Vytorin

VYTORIN aşağıdaki koşullarda kontrendikedir:

• Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması (Örneğin.itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörler, boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve kobikistat içeren ürünler).
• Gemfibrozil, siklosporin, birlikte uygulanması veya danazol.
• Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.
• Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı yükselmeler hepatik transaminaz düzeylerinde.
• Hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik ve kolesterol sırasında artar veya kolesterol türevleri fetal gelişim için gereklidir. Çünkü HMG-CoA simvastatin gibi redüktaz inhibitörleri (statinler) kolesterolü azaltır biyolojik olarak aktif diğer maddelerin sentezi ve muhtemelen sentezi kolesterolden türetilen VYTORIN, a hamile kadın. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve kesilmesi hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların sonuç üzerinde çok az etkisi olmalıdır primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisi. Yeterli ve yok hamilelik sırasında VYTORIN kullanımının iyi kontrol edilen çalışmaları; ancak, nadir intrauterin maruziyetin ardından konjenital anomaliler gözlendi statinler. Sıçan ve tavşan hayvan üreme çalışmalarında simvastatin hayır ortaya koydu teratojenisite kanıtı. VYTORIN çocuk doğurma kadınlarına uygulanmalıdır sadece bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda yaşlanır. Hasta varsa bu ilacı alırken hamile kalır, VYTORIN kesilmelidir derhal ve hasta için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir fetus.
• Hemşirelik anneler. Simvastatinin olup olmadığı bilinmemektedir anne sütüne atıldı; ancak, bu sınıfta az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçer. Çünkü statinler ciddi olma potansiyeline sahiptir emziren bebeklerde advers reaksiyonlar, VYTORIN tedavisi gerektiren kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Miyopati / Rabdomiyoliz

Simvastatin bazen ortaya çıkan miyopatiye neden olur kas ağrısı, hassasiyet veya on katın üzerinde kreatin kinaz ile zayıflık normalin üst sınırı (ULN). Miyopati bazen rabdomiyoliz şeklini alır miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan ve nadirdir ölümler meydana geldi. Miyopati riski yüksek seviyelerde artar plazmada statin aktivitesi. Miyopati için öngörücü faktörler ileri düzeydedir yaş (≥ 65 yaş), kadın cinsiyeti, kontrolsüz hipotiroidizm ve böbrek değer düşüklüğü.

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski doza bağlı 41.413 hastanın bulunduğu bir klinik araştırma veritabanında. simvastatin ile tedavi edilen, 24.747'si (yaklaşık% 60) kayıtlıydı en az 4 yıllık medyan takibi olan çalışmalar, miyopati insidansı 20 ve 40 mg / gün'de sırasıyla yaklaşık% 0.03 ve% 0.08 idi. 80 mg (% 0.61) ile miyopati insidansı orantısız olarak daha yüksekti düşük dozlarda gözlemlenen. Bu çalışmalarda hastalar dikkatle kullanıldı izlendi ve etkileşen bazı tıbbi ürünler hariç tutuldu.

12.064 hasta ile yapılan klinik bir çalışmada miyokard enfarktüsü öyküsü simvastatin ile tedavi edildi (ortalama takip 6.7 yıl), miyopati insidansı (açıklanamayan kas zayıflığı olarak tanımlanır) veya serum kreatin kinaz [CK] ile ağrı normalin üst sınırının 10 katı [ULN]) 80 mg / gün hastalarında% 0.02 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.9 idi 20 mg / gün hastalar. Rabdomiyoliz insidansı (miyopati olarak tanımlanır) CK> 40 kat ULN ile) 80 mg / gün olan hastalarda yaklaşık% 0.4 idi 20 mg / gün hastalar için% 0 ile karşılaştırıldı. Miyopati insidansı dahil rabdomiyoliz, ilk yıl boyunca en yüksekti ve daha sonra önemli ölçüde azaldı sonraki tedavi yıllarında. Bu çalışmada hastalar vardı dikkatle izlendi ve etkileşen bazı tıbbi ürünler hariç tutuldu.

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski simvastatin hastalarında diğer statin tedavilerine kıyasla 80 mg daha fazla benzer veya daha yüksek LDL-C düşürücü etkinliğe sahip ve daha düşük dozlarla karşılaştırılmıştır simvastatin. Bu nedenle, VYTORIN'in 10/80 mg dos e sadece içinde kullanılmalıdır kronik olarak 10/80 mg VYTORIN alan hastalar (ör., 12 ay boyunca veya daha fazlası) kas toksisitesi kanıtı olmadan. Ancak, şu anda olan bir hasta 10/80 mg VYTORIN dozunun tolere edilmesi, etkileşimde başlatılmalıdır kontrendike olan veya simvastatin için bir doz kapağı ile ilişkili ilaç hastanın alternatif bir statin veya statin bazlı rejime geçmesi gerekir ilaç-ilaç etkileşimi için daha az potansiyel. Hastalara tavsiye edilmelidir rabdomiyoliz dahil miyopati riskinin artması ve raporlanması hemen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik. Semptomlar varsa meydana gelirse, tedavi derhal kesilmelidir.

Kalp ve Böbrek Koruması Çalışmasında (SHARP), 9270 kronik böbrek hastalığı olan hastalar VYTORIN 10/20 mg almak üzere tahsis edildi günlük (n = 4650) veya plasebo (n = 4620). Ortalama takip süresi 4.9 yıllar, miyopati insidansı (açıklanamayan kas zayıflığı veya ağrı olarak tanımlanır) serum kreatin kinaz [CK] ile normalin üst sınırının [ULN] 10 katı) idi VYTORIN için% 0.2 ve plasebo için% 0.1: rabdomiyoliz insidansı (tanımlandı CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak) VYTORIN için% 0.09 ve% 0.02 idi plasebo.

Ezetimibe ile pazarlama sonrası deneyim, vakaları miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Gelişen hastaların çoğu rabdomiyoliz, ezetimibe başlamadan önce bir statin alıyordu. Ancak, rabdomiyoliz ezetimibe monoterapisi ve ile bildirilmiştir artmış risk ile ilişkili olduğu bilinen ajanlara ezetimibe ilavesi fibrik asit türevleri gibi rabdomiyoliz. VYTORIN ve bir fenofibrat, eğer eşzamanlı olarak, miyopati varsa her ikisi de derhal kesilmelidir teşhis veya şüpheli.

Bağışıklık aracılı nadir raporlar vardır statin ile ilişkili otoimmün bir miyopati olan nekrotizan miyopati (IMNM) kullanın. IMNM şu şekilde karakterize edilir: proksimal kas zayıflığı ve yüksek serum statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden kreatin kinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi; immünsüpresif ajanlarla iyileşme.

VYTORIN ile tedaviye başlayan veya olan tüm hastalar miyopati riski konusunda VYTORIN dozu artırılmaktadır rabdomiyoliz dahil ve hemen açıklanamayan kasları bildirmesi söylendi özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa ağrı, hassasiyet veya halsizlik veya VYTORIN kesildikten sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse. VİTORİN miyopatisi teşhis edilirse veya şüphelenilirse tedavi derhal kesilmelidir. Çoğu durumda, simvastatin olduğunda kas semptomları ve CK artışları düzelir tedavi derhal kesildi. Periyodik CK tayinleri olabilir VYTORIN ile tedaviye başlayan veya dozu olan hastalarda dikkate alınır ancak bu izlemenin önleyeceğine dair bir güvence yoktur miyopati.

Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu simvastatin tedavisi de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi geçmişlere sahiptir böbrek yetmezliği genellikle uzun süredir devam eden diyabetin bir sonucudur mellitus. VYTORIN alan bu hastalar daha yakından izlemeyi hak ediyor.

VYTORIN tedavisi belirgin bir şekilde kesilmelidir yüksek CPK seviyeleri oluşur veya miyopati teşhis edilir veya şüphelenilir. VYTORIN tedavi gören herhangi bir hastada tedavi geçici olarak atılmalıdır böbrek yetmezliğinin gelişimine yatkın akut veya ciddi durum rabdomiyolize ikincil, ör., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

İlaç Etkileşimleri

Miyopati ve rabdomiyoliz riski artar plazmada yüksek statin aktivitesi seviyeleri. Simvastatin tarafından metabolize edilir sitokrom P450 izoformu 3A4. Bu metabolik yolu inhibe eden bazı ilaçlar simvastatinin plazma seviyelerini yükseltebilir ve riskini artırabilir miyopati. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ve bulunur vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin ve ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, antidepresan nefazodon, kobikistat içeren ürünler veya greyfurt suyu. Bunların kombinasyonu VYTORIN içeren ilaçlar kontrendikedir. Güçlü ile kısa süreli tedavi CYP3A4 inhibitörleri kaçınılmazdır, VYTORIN tedavisi sırasında askıya alınmalıdır tedavi süreci.

VYTORIN'in gemfibrozil ile kombine kullanımı, siklosporin veya danazol kontrendikedir.

Fenofibratları reçete ederken dikkatli olunmalıdır VYTORIN, çünkü bu ajanlar tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilir ve risktir birlikte uygulandıklarında artar.

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları olmuştur kolşisin ile birlikte uygulanan simvastatin ile rapor edilir ve dikkatli olunmalıdır VYTORIN'i kolşisin ile reçete ederken kullanılır.

VYTORIN ile birlikte kullanımının faydaları aşağıdaki ilaçlar potansiyel risklere karşı dikkatle tartılmalıdır kombinasyonlar: diğer lipit düşürücü ilaçlar (fenofibratlar, ≥ 1 g / gün niasin veya HoFH, lomitapid olan hastalar için), amiodaron, dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipin veya ranolazin [ayrıca bakınız DOZAJ VE YÖNETİM, Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan hastalar].

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları olmuştur lipit modifiye edici dozlarla birlikte uygulanan simvastatin ile gözlenir (≥ 1 g / gün niasin) niasin içeren ürünler. Devam eden, çift kör, randomize kardiyovasküler sonuçlar denemesi, bağımsız bir güvenlik izleme komitesi miyopati insidansının Çince'de buna göre daha yüksek olduğunu tespit etti 40 mg simvastatin veya 10/40 mg ezetimibe / simvastatin alan Çinli olmayan hastalar bir niasinoserain ürününün lipit modifiye edici dozları ile birlikte uygulanır. VYTORIN'li Çinli hastaları aşan dozlarda tedavi ederken dikkatli olunmalıdır 10/20 mg / gün, lipit modifiye edici niasin içeren dozlarla birlikte uygulanır Ürün:% s.Miyopati riski doza bağlı olduğundan Çinli hastalar lipit modifiye edici dozlarla birlikte uygulanan VYTORIN 10/80 mg almamalıdır niasin içeren ürünlerin. Miyopati riskinin olup olmadığı bilinmemektedir simvastatinin lipit modifiye edici niasin içeren dozlarla birlikte uygulanması Çinli hastalarda gözlenen ürünler diğer Asyalı hastalar için geçerlidir.

Etkileşen ajanlar için öneriler reçete edilir Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: Artan ile İlişkili İlaç Etkileşimleri Miyopati Riski / Rabdomiyoliz

Karaciğer Enzimleri

Plasebo kontrollü üç 12 haftalık çalışmada serum transaminazlarında ardışık yükselme insidansı (≥ 3 X ULN) idi VYTORIN ile tedavi edilen ve dozla ilişkili olduğu görülen hastalar için toplamda% 1.7 VYTORIN 10/80 ile tedavi edilen hastalarda% 2.6 insidans. Kontrollü hem yeni tedavi edilen hem de uzun süreli (48 haftalık) uzantılar önceden tedavi edilen hastalar, ardışık yükselme insidansı (≥ 3 X ULN) serum transaminazlarında tedavi edilen hastalar için genel olarak% 1.8 ve% 3.6 idi VYTORIN 10/80 ile. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatikti kolestaz ile ilişkili değildir ve kesildikten sonra taban çizgisine geri döner tedavi veya tedavinin devamı ile.

SHARP'ta kronik böbrek hastalığı olan 9270 hasta vardı günde 10/20 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) almak üzere tahsis edilmiştir. 4.9 yıllık medyan takip süresi boyunca, ardışık insidans transaminaz yükselmeleri (> 3 x ULN) VYTORIN için% 0.7 ve% 0.6 idi plasebo.

Karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması tavsiye edilir VYTORIN ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra klinik olarak belirtilen. Ölümcül ve ölümcül olmayan nadir pazarlama sonrası raporlar vardır simvastatin dahil statin alan hastalarda karaciğer yetmezliği. Eğer ciddiyse klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile karaciğer hasarı VYTORIN ile tedavi sırasında ortaya çıkar, tedaviyi derhal keser. Eğer bir alternatif etiyoloji bulunamadı VYTORIN yeniden başlatmayın. ALT'ın olabileceğini unutmayın kastan kaynaklanır, bu nedenle CK ile yükselen ALT miyopatiyi gösterebilir.

VYTORIN, hastalarda dikkatli kullanılmalıdır önemli miktarda alkol tüketmek ve / veya geçmişte karaciğer öyküsü olması hastalık. Aktif karaciğer hastalıkları veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri VYTORIN kullanımına kontrendikasyonlardır

Endokrin Fonksiyonu

HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerindeki artışlar vardır simvastatin dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile bildirilmiştir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketleme (HASTA BİLGİLERİ).

Hastalara Ulusal Kolesterollerine uymaları tavsiye edilmelidir Eğitim Programı (NCEP) - önerilen diyet, düzenli egzersiz programı ve açlık lipit panelinin periyodik testi.

Hastalara kendileri hakkında bilgi verilmelidir VYTORIN ile birlikte almamalıdır. Hastalara ayrıca diğer sağlık hizmetlerini bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir yeni bir ilaç reçete eden veya mevcut bir dozun artırıldığı profesyoneller VYTORIN aldıkları ilaç .

Kas ağrısı

VYTORIN ile tedaviye başlayan tüm hastalar olmalıdır rabdomiyoliz dahil miyopati riski konusunda tavsiyelerde bulundu ve rapor etmesini söyledi özellikle açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik halsizlik veya ateş eşliğinde veya bu kas belirtileri veya semptomları devam ederse VYTORIN'i bıraktıktan sonra . 10/80 mg doz kullanan hastalar olmalıdır rabdomiyoliz dahil miyopati riskinin arttığı bildirildi 10/80 mg dozun bize e. Miyopati riski dahil VYTORIN kullanımı ile ortaya çıkan rabdomiyoliz, belirli tipler alındığında artar ilaç veya greyfurt suyu tüketmek. Hastalar hepsini tartışmalıdır sağlık hizmetleri ile hem reçeteli hem de tezgah üstü ilaç profesyonel.

Karaciğer Enzimleri

Karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması tavsiye edilir VYTORIN'in başlatılmasından önce ve daha sonra klinik olarak belirtildiğinde. Herşey VYTORIN ile tedavi edilen hastalara derhal herhangi bir semptom bildirmeleri tavsiye edilmelidir yorgunluk, anoreksiya, sağ üst dahil karaciğer hasarını gösterebilir karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık.

Gebelik

Çocuk doğurma çağındaki kadınlara bir VYTORIN kullanırken hamileliği önlemek için etkili doğum kontrol yöntemi . Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve ne zaman duracağınızı tartışın gebe kalmaya çalışıyorlarsa VYTORIN almak. Hastalara tavsiye edilmelidir hamile kalırlarsa VYTORIN almayı bırakmalı ve çağırmalıdırlar sağlık uzmanı.

Emzirme

Emziren kadınların kullanmamaları tavsiye edilmelidir VİTORİN. Lipid bozukluğu olan ve emziren hastalar olmalıdır seçenekleri sağlık uzmanlarıyla görüşmeniz önerilir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

VYTORIN

Hiçbir hayvan karsinojenisitesi veya doğurganlık çalışması yapılmamıştır ezetimibe ve simvastatin kombinasyonu ile gerçekleştirilir. Kombinasyonu simvastatin ile ezetimibe mutajenite kanıtı göstermedi in vitro içinde mikrobiyal mutajenite (Ames) testi ile Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Klastojenite kanıtı yok gözlendi in vitro insan periferikte bir kromozomal sapma testinde ezetimibe ve simvastatin ile metabolik veya metabolik olmayan kan lenfositleri aktivasyon. 600 mg / kg'a kadar olan dozlarda genotoksisite kanıtı yoktu ezetimibe ve simvastatin (1: 1) kombinasyonu in vivo fare mikronükleus testi.

Ezetimibe

Ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması sıçanlarda 1500 mg / kg / gün (erkekler) ve 500 mg / kg / gün'e kadar dozlarda gerçekleştirildi (dişiler) (AUC0-24 saat bazında günde 10 mg insan maruziyetinin ~ 20 katı toplam ezetimibe). Ezetimibe ile yapılan 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması da yapıldı farelerde 500 mg / kg / gün'e kadar (insanın> 150 katı) dozlarda gerçekleştirilir toplam ezetimibe için AUC0-24h'ye göre günde 10 mg'da maruz kalma). Hayır vardı ilaçla tedavi edilen sıçanlarda tümör insidanslarında istatistiksel olarak anlamlı artışlar veya fareler.

Mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitro içinde mikrobiyal mutajenite (Ames) testi ile Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Klastojenite kanıtı yok gözlendi in vitro insan periferikte bir kromozomal sapma testinde metabolik aktivasyonu olan veya olmayan kan lenfositleri. Ayrıca vardı içinde genotoksisite kanıtı yok in vivo fare mikronükleus testi.

Ezetimibe'nin oral (gavaj) doğurganlık çalışmalarında yapılmıştır sıçanlarda, 1000'e kadar dozlarda üreme toksisitesi kanıtı yoktu erkek veya dişi sıçanlarda mg / kg / gün (günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 7 katı toplam ezetimibe için AUC'ye dayanmaktadır).

Simvastatin

72 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında fareler vardı günlük 25, 100 ve 400 mg / kg vücut ağırlığı simvastatin dozları uygulanır bu da ortalama plazma ilaç seviyelerinin yaklaşık 1, 4 ve 8 kat daha yüksek olmasına neden oldu ortalama insan plazma ilaç seviyesinden daha fazla (toplam inhibitör olarak) AUC'ye dayalı aktivite) 80 mg oral dozdan sonra. Karaciğer karsinomları vardı yüksek doz kadınlarda ve orta ve yüksek doz erkeklerde a erkeklerde maksimum insidans% 90'dır. Karaciğerin adenom insidansı idi orta ve yüksek doz kadınlarda önemli ölçüde artmıştır. İlaç tedavisi de orta ve yüksek dozda akciğer adenom insidansını önemli ölçüde arttırdı erkekler ve kadınlar. Harderian bezinin adenomları (gözün bezi kemirgenler) yüksek doz farelerde kontrollere göre anlamlı derecede yüksekti. Hayır 25 mg / kg / gün'de bir tümörjenik etki kanıtı gözlenmiştir.

Farelerde yapılan 92 haftalık ayrı bir karsinojenisite çalışmasında 25 mg / kg / güne kadar dozlarda, tümörjenik etki kanıtı gözlenmemiştir (ortalama plazma ilaç seviyeleri, 80 mg verilen insanlardan 1 kat daha yüksekti AUC ile ölçüldüğü gibi simvastatin).

Sıçanlarda 25 mg / kg / gün iki yıllık bir çalışmada a vardı tiroid foliküler insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış dişi sıçanlarda adenomlar yaklaşık 11 kat daha yüksek simvastatin seviyelerine maruz kalır 80 mg simvastatin verilen insanlara göre (AUC ile ölçüldüğü gibi).

Dozlarla ikinci iki yıllık sıçan karsinojenisite çalışması 50 ve 100 mg / kg / gün üretilen hepatosellüler adenomlar ve karsinomlar (kadınlarda) her iki dozda ve erkeklerde 100 mg / kg / gün). Tiroid foliküler hücre adenomlar erkeklerde ve kadınlarda her iki dozda artmıştır; tiroid foliküler hücre kadınlarda karsinomlar 100 mg / kg / gün arttırıldı. Artan insidans tiroid neoplazmlarının diğer statinlerden elde edilen bulgularla tutarlı olduğu görülmektedir. Bu tedavi seviyeleri yaklaşık 7 plazma ilaç seviyesini (EAA) temsil ediyordu ve ortalama insan plazma ilacının 15 katı (erkek) ve 22 ve 25 katı (kadın) günlük 80 mg'lık bir dozdan sonra maruz kalma.

Mikrobiyalde mutajenite kanıtı gözlenmedi sıçan veya fare karaciğeri metabolik olsun veya olmasın mutajenite (Ames) testi aktivasyon. Ek olarak, genetik materyale zarar verdiğine dair bir kanıt kaydedilmemiştir bir in vitro V-79 memeli hücresi olan sıçan hepatositleri kullanılarak alkalin elüsyon deneyi ileri mutasyon çalışması, bir in vitro CHO hücrelerinde kromozom sapma çalışması veya bir in vivo fare kemik iliğinde kromozomal sapma testi.

Tedavi edilen erkek sıçanlarda doğurganlık azalmıştır 25 mg / kg vücut ağırlığında (maksimum insanın 4 katı) 34 hafta simvastatin 80 mg / gün alan hastalarda EAA'ya göre maruz kalma seviyesi); ancak bu sonraki doğurganlık çalışması sırasında etki gözlenmemiştir simvastatin, 11 hafta boyunca erkek sıçanlara aynı doz seviyesinde uygulandı (epididimal olgunlaşma dahil tüm spermatogenez döngüsü). Hayır her iki çalışmadan sıçanların testislerinde mikroskobik değişiklikler gözlenmiştir. At 180 mg / kg / gün (maruziyet seviyelerini, olanlardan 22 kat daha fazla üretir yüzey alanına göre 80 mg / gün alan insanlar, mg / m²), seminifer tübül dejenerasyon (nekroz ve spermatojenik epitel kaybı) gözlendi. İçinde köpekler, ilaca bağlı testis atrofisi, azalmış spermatogenez, vardı 10 mg / kg / gün spermatositik dejenerasyon ve dev hücre oluşumu (80 mg / gün AUC'ye dayalı insan maruziyetinin yaklaşık 2 katı). bu bulguların klinik önemi belirsizdir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X .

VYTORIN

VYTORIN, olan veya olabilecek kadınlarda kontrendikedir hamile. Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında hiçbir fayda sağlamaz, çünkü normal fetal için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır gelişme. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve kesilmesi hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların uzun vadede çok az etkisi olmalıdır primer hiperkolesterolemi tedavisinin sonuçları. Yeterli ve yok hamilelik sırasında VYTORIN kullanımının iyi kontrol edilen çalışmaları; ancak vardır utero statinlerine maruz kalan bebeklerde konjenital anomalilerin nadir raporları. Sıçanlarda ve tavşanlarda simvastatinin hayvan üreme çalışmaları hayır göstermiştir teratojenisite kanıtı. Serum kolesterol ve trigliseritler sırasında artar normal hamilelik ve kolesterol veya kolesterol türevleri için gereklidir fetal gelişim. Çünkü simvastatin gibi statinler kolesterolü azaltır biyolojik olarak aktif diğer maddelerin sentezi ve muhtemelen sentezi kolesterolden türetilen VYTORIN, a hamile kadın. VYTORIN hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta olursa bu ilacı alırken hamile olan hasta, hastadan haberdar edilmelidir fetus için potansiyel tehlike.

VYTORIN gerektiren çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar lipit bozukluğu tedavisinin etkili kullanılması tavsiye edilmelidir doğum kontrolü. Gebe kalmaya çalışan kadınlar için VYTORIN'in kesilmesi gerekir dikkate alınmalıdır. Hamilelik meydana gelirse, VYTORIN derhal kesilmelidir.

Ezetimibe

Oral (gavaj) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan ezetimibe, hayır test edilen dozlarda embriyolethal etkilerinin kanıtı (250, 500, 1000 mg / kg / gün). Sıçanlarda, yaygın fetal iskelet bulgularının insidansı artmıştır (ekstra torasik kaburga çifti, bozulmamış servikal vertebral centra, kısaltılmıştır kaburgalar) 1000 mg / kg / gün (günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 10 katı) gözlenmiştir toplam ezetimibe için AUC0-24 saat temel alınmıştır). Ezetimibe ile tedavi edilen tavşanlarda, an 1000 mg / kg / gün (150.) 'de artmış torasik kaburga insidansı gözlenmiştir toplam AUC0-24 saat bazında günde 10 mg insan maruziyetinin katları ezetimibe). Ezetimibe hamile sıçanlar ve tavşanlar olduğunda plasentayı geçti çoklu oral dozlar verildi.

Ezetimibe ile birlikte uygulanan çoklu doz çalışmaları organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda statinler daha yüksek ezetimibe ve statin maruziyeti. Üreme bulguları birlikte uygulamada daha düşük dozlarda ortaya çıkar monoterapiye kıyasla tedavi.

Simvastatin

Simvastatin, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildi insanın 3 katıyla sonuçlanan dozlar (sırasıyla 25, 10 mg / kg / gün) mg / m² yüzey alanına göre maruz kalma. Bununla birlikte, yapısal olarak ilgili başka bir çalışmada sıçanlarda ve farelerde statin, iskelet malformasyonları gözlendi.

Bunu takiben konjenital anomalilerin nadir raporları vardır statinlere intrauterin maruziyet. Bir incelemede¹ yaklaşık 100 simvastatine veya yapısal olarak ilişkili başka bir kadına maruz kalan gebelikleri prospektif olarak izledi statin, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal insidansları ölümler / ölü doğumlar genel olarak beklenenleri aşmadı nüfus. Vaka sayısı sadece 3-4 kat hariç tutmak için yeterlidir arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde artış. % 89'unda prospektif olarak takip edilen gebelikler, hamilelikten önce ilaç tedavisi başlatılmıştır ve hamilelik ilk üç aylık dönemde bir noktada kesildi tanımlandı.

Hemşirelik Anneler

Simvastatinin insana atılıp atılmadığı bilinmemektedir süt. Çünkü bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç insana atılır süt ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle simvastatin alan kadınlar bebeklerine bakmamalıdır. Bir karar olmalı dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesi veya ilacın kesilmesi ilacın anneye önemi.

Sıçan çalışmalarında, emziren yavrularda ezetimibe maruz kalma olmuştur maternal plazmada gözlemlenenlerin yarısına kadar. Bilinmiyor mu? ezetimibe veya simvastatin anne sütüne geçer. Çünkü az miktarda simvastatin ile aynı sınıftaki başka bir ilacın anne sütüne atılır ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle emziren kadınlar VYTORIN almamalıdır

Pediatrik Kullanım

Simvastatin ile birlikte uygulanan ezetimibe etkileri (n = 126) ile karşılaştırıldığında simvastatin monoterapisi (n = 122) değerlendirilmiştir heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan ergen erkek ve kızlar (HeFH). Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada bir openlabel fazı, 10 ila 17 yaş arası 142 erkek ve 106 postmenarşal kız (ortalama yaş 14.2 yıl,% 43 kadın,% 82 Kafkasyalı,% 4 Asya,% 2 Siyah,% 13 multiracial) ile HeFH, ezetimibe almak için randomize edildi simvastatin veya simvastatin monoterapisi ile birlikte uygulanır. Çalışmaya dahil edilmesi gerekli 1) 160 ila 400 mg / dL arasında bir temel LDL-C seviyesi ve 2) bir tıbbi HeFH ile tutarlı öykü ve klinik sunum. Ortalama başlangıç LDL-C birlikte uygulanan ezetimibe değeri 225 mg / dL (aralık: 161-351 mg / dL) idi simvastatin grubu, 219 mg / dL'ye (aralık: 149-336 mg / dL) kıyasla simvastatin monoterapi grubu. Hastalara birlikte ezetimibe ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) veya simvastatin monoterapisi (10 mg, 20 mg, veya 40 mg) 6 hafta boyunca, birlikte uygulanan ezetimibe ve 40 mg simvastatin veya 40 mg önümüzdeki 27 hafta boyunca simvastatin monoterapisi ve açık etiket birlikte uygulandı daha sonra 20 hafta boyunca ezetimibe ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg).

6. haftadaki çalışmanın sonuçları özetlenmiştir Tablo 3. 33. haftadaki sonuçlar 6. haftadaki sonuçlarla tutarlıydı.

Tablo 3: 6. Hafta Arasındaki Ortalama Fark Havuzlanmış Ezetimibe Simvastatin Grubu ve Havuzlanmış Simvastatin ile birlikte uygulanmaktadır Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan Ergen Hastalarda Monoterapi Grubu

Araştırmanın başlangıcından 33. haftanın sonuna kadar advers reaksiyona bağlı kesmeler, hastalardaki 7 (% 6) hastada meydana gelmiştir ezetimibe simvastatin grubu ve simvastatin hastalarında 2 (% 2) hastada birlikte uygulandı monoterapi grubu.

Deneme sırasında hepatik transaminaz yükselmeleri (iki ALT ve / veya AST ≥ 3 X ULN için ardışık ölçümler dörtte meydana geldi (% 3) ezetimibe'deki bireyler simvastatin grubu ve in ile birlikte uygulandı simvastatin monoterapi grubunda iki (% 2) birey. CPK yükselmeleri (≥ 10 X ULN), ezetimibe'deki iki (% 2) kişide meydana geldi simvastatin grubu ile birlikte ve içinde sıfır bireylerde uygulanmıştır simvastatin monoterapi grubu.

Bu sınırlı kontrollü çalışmada hayır vardı ergen erkeklerde büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde önemli etki veya kızlar, ya da kızlarda adet döngüsü uzunluğu.

Ezetimibe'nin dozlarda simvastatin ile birlikte uygulanması ergenlerde günde 40 mg'dan fazla çalışma yapılmamıştır. Ayrıca, VYTORIN vardır 10 yaşından küçük hastalarda veya premenarşal kızlarda çalışılmamıştır.

Ezetimibe

Toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) ergenler arasında farmakokinetik fark yoktur ve yetişkinler. 10 yaşın altındaki pediatrik popülasyondaki farmakokinetik veriler yaş mevcut değil.

Simvastatin

Simvastatinin farmakokinetiği araştırılmamıştır pediatrik popülasyonda.

Geriatrik Kullanım

Klinikte VYTORIN alan 10.189 hastanın çalışmalar, 3242 (% 32) 65 yaş ve üzerindeydi (75 yaş ve üstü 844 (% 8) idi daha eski). Arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir bu denekler ve daha genç denekler ve bildirilen diğer klinik deneyimler vardır yaşlılar ve gençler arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit edilmemiştir ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. İleri yaştan (≥ 65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, VYTORIN yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Çünkü ileri yaş (≥ 65 yaş) yatkındır rabdomiyoliz dahil miyopati faktörü VYTORIN reçete edilmelidir yaşlılarda dikkatli. Simvastatin ile tedavi edilen hastaların klinik çalışmasında 80 mg / gün, ≥ 65 yaşlarındaki hastalarda miyopati riski artmıştır 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla rabdomiyoliz dahil.

Böbrek Bozukluğu

Orta ila 9270 hastanın SHARP çalışmasında şiddetli böbrek yetmezliği (ortan serumu olan 6247 diyaliz dışı hasta kreatinin 2.5 mg / dL ve medyan tahmini glomerüler filtrasyon oranı 25.6 mL / dak / 1.73 m² ve 3023 diyaliz hastası), ciddi advers olayların insidansı, çalışma tedavisinin kesilmesine yol açan advers olaylar veya advers olaylar özel ilgi (kas-iskelet sistemi advers olayları, karaciğer enzimi anormallikler, olay kanseri) şimdiye kadar atanan hastalar arasında benzerdi VYTORIN 4.9 medyan takibi sırasında 10/20 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) yıl. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği statinle ilişkili bir risk faktörüdür miyopati, 10/20 mg'ı aşan VYTORIN dozları dikkatle kullanılmalıdır orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yakından izleme.

Karaciğer yetmezliği

VYTORIN aktif karaciğeri olan hastalarda kontrendikedir hepatik transaminazlarda hastalık veya açıklanamayan kalıcı yükselmeler.

Klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim yoktu ezetimibe simvastatin ile birlikte uygulandığında görülür. Spesifik değil VYTORIN ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır NIASPAN (Niasin uzatılmış salimli tabletler) ile yapılan bir sonraki çalışmadan daha fazla.

Niasin: VYTORIN'in etkisi (günde 10/20 mg 7 gün) NIASPAN uzatılmış salimli tabletlerin farmakokinetiği üzerine (1000 mg 2 gün boyunca ve az yağlı bir kahvaltıdan sonra 5 gün boyunca 2000 mg) incelenmiştir sağlıklı konular. Niasinin ortalama Cmax ve AUC değerleri sırasıyla% 9 ve% 22 artmıştır. Nikotinürik asidin ortalama Cmax ve AUC değerleri sırasıyla% 10 ve% 19 artmıştır (N = 13). Aynı çalışmada NIASPAN'ın VYTORIN'in farmakokinetiği üzerindeki etkisi olmuştur değerlendirildi (N = 15). Eşzamanlı NIASPAN toplam ortalama Cmax'ı azalttı ezetimibe (% 1) ve simvastatin (% 2), simvastatinin ortalama Cmax'ını arttırdı asit (% 18). Ek olarak, eşlik eden NIASPAN toplam ortalama EAA'yı arttırdı ezetimibe (% 26), simvastatin (% 20) ve simvastatin asit (% 35).

Miyopati / rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir simvastatin, lipit modifiye edici dozlar (≥ 1 g / gün niasin) ile birlikte uygulanır niasin içeren ürünler.

Sitokrom P450 : Ezetimibe'nin hiçbir önemi yoktu bir dizi prob ilacı (kafein, dekstrometorfan, tolbutamid ve IV midazolam) sitokrom P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 ve 3A4) on iki sağlıklı yetişkin erkeğin “kokteyl” çalışmasında. Bu ezetimibe'nin bunların bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığını gösterir sitokrom P450 izozimleri ve ezetimibin bunu etkilemesi olası değildir bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizması.

12 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, simvastatin 80 mg dozun prob sitokrom P450 izoformunun metabolizması üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır 3A4 (CYP3A4), midazolam ve eritromisin substratları. Bu bunu gösterir simvastatin bir CYP3A4 inhibitörü değildir ve bu nedenle olması beklenmez CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların plazma seviyelerini etkiler.

Simvastatin asit, taşıma proteininin bir substratıdır OATP1B1. İnhibitör olan tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması taşıma proteini OATP1B1'in plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir simvastatin asit ve artmış miyopati riski. Örneğin, siklosporin statinlerin EAA'sını arttırdığı gösterilmiştir; mekanizma olmasa da tamamen anlaşılmış olarak, simvastatin asit için EAA'daki artış muhtemelen kaynaklanmaktadır kısmen CYP3A4 ve / veya OATP1B1'in inhibisyonuna.

Simvastatin, CYP3A4 için bir substrattır. İnhibitörleri CYP3A4, HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazma seviyelerini yükseltebilir ve miyopati riskini arttırmak.

Ezetimibe

Tablo 4: Birlikte Uygulanan İlaçların Toplam Üzerindeki Etkisi Ezetimibe

Tablo 5: Ezetimibe Birlikte Uygulamasının Sistemik Üzerindeki Etkisi Diğer İlaçlara Maruz Kalma

Simvastatin

Tablo 6: Birlikte Uygulanan İlaçların veya Greyfurtun Etkisi Simvastatin Sistemik Maruz Kalma Suyu

Gebelik Kategorisi X .

VYTORIN

VYTORIN, olan veya olabilecek kadınlarda kontrendikedir hamile. Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında hiçbir fayda sağlamaz, çünkü normal fetal için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır gelişme. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve kesilmesi hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların uzun vadede çok az etkisi olmalıdır primer hiperkolesterolemi tedavisinin sonuçları. Yeterli ve yok hamilelik sırasında VYTORIN kullanımının iyi kontrol edilen çalışmaları; ancak vardır utero statinlerine maruz kalan bebeklerde konjenital anomalilerin nadir raporları. Sıçanlarda ve tavşanlarda simvastatinin hayvan üreme çalışmaları hayır göstermiştir teratojenisite kanıtı. Serum kolesterol ve trigliseritler sırasında artar normal hamilelik ve kolesterol veya kolesterol türevleri için gereklidir fetal gelişim. Çünkü simvastatin gibi statinler kolesterolü azaltır biyolojik olarak aktif diğer maddelerin sentezi ve muhtemelen sentezi kolesterolden türetilen VYTORIN, a hamile kadın. VYTORIN hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta olursa bu ilacı alırken hamile olan hasta, hastadan haberdar edilmelidir fetus için potansiyel tehlike.

VYTORIN gerektiren çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar lipit bozukluğu tedavisinin etkili kullanılması tavsiye edilmelidir doğum kontrolü. Gebe kalmaya çalışan kadınlar için VYTORIN'in kesilmesi gerekir dikkate alınmalıdır. Hamilelik meydana gelirse, VYTORIN derhal kesilmelidir.

Ezetimibe

Oral (gavaj) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan ezetimibe, hayır test edilen dozlarda embriyolethal etkilerinin kanıtı (250, 500, 1000 mg / kg / gün). Sıçanlarda, yaygın fetal iskelet bulgularının insidansı artmıştır (ekstra torasik kaburga çifti, bozulmamış servikal vertebral centra, kısaltılmıştır kaburgalar) 1000 mg / kg / gün (günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 10 katı) gözlenmiştir toplam ezetimibe için AUC0-24 saat temel alınmıştır). Ezetimibe ile tedavi edilen tavşanlarda, an 1000 mg / kg / gün (150.) 'de artmış torasik kaburga insidansı gözlenmiştir toplam AUC0-24 saat bazında günde 10 mg insan maruziyetinin katları ezetimibe). Ezetimibe hamile sıçanlar ve tavşanlar olduğunda plasentayı geçti çoklu oral dozlar verildi.

Ezetimibe ile birlikte uygulanan çoklu doz çalışmaları organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda statinler daha yüksek ezetimibe ve statin maruziyeti. Üreme bulguları birlikte uygulamada daha düşük dozlarda ortaya çıkar monoterapiye kıyasla tedavi.

Simvastatin

Simvastatin, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildi insanın 3 katıyla sonuçlanan dozlar (sırasıyla 25, 10 mg / kg / gün) mg / m² yüzey alanına göre maruz kalma. Bununla birlikte, yapısal olarak ilgili başka bir çalışmada sıçanlarda ve farelerde statin, iskelet malformasyonları gözlendi.

Bunu takiben konjenital anomalilerin nadir raporları vardır statinlere intrauterin maruziyet. Bir incelemede¹ yaklaşık 100 simvastatine veya yapısal olarak ilişkili başka bir kadına maruz kalan gebelikleri prospektif olarak izledi statin, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal insidansları ölümler / ölü doğumlar genel olarak beklenenleri aşmadı nüfus. Vaka sayısı sadece 3-4 kat hariç tutmak için yeterlidir arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde artış. % 89'unda prospektif olarak takip edilen gebelikler, hamilelikten önce ilaç tedavisi başlatılmıştır ve hamilelik ilk üç aylık dönemde bir noktada kesildi tanımlandı.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Rabdomiyoliz ve miyopati
• Karaciğer enzim anormallikleri

Klinik Araştırmalar Deneyimi

VYTORIN

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

VYTORIN'de (ezetimibe ve simvastatin) 1420 hastanın plasebo kontrollü klinik çalışmalar veritabanı (yaş aralığı 20-83 yıl, % 52 kadın, % 87 Kafkasyalılar, % 3 Siyah, % 5 Hispanikler, % 3 Asyalılar) ortalama tedavi süresi 27 haftadır, VYTORIN hastalarının% 5'i ve plasebo alan hastaların% 2.2'si advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

VYTORIN ile tedavi edilen ve tedavinin kesilmesine yol açan ve plasebodan daha yüksek bir oranda meydana gelen gruptaki en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır:

• Artan ALT (% 0.9)
• Miyalji (% 0.6)
• Artan AST (% 0.4)
• Sırt ağrısı (% 0.4)

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (plaseboya göre% ≥2 ve daha yüksek insidans): baş ağrısı (% 5.8), artmış ALT (% 3.7), kas ağrısı (% 3.6), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 3.6) ve ishal (% 2.8).

VYTORIN, klinik çalışmalarda 10.189'dan fazla hastada güvenlik açısından değerlendirilmiştir.

Tablo 2, dört plasebo kontrollü çalışmadan VYTORIN (n = 1420) ile tedavi edilen hastaların% ≥2'sinde ve nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebodan daha yüksek bir insidansta bildirilen klinik advers reaksiyonların sıklığını özetlemektedir.

Tablo 2 *: Nedensellikten bağımsız olarak VYTORIN ile tedavi edilen hastaların% ≥2'sinde ve Plasebodan Daha Büyük Bir İnsidansta meydana gelen Klinik Olumsuz Reaksiyonlar

Kalp ve Böbrek Koruması Çalışması

SHARP'ta 9270 hasta, ortalama 4.9 yıllık takip süresi boyunca günde 10/20 mg VYTORIN (n = 4650) veya plaseboya (n = 4620) tahsis edildi. Olumsuz bir olay veya anormal güvenlik kan sonucu nedeniyle çalışma tedavisini kalıcı olarak bırakan hastaların oranı% 10.4'e karşılık. VYTORIN ve plaseboya tahsis edilen hastalarda sırasıyla% 9.8. VYTORIN'e tahsis edilenlerin karşılaştırılması. plasebo, miyopati insidansı (açıklanamayan kas zayıflığı veya serum CK> 10 kat ULN ile ağrı olarak tanımlanır)% 0.2'ye karşı. % 0.1 ve rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır)% 0.09'a karşılık. Sırasıyla% 0.02. Transaminazların art arda yükselmesi (> 3 X ULN)% 0.7'ye kıyasla meydana geldi. Sırasıyla% 0.6. Her çalışma ziyaretinde hastalara açıklanamayan kas ağrısı veya halsizlik oluşumu soruldu:% 21.5 vs. Hastaların% 20.9'u sırasıyla VYTORIN ve plasebo gruplarında kas semptomları bildirmiştir. Deneme sırasında kanser% 9.4'e karşı teşhis edildi. VYTORIN ve plaseboya atanan hastaların% 9.5'i.

Ezetimibe

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebo kontrollü çalışmalarda ezetimibe ile bildirilen diğer advers reaksiyonlar:

Kas-iskelet sistemi hastalıkları: artralji;

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : sinüzit;

Bir bütün olarak vücut - genel bozukluklar : yorgunluk.

Simvastatin

Miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hastanın simvastatin ile tedavi edildiği klinik bir çalışmada (ortalama takip 6.7 yıl) miyopati insidansı (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normalin üst sınırının 10 katı [ULN] 80 mg / gün hastalarında 20 mg / gün hastalar için% 0.02 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.9 idi. 80 mg / gün hastalarında rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır), 20 mg / gün hastalar için% 0 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.4 idi. Rabdomiyoliz dahil miyopati insidansı ilk yıl boyunca en yüksekti ve daha sonraki tedavi yıllarında belirgin bir şekilde azaldı. Bu çalışmada hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı tıbbi ürünler hariç tutuldu.

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebo kontrollü klinik çalışmalarda simvastatin ile bildirilen diğer advers reaksiyonlar:

Kardiyak bozukluklar: atriyal fibrilasyon;

Kulak ve iç kulak hastalıkları: baş dönmesi;

Gastrointestinal hastalıklar: karın ağrısı, kabızlık, hazımsızlık, şişkinlik, gastrit;

Deri ve deri altı doku hastalıkları: egzama, döküntü;

Endokrin bozuklukları: diabetes mellitus;

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : bronşit, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonları;

Bir bütün olarak vücut - genel bozukluklar : asteni, ödem / şişme;

Psikiyatrik bozukluklar: uykusuzluk.

Laboratuvar Testleri

Karaciğer serum transaminazlarında belirgin kalıcı artışlar kaydedilmiştir. Yüksek alkalin fosfataz ve γ-glutamil transpeptidaz bildirilmiştir. Simvastatin alan hastaların yaklaşık% 5'inde bir veya daha fazla durumda CK seviyelerinin normal değerin 3 veya daha fazla yükselmesi vardı. Bu CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonuna atfedilebilirdi

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

VYTORIN veya ezetimibe veya simvastatin için pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: kaşıntı; alopesi; eritema multiforme; çeşitli cilt değişiklikleri (ör.nodüller, renk değişikliği, cilt / mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnak değişiklikleri); baş dönmesi; kas krampları; kas ağrısı; artralji; pankreatit; parestezi; periferik nöropati; kusma; mide bulantısı; anemi; erektil disfonksiyon; interstisyel akciğer hastalığı; miyopati / rabdomiyoliz; hepatit / sarılık; karaciğer yetmezliği ve f olmayan.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Anafilaksi, anjiyoödem, döküntü ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Ek olarak, nadiren aşağıdaki özelliklerden birini veya daha fazlasını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematöz benzeri sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, eozinofili, artrit, artralji, ürtiker, asteni, ışığa duyarlılık, ateş, titreme, kızarma, halsizlik, dispne, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

VYTORIN

VYTORIN ile doz aşımının spesifik bir tedavisi olamaz tavsiye. Doz aşımı durumunda, semptomatik ve destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

Ezetimibe

Klinik çalışmalarda ezetimibe uygulaması, 50 14 güne kadar 15 sağlıklı kişiye mg / gün veya 18 hastaya 40 mg / gün 56 güne kadar primer hiperlipidemi ile genellikle iyi tolere edildi.

Birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; çoğu var olumsuz deneyimlerle ilişkili değildir. Bildirilen olumsuz deneyimler var ciddi değildi.

Simvastatin

Tek bir seferden sonra farelerde önemli ölümcüllük gözlendi 9 g / m² oral doz. Sıçanlarda veya köpeklerde ölümcüllük kanıtı gözlenmemiştir sırasıyla 30 ve 100 g / m²'lik dozlarla tedavi edilir. Özel tanı yok kemirgenlerde işaretler gözlendi. Bu dozlarda köpeklerde görülen tek işaret vardı kusma ve mukoid dışkı.

Simvastatin ile birkaç doz aşımı vakası olmuştur bildirildi; alınan maksimum doz 3.6 g idi. Tüm hastalar sekel olmadan iyileşti.

Simvastatinin ve metabolitlerinin diyaliz edilebilirliği insan şu anda bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar yüksek seviyelerin olduğunu göstermiştir LDL'nin ana protein bileşeni olan total-C, LDL-C ve Apo B'nin tanıtımını yapar insan aterosklerozu. Ek olarak, azalmış HDL-C seviyeleri ilişkilidir ateroskleroz gelişimi ile. Epidemiyolojik çalışmalar kurulmuştur kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin seviyesine göre değiştiğini gösterir total-C ve LDL-C ve HDL-C seviyesi ile ters. LDL gibi VLDL dahil kolesterol açısından zengin trigliserit açısından zengin lipoproteinler orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kalıntılar da teşvik edebilir ateroskleroz. HDL-C'yi yükseltmenin veya TG'yi düşürmenin bağımsız etkisi koroner ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski olmamıştır belirledi.

Sağlıklı kişilerde biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları VYTORIN'in (ezetimibe ve simvastatin) 10 mg / 10 mg ila 10 olduğunu gösterdi mg / 80 mg kombinasyon tabletleri birlikte uygulanmasına biyoeşdeğerdir karşılık gelen dozlarda ezetimibe (ZETIA®) ve simvastatin (ZOCOR®) bireysel tabletler.

Emilim

Ezetimibe

Oral uygulamadan sonra ezetimibe emilir ve farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronide yoğun bir şekilde konjüge edilmiştir (ezetimibe-glukuronid).

Simvastatin

Β-hidroksiasidin mevcudiyeti oral bir simvastatin dozunu takiben sistemik dolaşımın daha az olduğu bulunmuştur kapsamlı hepatik ilk geçiş ekstraksiyonu ile tutarlı olarak dozun% 5'inden fazlası.

Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkisi

Ezetimibe

Eşzamanlı gıda uygulaması (yüksek yağlı veya yağsız) yemekler) uygulandığında ezetimibe emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır 10 mg tabletler olarak. Ezetimibe'nin Cmax değeri tüketim ile% 38 artırıldı yüksek yağlı yemekler.

Simvastatin

Açlık durumuna göre, plazma profilleri HMG-CoA redüktazın hem aktif hem de toplam inhibitörleri ne zaman etkilenmedi simvastatin bir Amerikan Kalp Derneği'nden hemen önce uygulandı tavsiye az yağlı yemek.

Dağıtım

Ezetimibe

Ezetimibe ve ezetimibe-glukuronid oldukça bağlıdır (>% 90) insan plazma proteinlerine.

Simvastatin

Hem simvastatin hem de β-hidroksiasit metaboliti insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık% 95). Ne zaman radyo-etiketli simvastatin, simvastatin kaynaklı radyoaktivite sıçanlarına uygulandı kan-beyin bariyerini geçti.

Metabolizma ve Boşaltım

Ezetimibe

Ezetimibe öncelikle ince bağırsakta metabolize edilir ve sonraki biliyer ve renal ile glukuronid konjugasyonu yoluyla karaciğer atılım. Değerlendirilen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma gözlenmiştir.

İnsanlarda ezetimibe hızla metabolize edilir ezetimibe-glukuronid. Ezetimibe ve ezetimibeglucuronide ana dallardır plazmada tespit edilen ve yaklaşık% 10 ila 20'yi oluşturan ilaçtan türetilmiş bileşikler ve plazmada toplam ilacın sırasıyla% 80 ila 90'ı. Hem ezetimibe hem de ezetimibe-glukuronid, yarılanma ömrü olan plazmadan elimine edilir hem ezetimibe hem de ezetimibeglucuronide için yaklaşık 22 saat. Plazma konsantrasyon zamanı profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren çoklu pikler sergiler.

Sözlü uygulamadan sonra ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) insan deneklere, toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 93'ünü oluşturmuştur. 48'den sonra saatlerde plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.

Uygulananların yaklaşık% 78 ve% 11'i radyoaktivite dışkı ve idrarda a üzerinden geri kazanılmıştır 10 günlük toplama süresi. Ezetimibe dışkıda ana bileşendi ve açıklandı uygulanan dozun% 69'u için, ezetimibe-glukuronid majördü idrarda bileşen ve uygulanan dozun% 9'unu oluşturmuştur.

Simvastatin

Simvastatin, kolayca hidrolize edilen bir laktondur vivo, HMG-CoA'nın güçlü bir inhibitörü olan karşılık gelen β-hidroksiasit redüktaz. HMG-CoA redüktazın inhibisyonu, farmakokinetikte bir test için bir temeldir β-hidroksiasit metabolitleri (aktif inhibitörler) ve, baz hidrolizi takiben, aktif artı gizli inhibitörler (toplam inhibitörler) simvastatin uygulamasını takiben plazma. Başlıca aktif metabolitleri insan plazmasında bulunan simvastatin, simvastatinin β-hidroksiasididir ve 6'-hidroksi, 6'-hidroksimetil ve 6'-ekzometilen türevleri.

Oral dozun ardından ¹⁴C etiketli insanda simvastatin, dozun% 13'ü idrarla ve% 60'ı dışkıyla atılmıştır. Toplam radyoaktivitenin plazma konsantrasyonları (simvastatin artı ¹⁴C-metabolitleri) 4 saatte zirve yaptı ve 12 saat hızla zirvenin yaklaşık% 10'una düştü doz sonrası.