme

Emziren kadınların kullanmamaları tavsiye edilmelidir Statin tedavisine ZETIA eklendi. Lipid bozukluğu olan ve olan hastalar emzirmenin seçenekleri sağlık hizmetleri ile tartışması tavsiye edilmelidir profesyoneller.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması sıçanlarda 1500 mg / kg / gün (erkekler) ve 500 mg / kg / gün'e kadar dozlarda gerçekleştirildi (dişiler) (toplam AUC0-24 saat bazında günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 20 x ezetimibe). Ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması da yapıldı 500 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda farelerde (10 mg'da insan maruziyetinin> 150 x'i) günlük toplam ezetimibe için AUC0-24 saat dayalı). İstatistiksel olarak yoktu ilaçla tedavi edilen sıçanlarda veya farelerde tümör insidanslarında önemli artışlar.

Mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitro içinde Salmonella typhimurium ve Escherichia ile mikrobiyal mutajenite (Ames) testi metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz coli. Klastojenite kanıtı yoktu gözlemlenen in vitro insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapma testinde metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Ayrıca, hiçbir kanıt yoktu genotoksisite in vivo fare mikronükleus testi.

Ezetimibe'nin oral (gavaj) doğurganlık çalışmalarında yapılmıştır sıçanlarda, 1000'e kadar dozlarda üreme toksisitesi kanıtı yoktu erkek veya dişi sıçanlarda mg / kg / gün (~ 7 x günde 10 mg insan maruziyeti toplam ezetimibe için AUC0-24 saat).

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur hamile kadınlarda ezetimibe. Ezetimibe hamilelik sırasında sadece aşağıdaki durumlarda kullanılmalıdır potansiyel fayda fetus için riski haklı çıkarır.

Oral (gavaj) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan ezetimibe, hayır test edilen dozlarda embriyolethal etkilerinin kanıtı (250, 500, 1000 mg / kg / gün). Sıçanlarda, yaygın fetal iskelet bulgularının insidanslarında artış (ekstra çift torasik kaburgalar, atsız servikal vertebral centra, kısaltılmış kaburgalar) idi 1000 mg / kg / gün (~ 10 x insan maruziyetine göre günde 10 mg) gözlenir Toplam ezetimibe için AUC0-24 saat). Ezetimibe ile tedavi edilen tavşanlarda artış 1000 mg / kg / gün (insanın 150 katı) ekstra torasik kaburga insidansı gözlendi toplam ezetimibe için AUC0-24 saat bazında günde 10 mg maruz kalma). Ezetimibe hamile sıçanlara ve tavşanlara çoklu oral verildiğinde plasentayı geçti dozları.

Kombine olarak verilen ezetimibe'nin çoklu doz çalışmaları organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda statinler daha yüksek olur ezetimibe ve statin maruziyeti. Üreme bulguları daha düşük dozlarda ortaya çıkar monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisi.

Tüm statinler gebe ve kontrendikedir emziren kadınlar. ZETIA bir kadında statin ile uygulandığında çocuk doğurma potansiyeli, hamilelik kategorisine ve ürün etiketlemesine bakın statin için.

Hemşirelik Anneler

Ezetimibe'nin insana geçip geçmediği bilinmemektedir anne sütü. Sıçan çalışmalarında, emziren yavrularda toplam ezetimibe maruz kalma artmıştır maternal plazmada gözlemlenenlerin yarısına kadar. Çünkü birçok ilaç atılır anne sütü, ZETIA bir hemşireliğe uygulandığında dikkatli olunmalıdır kadın. ZETIA, potansiyel yarar olmadıkça emziren annelerde kullanılmamalıdır bebek için potansiyel riski haklı çıkarır.

Pediatrik Kullanım

ZETIA'nın etkileri simvastatin ile birlikte uygulanmıştır (n = 126) ile karşılaştırıldığında simvastatin monoterapisi (n = 122) değerlendirilmiştir heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan ergen erkek ve kızlar (HeFH). Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada bir openlabel fazı, 10 ila 17 yaş arası 142 erkek ve 106 postmenarşal kız (ortalama yaş 14.2 yıl,% 43 kadın,% 82 Kafkasyalı,% 4 Asya,% 2 Siyah,% 13 çok ırksal) HeFH ile birlikte ZETIA birlikte uygulanacak şekilde randomize edildi simvastatin veya simvastatin monoterapisi ile. Çalışmaya dahil edilmesi gerekli 1) 160 ila 400 mg / dL arasında bir temel LDL-C seviyesi ve 2) tıbbi geçmiş ve HeFH ile tutarlı klinik sunum. Ortalama başlangıç LDL-C değeri idi Simvastatin ile birlikte uygulanan ZETIA'da 225 mg / dL (aralık: 161-351 mg / dL) simvastatin içinde 219 mg / dL (aralık: 149-336 mg / dL) ile karşılaştırıldığında grup monoterapi grubu. Hastalara birlikte ZETIA ve simvastatin uygulandı (10 mg, 20 mg veya 40 mg) veya simvastatin monoterapisi (10 mg, 20 mg veya 40 mg) 6 hafta boyunca, ZETIA ve 40 mg simvastatin veya 40 mg simvastatin birlikte uygulandı önümüzdeki 27 hafta boyunca monoterapi ve açık etiketli ZETIA ve simvastatin birlikte uygulandı (10 mg, 20 mg veya 40 mg) daha sonra 20 hafta boyunca.

6. haftadaki çalışmanın sonuçları özetlenmiştir Tablo 3. 33. haftadaki sonuçlar 6. haftadaki sonuçlarla tutarlıydı.

TABLO 3: 6. Hafta Arasındaki Ortalama Fark Havuzlanmış ZETIA Simvastatin Grubu ve Havuzlanmış Simvastatin ile birlikte uygulanmaktadır Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan Ergen Hastalarda Monoterapi Grubu

Araştırmanın başlangıcından 33. haftanın sonuna kadar, durdurmalar ZETIA'daki 7 (% 6) hastada advers reaksiyon nedeniyle meydana geldi simvastatin grubu ve simvastatin hastalarında 2 (% 2) hastada birlikte uygulandı monoterapi grubu.

Deneme sırasında hepatik transaminaz yükselmeleri (iki ALT ve / veya AST ≥3 x ULN için ardışık ölçümler dörtte meydana geldi (% 3) ZETIA'daki bireyler simvastatin grubu ile birlikte ve ikide birlikte uygulanmıştır (% 2) simvastatin monoterapi grubundaki bireyler. CPK yükselmeleri (≥10 x ULN), birlikte uygulanan ZETIA'da iki (% 2) kişide meydana geldi simvastatin grubu ve simvastatin monoterapisinde sıfır bireyde grubudur.

Bu sınırlı kontrollü çalışmada hayır vardı ergen erkeklerde büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde önemli etki veya kızlar, ya da kızlarda adet döngüsü uzunluğu.

ZETIA'nın dozlarda simvastatin ile birlikte uygulanması ergenlerde günde 40 mg'dan fazla çalışma yapılmamıştır. Ayrıca, ZETIA da yok 10 yaşından küçük hastalarda veya premenarşal kızlarda çalışılmıştır.

Toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) esas alınmıştır ergenler ve yetişkinler arasında farmakokinetik fark yoktur. 10 yaşın altındaki pediatrik popülasyondaki farmakokinetik veriler değildir kullanılabilir.

Geriatrik Kullanım

Monoterapi Çalışmaları

Klinik çalışmalarda ZETIA alan 2396 hastanın, 669 (% 28) 65 yaş ve üstü, 111 (% 5) 75 yaş ve üzerindeydi.

Statin Birlikte Yönetim Çalışmaları

ZETIA + statin alan 11.308 hastanın klinik çalışmalar, 3587 (% 32) 65 yaş ve üstü ve 924 (% 8) 75 yaş ve üzerindeydi.

Güvenlik ve etkililikte genel bir fark yoktu bu hastalar ve genç hastalar arasında gözlendi ve diğerleri bildirildi klinik deneyim yaşlılar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tespit etmemiştir ve genç hastalar, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı olamaz dışlanmak.

Böbrek Bozukluğu

Monoterapi olarak kullanıldığında, ZETIA'nın doz ayarlaması yapılmaz gereklidir.

Kalp ve Böbrek Koruması (SHARP) çalışmasında orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan 9270 hastanın (6247 diyaliz dışı) medyan serum kreatinin 2.5 mg / dL ve medyan tahmini glomerüler olan hastalar filtrasyon hızı 25.6 mL / dak / 1.73 m² ve 3023 diyaliz hastası), insidans ciddi advers olayların, çalışmanın kesilmesine yol açan advers olayların tedavi veya özel ilgi alanına giren advers olaylar (kas-iskelet sistemi advers olaylar, karaciğer enzim anormallikleri, olay kanseri) arasında benzerdi ezetimibe 10 mg artı simvastatin 20 mg (n = 4650) veya 4.9 yıllık medyan takip sırasında plasebo (n = 4620). Ancak, çünkü böbrek değer düşüklüğü statinle ilişkili miyopati, dozları için bir risk faktörüdür 20 mg'ı aşan simvastatin dikkatle ve yakından izlenerek kullanılmalıdır orta ila şiddetli hastalarda ZETIA ile birlikte uygulandığında böbrek yetmezliği.

Karaciğer yetmezliği

Orta ila orta şiddette hastalarda ZETIA önerilmez şiddetli karaciğer yetmezliği.

Statin ile birlikte verilen ZETIA'dır aktif karaciğer hastalığı olan veya açıklanamayan kalıcı hastalarda kontrendikedir hepatik transaminaz seviyelerinin yükselmesi.

ZETIA'nın bir dizi prob üzerinde önemli bir etkisi yoktu bilinen ilaçlar (kafein, dekstrometorfan, tolbutamid ve IV midazolam) bir "kokteyl" içinde sitokrom P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 ve 3A4) tarafından metabolize edilir on iki sağlıklı yetişkin erkeğin incelenmesi. Bu ezetimibe'nin de olmadığını gösterir bu sitokrom P450 izozimlerinin bir inhibitörü veya indükleyicisi ve öyle ezetimibe'nin ilaçların metabolizmasını etkilemesi pek olası değildir bu enzimler tarafından metabolize edilir.

TABLO 4: Birlikte Uygulanan İlaçların Toplam Üzerindeki Etkisi Ezetimibe

TABLO 5: Ezetimibe Birlikte Yönetiminin Sistemik Üzerindeki Etkisi Diğer İlaçlara Maruz Kalma

Gebelik Kategorisi C

Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur hamile kadınlarda ezetimibe. Ezetimibe hamilelik sırasında sadece aşağıdaki durumlarda kullanılmalıdır potansiyel fayda fetus için riski haklı çıkarır.

Oral (gavaj) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan ezetimibe, hayır test edilen dozlarda embriyolethal etkilerinin kanıtı (250, 500, 1000 mg / kg / gün). Sıçanlarda, yaygın fetal iskelet bulgularının insidanslarında artış (ekstra çift torasik kaburgalar, atsız servikal vertebral centra, kısaltılmış kaburgalar) idi 1000 mg / kg / gün (~ 10 x insan maruziyetine göre günde 10 mg) gözlenir Toplam ezetimibe için AUC0-24 saat). Ezetimibe ile tedavi edilen tavşanlarda artış 1000 mg / kg / gün (insanın 150 katı) ekstra torasik kaburga insidansı gözlendi toplam ezetimibe için AUC0-24 saat bazında günde 10 mg maruz kalma). Ezetimibe hamile sıçanlara ve tavşanlara çoklu oral verildiğinde plasentayı geçti dozları.

Kombine olarak verilen ezetimibe'nin çoklu doz çalışmaları organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda statinler daha yüksek olur ezetimibe ve statin maruziyeti. Üreme bulguları daha düşük dozlarda ortaya çıkar monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisi.

Tüm statinler gebe ve kontrendikedir emziren kadınlar. ZETIA bir kadında statin ile uygulandığında çocuk doğurma potansiyeli, hamilelik kategorisine ve ürün etiketlemesine bakın statin için.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar tartışılmaktadır etiketin diğer bölümlerinde daha fazla ayrıntı:

• Karaciğer enzim anormallikleri
• Rabdomiyoliz ve miyopati

Monoterapi Çalışmaları

ZETIA kontrollü klinik araştırmalar veritabanında (plasebo kontrollü) ortalama tedavi süresi 12 olan 2396 hastanın haftalar (0 ila 39 hafta arasında), ZETIA hastalarının% 3.3'ü ve hastaların% 2.9'u plasebo advers reaksiyonlar nedeniyle kesildi. En yaygın advers reaksiyonlar tedaviye yol açan ZETIA ile tedavi edilen hasta grubunda kesilme ve plasebodan daha yüksek bir oranda meydana gelme:

• Artralji (% 0.3)
• Baş dönmesi (% 0.2)
• Gama-glutamiltransferaz arttı (% 0.2)

En sık bildirilen advers reaksiyonlar (insidans Plasebodan% 2 ve daha fazla) kontrol edilen ZETIA monoterapisinde 2396 hastanın klinik araştırma veritabanı: üst solunum yolu enfeksiyon (% 4.3), ishal (% 4.1), artralji (% 3.0), sinüzit (% 2.8) ve ekstremitede ağrı (% 2.7).

Statin Birlikte Yönetim Çalışmaları

ZETIA + statin kontrollü klinik araştırmalar veritabanında ortalama tedavi süresi 8 hafta olan 11.308 hastanın (aralık 0 ila 112) hafta), ZETIA + statin kullanan hastaların% 4.0'ı ve sadece statin kullanan hastaların% 3.3'ü advers reaksiyonlar nedeniyle kesilir. En yaygın advers reaksiyonlar ZETIA + statin ile tedavi edilen ve tedavinin kesilmesine neden olan hasta grubu ve sadece statinden daha yüksek bir oranda meydana geldi:

• Alanin aminotransferaz arttı (% 0.6)
• Miyalji (% 0.5)
• Yorgunluk, aspartat aminotransferaz arttı, baş ağrısı, ve ekstremitede ağrı (her biri% 0.2'de)

En sık bildirilen advers reaksiyonlar (insidans ≥% 2 ve daha fazla statin) ZETIA + statin kontrollü 11.308 hastanın klinik çalışma veritabanı: nazofarenjit (% 3.7), miyalji (% 3.2), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 2.9), artralji (% 2.6) ve ishal (% 2.5).

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları bir ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Monoterapi

10 çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada Primer hiperlipidemili 2396 hasta (yaş aralığı 9-86 yıl,% 50 kadın,% 90 Kafkasyalılar,% 5 Siyahlar,% 3 Hispanikler,% 2 Asyalılar) ve yüksek LDL-C tedavi edildi 12 haftalık medyan tedavi süresi için 10 mg / gün ZETIA ile (aralık 0 ila 39) hafta).

Hastaların% ≥2'sinde bildirilen advers reaksiyonlar ZETIA ile tedavi edildi ve plasebodan daha yüksek bir insidansta nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın ZETIA'nın plasebo kontrollü çalışmalarıdır Tablo 1'de gösterilmiştir.

TABLO 1: Klinik Olumsuz Reaksiyonlar Oluşuyor ZETIA ile Tedavi Edilen ve Daha Büyük Bir İnsidansta Hastaların% 2'si Sebepsiz, Plasebo

Daha az yaygın advers reaksiyonların sıklığıydı ZETIA ve plasebo arasında karşılaştırılabilir.

Bir Statin ile kombinasyon

28 çift kör, kontrollü (plasebo veya aktif kontrollü) klinik çalışmalar, primer hiperlipidemili 11.308 hasta (yaş aralığı 10-93 yıl,% 48 kadın,% 85 Kafkasyalı,% 7 Siyah,% 4 Hispanik,% 3 Asyalılar) ve yüksek LDL-C, 10 mg / gün ZETIA ile eşzamanlı olarak tedavi edildi veya 8 haftalık medyan tedavi süresi boyunca devam eden statin tedavisine eklenir (aralık 0 ila 112 hafta).

Ardışık artmış transaminaz insidansı (≥3 × ULN) uygulanan ZETIA alan hastalarda daha yüksekti statin (% 1.3) sadece statin ile tedavi edilen hastalara göre (% 0.4).

Klinik advers reaksiyonlar ≥% 2 oranında bildirilmiştir ZETIA + statin ile tedavi edilen ve statinden daha yüksek bir insidansta hastalar nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, Tablo 2'de gösterilmektedir.

TABLO 2: Klinik Olumsuz Reaksiyonlar Oluşuyor Statin ile birlikte ve bir Nedensellikten bağımsız olarak Statin'den Büyük İnsidans

Fenofibrat ile kombinasyon

Bu klinik çalışma 625 karışık hastayı kapsamaktadır dislipidemi (yaş aralığı 20-76 yıl,% 44 kadın,% 79 Kafkasyalı,% 0.1 Siyah, % 11 Hispanik,% 5 Asyalı) 12 haftaya kadar tedavi edildi ve 576 hasta tedavi edildi 48 haftaya kadar ZETIA ve fenofibrat. Bu çalışma tedavi gruplarını karşılaştırmak için tasarlanmamıştır seyrek olaylar. Klinik olarak önemli yükselmeler için insidans oranları (% 95 CI) Hepatik transaminaz düzeylerinde (≥3 - ULN, ardışık)% 4.5 (1.9, Fenofibrat monoterapisi (n = 188) ve ZETIA için% 8.8) ve% 2.7 (1.2, 5.4) tedavi için ayarlanmış fenofibrat (n = 183) ile birlikte uygulanır maruz kalma. Kolesistektomi için karşılık gelen insidans oranları% 0.6 idi (% 95 CI: Fenofibrat monoterapisi ve ZETIA için% 0.0,% 3.1) ve% 1.7 (% 95 CI:% 0.6,% 4.0) sırasıyla fenofibrat ile birlikte uygulanır. Birlikte uygulama tedavisine maruz kalan hasta sayısı fenofibrat ve ezetimibe monoterapisi safra kesesini değerlendirmek için yetersizdi hastalık riski. Tedavinin hiçbirinde CPK yüksekliği> 10 - ULN yoktu grupları.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Çünkü aşağıdaki reaksiyonlar gönüllü olarak rapor edilmiştir belirsiz büyüklükte bir popülasyon, genellikle güvenilir bir şekilde mümkün değildir sıklıklarını tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak.

Aşağıdaki ek advers reaksiyonlar olmuştur ZETIA'nın onay sonrası kullanımı sırasında tespit edilmiştir:

Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları anjiyoödem, döküntü ve ürtiker; eritema multiforme; artralji; kas ağrısı; yüksek kreatin fosfokinaz; miyopati / rabdomiyoliz; karaciğer transaminazlarında yükselmeler; hepatit; karın ağrısı; trombositopeni; pankreatit; mide bulantısı; baş dönmesi; parestezi; depresyon; baş ağrısı; kolelitiazis; kolesistit.

Klinik çalışmalarda ezetimibe uygulaması, 50 mg / gün 14 güne kadar 15 sağlıklı kişiye, 40 mg / gün 18 hastaya homozigotlu 27 hastaya 56 güne kadar primer hiperlipidemi ve 40 mg / gün 26 hafta boyunca sitosterolemi genellikle iyi tolere edildi. Bir kadın hasta homozigot sitosterolemi ile kazara doz aşımı ezetimibe 120 aldı rapor edilen klinik veya laboratuvar yan etkileri olmadan 28 gün boyunca mg / gün.

Doz aşımı durumunda, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Klinik çalışmalar yüksek seviyelerin olduğunu göstermiştir LDL'nin ana protein bileşeni olan total-C, LDL-C ve Apo B'nin tanıtımını yapar insan aterosklerozu. Ek olarak, azalmış HDL-C seviyeleri ilişkilidir ateroskleroz gelişimi ile. Epidemiyolojik çalışmalar kurulmuştur kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin seviyesine göre değiştiğini gösterir total-C ve LDL-C ve HDL-C seviyesi ile ters. LDL gibi çok düşük yoğunluklu dahil olmak üzere kolesterol açısından zenginleştirilmiş trigliserit açısından zengin lipoproteinler lipoproteinler (VLDL), orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kalıntılar olabilir ayrıca aterosklerozu teşvik eder. HDL-C'yi yükseltmenin bağımsız etkisi veya koroner ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski üzerine TG'nin düşürülmesi belirlenmedi.

ZETIA toplam C, LDL-C, Apo B, HDL-C olmayan ve TG'yi azaltır ve hiperlipidemili hastalarda HDL-C'yi arttırır. ZETIA yönetimi statin ile serum total-C, LDL-C, Apo B, HDL-C olmayan, iyileştirmede etkilidir TG ve HDL-C her iki tedavinin ötesinde. Fenofibrat ile ZETIA uygulaması serum total-C, LDL-C, Apo B ve HDL-C olmayan in iyileştirilmesinde etkilidir her iki tedaviye kıyasla karışık hiperlipidemili hastalar. tek başına veya statine ek olarak verilen ezetimibe etkileri veya kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine fenofibrat belirlenmemiştir.

Emilim

Oral uygulamadan sonra ezetimibe emilir ve farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronide yoğun bir şekilde konjüge edilmiştir (ezetimibe-glukuronid). Açlık yetişkinlere 10 mg'lık tek bir ZETIA dozundan sonra 3.4 ila 5.5 ng / mL'lik ortalama ezetimibe pik plazma konsantrasyonları (Cmax) idi 4 ila 12 saat içinde ulaşılır (Tmax). Ezetimibe-glukuronid ortalama Cmax değerleri 1 ila 2 saat arasında (Tmax) 45 ila 71 ng / mL elde edildi. Hayır vardı 5 ila 20 mg arasında doz orantılılığından önemli sapma. Â ezetimibe'nin mutlak biyoyararlanımı, bileşik olduğu gibi belirlenemez enjeksiyon için uygun sulu ortamda neredeyse çözünmez.

Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkisi

Eşzamanlı gıda uygulaması (yüksek yağlı veya yağsız) yemekler) uygulandığında ezetimibe emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır ZETIA 10 mg tabletler olarak. Ezetimibe'nin C değeri% 38 artırıldı yüksek yağlı yemek tüketimi. ZETIA yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

Ezetimibe ve ezetimibe-glukuronid oldukça bağlıdır (>% 90) insan plazma proteinlerine.

Metabolizma ve Boşaltım

Ezetimibe öncelikle ince bağırsakta metabolize edilir ve daha sonra glukuronid konjugasyonu (faz II reaksiyonu) yoluyla karaciğer biliyer ve renal atılım. Minimal oksidatif metabolizma (faz I reaksiyonu) değerlendirilen tüm türlerde gözlenmiştir.

İnsanlarda ezetimibe hızla metabolize edilir ezetimibe-glukuronid. Ezetimibe ve ezetimibeglucuronide ana dallardır plazmada tespit edilen ve yaklaşık% 10 ila 20'yi oluşturan ilaçtan türetilmiş bileşikler ve plazmada toplam ilacın sırasıyla% 80 ila 90'ı. Hem ezetimibe hem de ezetimibe-glukuronid, yarılanma ömrü olan plazmadan elimine edilir hem ezetimibe hem de ezetimibeglucuronide için yaklaşık 22 saat. Plazma konsantrasyon zamanı profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren çoklu pikler sergiler.

Sözlü uygulamadan sonra ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) insan deneklere, toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 93'ünü oluşturmuştur. 48 saat sonra plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.

Uygulananların yaklaşık% 78 ve% 11'i radyoaktivite dışkı ve idrarda a üzerinden geri kazanılmıştır 10 günlük toplama süresi. Ezetimibe dışkıda ana bileşendi ve açıklandı uygulanan dozun% 69'u için, ezetimibe-glukuronid majördü idrarda bileşen ve uygulanan dozun% 9'unu oluşturmuştur.