Goltor

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riski önemli ölçüde artan bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin sadece bir bileşeni olmalıdır. İlaç tedavisi, doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ve sadece diğer farmakolojik olmayan önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperlipidemi

Goltor®, yüksek total kolesterol (total-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG) ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL olmayan) ile hipergozial kolesterol (HDL).

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

Goltor, homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak (örn., Yüksek total-C ve LDL-C'nin azaltılması için endikedir., LDL aferez) veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Kullanım Sınırlamaları

Goltor'un simvastatin için gösterilenin üzerinde kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerinde artımlı bir yararı belirlenmemiştir.

Goltor, Fredrickson tip I, III, IV ve V dislipidemilerinde çalışılmamıştır.

Önerilen Dozlama

Normal dozaj aralığı 10/10 mg / gün ila 10/40 mg / gün arasındadır. Önerilen normal başlangıç dozu 10/10 mg / gün veya 10/20 mg / gündür. Goltor, akşamları yiyecek olsun veya olmasın tek bir günlük doz olarak alınmalıdır. LDL-C'de daha büyük bir azalmaya (% 55'ten fazla) ihtiyaç duyan hastalar, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon oranı 60 mL / dak / 1.73 m²'den az) olmadan 10/40 mg / gün'de başlatılabilir. . Goltor'un başlatılmasından veya titrasyonundan sonra, lipit seviyeleri 2 veya daha fazla hafta sonra analiz edilebilir ve gerekirse dozaj ayarlanabilir.

10/80 mg İçin Kısıtlı Dozlama

Rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopati riskinin artması nedeniyle, özellikle tedavinin ilk yılında, 10/80 mg Goltor dozunun kullanımı, Goltor'u 10/80 mg kronik olarak alan hastalarla sınırlandırılmalıdır (örn., 12 ay veya daha fazla) kas toksisitesi kanıtı olmadan.

Şu anda kontrendike olan veya simvastatin için bir doz kapağı ile ilişkili olan etkileşen bir ilaç üzerinde başlatılması gereken 10/80 mg Goltor dozunu tolere eden hastalar, daha az potansiyele sahip alternatif bir statin veya statin bazlı rejime geçirilmelidir. ilaç-ilaç etkileşimi için.

Miyopati riskinin artması nedeniyle, rabdomiyoliz dahil, 10/80 mg Goltor dozu ile ilişkili, 10/40 mg Goltor dozunu kullanarak LDL-C hedeflerine ulaşamayan hastalar 10/80 mg doza titre edilmemelidir, ancak alternatif LDL-C düşürücü tedaviye yerleştirilmelidir(s) daha fazla LDL-C düşürme sağlar.

Diğer İlaçlarla Birlikte Yönetim

Verapamil, Diltiazem veya Dronedaron alan hastalar

• Goltor dozu 10/10 mg / günü geçmemelidir.

Amiodaron, Amlodipin veya Ranolazin alan hastalar

• Goltor dozu 10/20 mg / günü geçmemelidir.

Safra Asitli Tutuklular alan hastalar

• Goltor dozu, bir safra asidi sekestranının uygulanmasından 2 saat önce veya buna eşit veya daha fazla 4 saat önce veya buna eşit olmalıdır.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan hastalar

Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalar için önerilen doz, akşam 10/40 mg / gün Goltor'dur. Goltor, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak kullanılmalıdır (ör., LDL aferezi) bu hastalarda veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Simvastatin maruziyeti, lomitapidin birlikte kullanımı ile yaklaşık iki katına çıkar; bu nedenle, lomitapid başlatılırsa Goltor dozu% 50 azaltılmalıdır. Goltor dozu, daha önce kronik olarak 80 mg / gün simvastatin almış hastalar için 10/20 mg / gün'ü (veya 10/40 mg / gün'ü) geçmemelidir;., 12 ay veya daha fazla bir süre boyunca, kas toksisitesi kanıtı olmadan) lomitapid alırken.

Böbrek yetmezliği / Kronik Böbrek Hastalığı Olan Hastalar

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (60 mL / dak / 1.73 m²'ye eşit veya daha büyük tahmini GFR), doz ayarlamasına gerek yoktur. Kronik böbrek hastalığı ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı 60 mL / dak / 1.73 m²'den az olan hastalarda, Goltor dozu akşamları 10/20 mg / gündür. Bu gibi hastalarda, dikkatli ve yakından izleme ile daha yüksek dozlar kullanılmalıdır.

Geriatrik Hastalar

Geriatrik hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Niasin İçeren Ürünlerin Lipid Değiştirici Dozlarını (1 g / gün Niasin'e eşit veya daha büyük) alan Çinli Hastalar

40 mg simvastatin alan Çinli hastalarda miyopati riskinin artması nedeniyle lipit modifiye edici dozlarla birlikte uygulanmıştır (1 g / gün niasinden daha büyük veya ona eşittir) niasin içeren ürünlerin, lipit modifiye edici dozlarla birlikte uygulanan 10/20 mg / gün'ü aşan Goltor dozları olan Çinli hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (1 g / gün niasinden daha büyük veya ona eşittir) niasin içeren ürünlerin. Miyopati riski doza bağlı olduğundan, Çinli hastalar lipit modifiye edici niasin içeren ürünlerin dozlarıyla birlikte uygulanan Goltor 10/80 mg almamalıdır. Miyopati riskinin artmasının nedeni bilinmemektedir. Simvastatinin, Çinli hastalarda gözlenen niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarıyla birlikte uygulanması ile miyopati riskinin diğer Asya hastaları için geçerli olup olmadığı da bilinmemektedir.

Goltor aşağıdaki koşullarda kontrendikedir:

• Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması (ör.itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve kobikistat içeren ürünler).
• Gemfibrozil, siklosporin veya danazolün birlikte uygulanması.
• Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.
• Aktif karaciğer hastalığı veya hepatik transaminaz düzeylerinde açıklanamayan kalıcı yükselmeler.
• Hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetal gelişim için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Simvastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türetilen biyolojik olarak aktif diğer maddelerin sentezini azalttığından, Goltor hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Hamilelik sırasında Goltor kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur; bununla birlikte, nadir raporlarda statinlere intrauterin maruziyetin ardından konjenital anomaliler gözlenmiştir. Sıçan ve tavşan hayvan üreme çalışmalarında, simvastatin teratojenisite kanıtı göstermedi. Goltor, çocuk doğurma çağındaki kadınlara sadece bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda uygulanmalıdır. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Goltor derhal kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.
• Hemşirelik anneler. Simvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bununla birlikte, bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçer. Statinler emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeline sahip olduğundan, Goltor tedavisi gerektiren kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Miyopati / Rabdomiyoliz

Simvastatin bazen kas ağrısı, hassasiyet veya kreatin kinaz ile normalin üst sınırının (ULN) on katının üzerinde zayıflık olarak ortaya çıkan miyopatiye neden olur. Miyopati bazen miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz şeklini alır ve nadir ölümler meydana gelir. Miyopati riski, plazmada yüksek statin aktivitesi seviyeleri ile artar. Miyopati için öngörülen faktörler arasında ileri yaş (≥ 65 yaş), kadın cinsiyeti, kontrolsüz hipotiroidizm ve böbrek yetmezliği bulunur.

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski doza bağlıdır 41.413 hastanın simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik araştırma veritabanında, 24.747'si (yaklaşık% 60) en az 4 yıllık medyan takibi olan çalışmalara kaydedildi, miyopati insidansı yaklaşık% 0.03 ve% 0.08 idi. 20 ve 40 mg / gün. 80 mg (% 0.61) ile miyopati insidansı, düşük dozlarda gözlenenden orantısız olarak daha yüksekti. Bu çalışmalarda hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı tıbbi ürünler hariç tutuldu.

Miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hastanın simvastatin ile tedavi edildiği klinik bir çalışmada (ortalama takip 6.7 yıl) miyopati insidansı (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normalin üst sınırının 10 katı [ULN] 80 mg / gün hastalarında 20 mg / gün hastalar için% 0.02 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.9 idi. 80 mg / gün hastalarında rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır), 20 mg / gün hastalar için% 0 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.4 idi. Rabdomiyoliz dahil miyopati insidansı ilk yıl boyunca en yüksekti ve daha sonraki tedavi yıllarında belirgin bir şekilde azaldı. Bu çalışmada hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı tıbbi ürünler hariç tutuldu.

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, 80 mg simvastatin hastalarında, benzer veya daha yüksek LDL-C düşürücü etkinliğe sahip diğer statin tedavilerine kıyasla ve daha düşük dozlarda simvastatin ile karşılaştırıldığında daha fazladır. Bu nedenle, Goltor'un 10/80 mg dos e sadece Goltor 10/80 mg'ı kronik olarak alan hastalarda kullanılmalıdır (örn., 12 ay veya daha fazla) kas toksisitesi kanıtı olmadan. Eğer, ancak, şu anda 10/80 mg Goltor dozunu tolere eden bir hastanın kontrendike olan veya simvastatin için bir doz kapağı ile ilişkili olan etkileşen bir ilaç üzerinde başlatılması gerekir, hastanın ilaç-ilaç etkileşimi için daha az potansiyele sahip alternatif bir statin veya statin bazlı rejime geçmesi gerekir. Hastalara rabdomiyoliz dahil artan miyopati riski konusunda bilgilendirilmeli ve açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlikleri derhal bildirmelidir. Semptomlar ortaya çıkarsa, tedavi derhal kesilmelidir.

Kalp ve Böbrek Koruması Çalışmasında (SHARP), kronik böbrek hastalığı olan 9270 hasta günde 10/20 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) almak üzere tahsis edildi. 4.9 yıllık medyan takip süresi boyunca, miyopati insidansı (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normalin üst sınırının 10 katı [ULN] Goltor için% 0.2 ve plasebo için% 0.1 idi: rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır) Goltor için% 0.09 ve plasebo için% 0.02 idi.

Ezetimibe ile pazarlama sonrası deneyimde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu ezetimibe başlamadan önce statin alıyordu. Bununla birlikte, ezetimibe monoterapisi ve fibrik asit türevleri gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen ajanlara ezetimibe ilavesi ile rabdomiyoliz bildirilmiştir. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, Goltor ve bir fenofibrat derhal kesilmelidir.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatin kinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi; immünosüpresif ajanlarla iyileşme.

Goltor ile tedaviye başlayan veya Goltor dozu arttırılan tüm hastalara miyopati riski bildirilmelidir, rabdomiyoliz dahil, ve açıklanamayan kas ağrılarını derhal bildirmelerini söyledi, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya Goltor'u bıraktıktan sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse hassasiyet veya halsizlik. Miyopatisi teşhis edilirse veya şüphelenilirse, goltor tedavisi derhal kesilmelidir. Çoğu durumda, simvastatin tedavisi derhal kesildiğinde kas semptomları ve CK artışları düzeldi. Goltor ile tedaviye başlayan veya dozu arttırılan hastalarda periyodik CK tayinleri düşünülebilir, ancak bu izlemenin miyopatiyi önleyeceğine dair bir güvence yoktur.

Simvastatin tedavisi ile rabdomiyoliz geliştiren hastaların çoğunda, genellikle uzun süredir devam eden diyabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi geçmişler görülmüştür. Goltor alan bu hastalar daha yakından izlemeyi hak ediyor.

Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, goltor tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada da Goltor tedavisi geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

İlaç Etkileşimleri

Miyopati ve rabdomiyoliz riski, plazmada yüksek statin aktivitesi seviyeleri ile artar. Simvastatin, sitokrom P450 izoformu 3A4 tarafından metabolize edilir. Bu metabolik yolu inhibe eden bazı ilaçlar simvastatinin plazma seviyelerini yükseltebilir ve miyopati riskini artırabilir. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ve vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin ve ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, antidepresan nefazodon, kobikistat içeren ürünler veya greyfurt suyu bulunur. Bu ilaçların Goltor ile kombinasyonu kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kısa süreli tedavi kaçınılmazsa, tedavi sırasında Goltor ile tedavi askıya alınmalıdır.

Goltor'un gemfibrozil, siklosporin veya danazol ile kombine kullanımı kontrendikedir.

Goltor ile fenofibrat reçete edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ajanlar tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilir ve birlikte uygulandığında risk artar.

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları kolşisin ile birlikte uygulanan simvastatin ile bildirilmiştir ve Goltor'u kolşisin ile reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Goltor'un aşağıdaki ilaçlarla kombine kullanımının faydaları, kombinasyonların potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır: diğer lipit düşürücü ilaçlar (fenofibratlar, ≥ 1 g / gün niasin veya HoFH, lomitapid hastaları için), amiodaron , dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipin veya ranolazin [ DOZAJ VE YÖNETİM, Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan hastalar].

Niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozları (≥ 1 g / gün niasin) ile birlikte uygulanan simvastatin ile rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları gözlenmiştir. Devam eden, çift kör, randomize kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında, bağımsız bir güvenlik izleme komitesi, Çin'de miyopati insidansının, lipit ile birlikte uygulanan simvastatin 40 mg veya ezetimibe / simvastatin 10/40 mg alan Çinli olmayan hastalara kıyasla daha yüksek olduğunu tespit etti. niasin içeren bir ürünün modifiye edici dozları. Goltor'lu Çinli hastaları, lipit modifiye edici niasin içeren ürünler dozlarıyla birlikte uygulanan 10/20 mg / gün'ü aşan dozlarda tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.Miyopati riski doza bağlı olduğundan, Çinli hastalar lipit modifiye edici niasin içeren ürünlerin dozlarıyla birlikte uygulanan Goltor 10/80 mg almamalıdır. Simvastatinin, Çinli hastalarda gözlenen niasin içeren ürünlerin lipit modifiye edici dozlarıyla birlikte uygulanması ile miyopati riskinin diğer Asya hastaları için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Etkileşen ajanlar için reçete yazma önerileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: Miyopati / Rabdomiyoliz Riskinin Artmasıyla İlişkili İlaç Etkileşimleri

Karaciğer Enzimleri

Plasebo kontrollü, 12 haftalık çalışmalarda, serum transaminazlarında ardışık yükselme insidansı (≥ 3 X ULN) Goltor ile tedavi edilen hastalar için toplamda% 1.7 idi ve Goltor ile tedavi edilen hastalar için% 2.6 insidansla doza bağlı olduğu görülmüştür. 10/80. Hem yeni tedavi edilen hem de önceden tedavi edilen hastaları içeren kontrollü uzun süreli (48 haftalık) uzantılarda, serum transaminazlarında ardışık yükselme insidansı (≥ 3 X ULN) genel olarak% 1.8 ve Goltor ile tedavi edilen hastalar için% 3.6 idi. 10/80. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle asemptomatikti, kolestaz ile ilişkili değildi ve tedavinin kesilmesinden veya tedavinin devam etmesinden sonra başlangıç seviyesine geri döndü.

SHARP'ta, kronik böbrek hastalığı olan 9270 hastaya günde 10/20 mg Goltor (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) almak üzere tahsis edildi. Ortalama 4.9 yıllık takip süresi boyunca, ardışık transaminaz yükselme insidansı (> 3 x ULN) Goltor için% 0.7 ve plasebo için% 0.6 idi.

Karaciğer fonksiyon testlerinin Goltor ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra klinik olarak belirtildiğinde yapılması önerilir. Simvastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Goltor ile tedavi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Goltor'u yeniden başlatmayın. ALT'nin kastan kaynaklanabileceğini unutmayın, bu nedenle CK ile yükselen ALT miyopatiyi gösterebilir.

Goltor, önemli miktarda alkol tüketen ve / veya geçmişte karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri Goltor kullanımına kontrendikasyonlardır.

Endokrin Fonksiyonu

Simvastatin dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde artış bildirilmiştir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ).

Hastalara Ulusal Kolesterol Eğitim Programına (NCEP) önerilen diyete, düzenli egzersiz programına ve oruç lipit panelinin periyodik testlerine uymaları tavsiye edilmelidir.

Hastalara Goltor ile birlikte almamaları gereken maddeler hakkında bilgi verilmelidir. Hastalara ayrıca yeni bir ilaç reçete eden veya mevcut bir ilacın dozunu arttıran diğer sağlık uzmanlarını Goltor aldıkları konusunda bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir.

Kas ağrısı

Goltor ile tedaviye başlayan tüm hastalara rabdomiyoliz dahil miyopati riski bildirilmeli ve özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya bu kas belirtileri veya semptomları Goltor'u bıraktıktan sonra devam ederse açıklanamayan kas ağrısını, hassasiyetini veya zayıflığını derhal bildirmeleri söylenmelidir. 10/80 mg doz kullanan hastalar, rabdomiyoliz dahil miyopati riskinin, 10/80 mg dozun bize e ile arttığı konusunda bilgilendirilmelidir. Goltor kullanımı ile ortaya çıkan rabdomiyoliz dahil miyopati riski, belirli ilaç türleri alınırken veya greyfurt suyu tüketilirken artar. Hastalar hem reçeteli hem de reçetesiz tüm ilaçları sağlık uzmanlarıyla tartışmalıdır.

Karaciğer Enzimleri

Karaciğer fonksiyon testlerinin Goltor başlamadan önce ve daha sonra klinik olarak belirtildiğinde yapılması önerilir. Goltor ile tedavi edilen tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Gebelik

Çocuk doğurma çağındaki kadınlara Goltor kullanırken hamileliği önlemek için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve gebe kalmaya çalışıyorlarsa Goltor almayı ne zaman bırakacaklarını tartışın. Hastalara hamile kalırlarsa Goltor almayı bırakmaları ve sağlık uzmanlarını aramaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Emzirme

Emziren kadınlara Goltor kullanmamaları tavsiye edilmelidir. Lipid bozukluğu olan ve emziren hastalara seçenekleri sağlık uzmanlarıyla tartışmaları tavsiye edilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Goltor

Ezetimibe ve simvastatin kombinasyonu ile hiçbir hayvan karsinojenisitesi veya doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Ezetimibe'nin simvastatin ile kombinasyonu mutajenite kanıtı göstermedi in vitro ile mikrobiyal mutajenite (Ames) testinde Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Klastojenite kanıtı gözlenmedi in vitro ezetimibe ve simvastatin ile metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz insan periferik kan lenfositlerinde bir kromozomal sapma testinde. İçinde ezetimibe ve simvastatin (1: 1) kombinasyonu ile 600 mg / kg'a kadar olan dozlarda genotoksisite kanıtı yoktu in vivo fare mikronükleus testi.

Ezetimibe

1500 mg / kg / gün (erkekler) ve 500 mg / kg / gün (dişiler) (AUC0'a göre günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 20 katı) dozlarda ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması yapıldı. -24 saat toplam ezetimibe için). Ezetimibe ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması, farelerde 500 mg / kg / güne kadar dozlarda (toplam ezetimibe için AUC0-24h'ye göre günde 10 mg'da insan maruziyetinin> 150 katı) gerçekleştirildi. İlaçla tedavi edilen sıçanlarda veya farelerde tümör insidanslarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmamıştır.

Mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitro ile mikrobiyal mutajenite (Ames) testinde Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. Klastojenite kanıtı gözlenmedi in vitro metabolik aktivasyonu olan veya olmayan insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapma testinde. Ayrıca, genotoksisite kanıtı yoktu in vivo fare mikronükleus testi.

Sıçanlarda yapılan ezetimibe oral (gavaj) doğurganlık çalışmalarında, erkek veya dişi sıçanlarda 1000 mg / kg / güne kadar dozlarda üreme toksisitesi kanıtı yoktu (toplam EAA'ya göre günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 7 katı) ezetimibe).

Simvastatin

72 haftalık karsinojenite çalışmasında, farelere günlük 25 doz simvastatin uygulandı, 100, ve 400 mg / kg vücut ağırlığı, ortalama plazma ilaç seviyeleri yaklaşık 1 ile sonuçlandı, 4, ve ortalama insan plazma ilaç seviyesinden 8 kat daha yüksek, sırasıyla, (EAA'ya dayalı toplam inhibitör aktivite olarak) 80 mg oral dozdan sonra. Yüksek doz kadınlarda ve erkeklerde maksimum insidansı% 90 olan midand yüksek doz erkeklerde karaciğer karsinomları önemli ölçüde artmıştır. Orta ve yüksek doz kadınlarda karaciğer adenomu insidansı önemli ölçüde artmıştır. İlaç tedavisi ayrıca orta ve yüksek doz erkeklerde ve kadınlarda akciğer adenomu insidansını önemli ölçüde arttırmıştır. Harderian bezinin adenomları (kemirgenlerin gözünün bir bezi) yüksek doz farelerde kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti. 25 mg / kg / gün'de tümörjenik etki kanıtı gözlenmedi.

25 mg / kg / gün'e kadar dozlarda farelerde yapılan 92 haftalık ayrı bir karsinojenisite çalışmasında, tümörjenik bir etki kanıtı gözlenmemiştir (ortalama plazma ilaç seviyeleri, AUC tarafından ölçüldüğü gibi 80 mg simvastatin verilen insanlardan 1 kat daha fazladır).

25 mg / kg / gün sıçanlarda yapılan iki yıllık bir çalışmada, 80 mg simvastatin verilen insanlardan yaklaşık 11 kat daha yüksek simvastatin seviyelerine maruz kalan dişi sıçanlarda tiroid foliküler adenom insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur ( AUC ile ölçülür).

50 ve 100 mg / kg / gün dozları ile ikinci iki yıllık sıçan karsinojenisite çalışması hepatoselüler adenomlar ve karsinomlar üretti (her iki dozda dişi sıçanlarda ve 100 mg / kg / gün erkeklerde). Tiroid foliküler hücre adenomları erkeklerde ve kadınlarda her iki dozda arttırıldı; kadınlarda tiroid foliküler hücreli karsinomlar 100 mg / kg / gün artmıştır. Tiroid neoplazmlarının insidansının artması, diğer statinlerden elde edilen bulgularla tutarlı görünmektedir. Bu tedavi seviyeleri, günlük 80 mg'lık bir dozdan sonra ortalama insan plazma ilacı maruziyetinin yaklaşık 7 ve 15 katı (erkek) ve 22 ve 25 katı (kadın) plazma ilaç seviyelerini (EAA) temsil etti.

Sıçan veya fare karaciğeri metabolik aktivasyonu olan veya olmayan bir mikrobiyal mutajenite (Ames) testinde mutajenite kanıtı gözlenmemiştir. Ek olarak, genetik materyale zarar verdiğine dair bir kanıt not edilmemiştir in vitro sıçan hepatositleri kullanılarak alkalin elüsyon deneyi, bir V-79 memeli hücre ileri mutasyon çalışması, an in vitro CHO hücrelerinde kromozom sapma çalışması veya bir in vivo fare kemik iliğinde kromozomal sapma testi.

Simvastatin ile tedavi edilen erkek sıçanlarda 34 mg / kg vücut ağırlığında 34 hafta boyunca doğurganlık azalmıştır (Maksimum insan maruziyet seviyesinin 4 katı, AUC tabanlı, 80 mg / gün alan hastalarda) ancak, bu etki, simvastatinin aynı doz seviyesinde erkek sıçanlara 11 hafta boyunca uygulandığı bir sonraki doğurganlık çalışması sırasında gözlenmemiştir (epididimal olgunlaşma dahil tüm spermatogenez döngüsü). Her iki çalışmadan sıçanların testislerinde mikroskobik değişiklik gözlenmemiştir. 180 mg / kg / gün (yüzey alanına göre 80 mg / gün alan insanlarda 22 kat daha yüksek maruziyet seviyeleri üreten, mg / m²), seminifer tübül dejenerasyonu (nekroz ve spermatojenik epitel kaybı) gözlenmiştir. Köpeklerde, ilaca bağlı testis atrofisi, azalmış spermatogenez, spermatositik dejenerasyon ve 10 mg / kg / gün (80 mg / gün AUC'ye dayalı insan maruziyetinin yaklaşık 2 katı) idi. Bu bulguların klinik önemi belirsizdir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X .

Goltor

Goltor hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir. Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında hiçbir fayda sağlamaz, çünkü normal fetal gelişim için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi tedavisinin uzun vadeli sonuçları üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Hamilelik sırasında Goltor kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur; bununla birlikte, uteroda statinlere maruz kalan bebeklerde nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda simvastatinin hayvan üreme çalışmaları teratojenisite kanıtı göstermemiştir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetal gelişim için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Simvastatin gibi statinler, kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türetilen biyolojik olarak aktif diğer maddelerin sentezini azalttığından, Goltor hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Goltor hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Lipid bozukluğu için Goltor tedavisi gerektiren çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlar için Goltor'un kesilmesi düşünülmelidir. Hamilelik meydana gelirse, Goltor derhal kesilmelidir.

Ezetimibe

Organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan ezetimibin oral (gavaj) embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, test edilen dozlarda (250, 500, 1000 mg / kg / gün) embriyoletal etki kanıtı yoktu. Sıçanlarda, 1000 mg / kg / gün (AUC0-24 saat bazında insan maruziyetinin ~ 10 katı), yaygın fetal iskelet bulguları (ekstra torasik kaburga çifti, atımsız servikal vertebral centra, kısaltılmış kaburga) görülmüştür. toplam ezetimibe için). Ezetimibe ile tedavi edilen tavşanlarda, 1000 mg / kg / gün'de ekstra torasik kaburga insidansında artış gözlenmiştir (toplam ezetimibe için AUC0-24 saat temelinde günde 10 mg'da insan maruziyetinin 150 katı). Ezetimibe, hamile sıçanlara ve tavşanlara çoklu oral doz verildiğinde plasentayı geçti.

Organogenez sırasında sıçanlarda ve tavşanlarda statinlerle birlikte uygulanan çoklu doz çalışmaları, daha yüksek ezetimibe ve statin maruziyetine neden olur. Monoterapiye kıyasla birlikte uygulama tedavisinde daha düşük dozlarda üreme bulguları ortaya çıkar.

Simvastatin

Simvastatin, sıçanlarda veya tavşanlarda mg / m² yüzey alanına göre insan maruziyetinin 3 katına neden olan dozlarda (sırasıyla 25, 10 mg / kg / gün) teratojenik değildi. Bununla birlikte, yapısal olarak ilişkili başka bir statin ile yapılan çalışmalarda, sıçanlarda ve farelerde iskelet malformasyonları gözlenmiştir.

Statinlere intrauterin maruz kalmayı takiben nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bir incelemede¹ simvastatin veya yapısal olarak ilişkili başka bir statine maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelikten, konjenital anomalilerin insidansı, spontan düşükler ve fetal ölümler / ölü doğumlar genel popülasyonda beklenenleri aşmadı. Vaka sayısı sadece arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde 3-4 kat artış dışlamak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Hemşirelik Anneler

Simvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, simvastatin alan kadınlar bebeklerine bakmamalıdır. İlacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Sıçan çalışmalarında, emziren yavrularda ezetimibe maruz kalma, maternal plazmada gözlemlenenlerin yarısına kadardı. Ezetimibe veya simvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Simvastatin ile aynı sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, emziren kadınlar Goltor almamalıdır.

Pediatrik Kullanım

Simvastatin (n = 126) ile birlikte uygulanan ezetimibin simvastatin monoterapisine (n = 122) kıyasla etkileri, heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi (HeFH) olan ergen erkek ve kızlarda değerlendirilmiştir. Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışma ve ardından bir açık etiket aşaması, 142 erkek ve 106 postmenarşal kız, 10 ila 17 yaş arası (ortalama yaş 14.2 yıl, % 43 kadın, % 82 Kafkasyalılar, % 4 Asya, % 2 Siyah, % 13 çok ırklı) HeFH ile simvastatin veya simvastatin monoterapisi ile birlikte uygulanan ezetimibe almak üzere randomize edildi. Çalışmaya dahil edilmesi gerekli 1) 160 ila 400 mg / dL ve 2 arasında bir temel LDL-C seviyesi) HeFH ile tutarlı bir tıbbi öykü ve klinik sunum. Ortalama başlangıç LDL-C değeri 225 mg / dL idi (aralık: 161-351 mg / dL) 219 mg / dL'ye kıyasla simvastatin grubu ile birlikte uygulanan ezetimibe'de (aralığı: 149-336 mg / dL) simvastatin monoterapi grubunda. Hastalara birlikte uygulanan ezetimibe ve simvastatin verildi (10 mg, 20 mg, veya 40 mg) veya simvastatin monoterapisi (10 mg, 20 mg, veya 40 mg) 6 hafta boyunca, önümüzdeki 27 hafta boyunca birlikte uygulanan ezetimibe ve 40 mg simvastatin veya 40 mg simvastatin monoterapisi, ve açık etiketli birlikte uygulanan ezetimibe ve simvastatin (10 mg, 20 mg, veya 40 mg) daha sonra 20 hafta boyunca.

6. haftadaki çalışmanın sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir. 33. haftadaki sonuçlar 6. haftadaki sonuçlarla tutarlıydı.

Tablo 3: Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Ergen Hastalarda Simvastatin Grubu ile Toplanan Simvastatin Monoterapi Grubu Arasında Toplanan Ezetimibe Arasında 6. Haftadaki Ortalama Fark

Çalışmanın başlangıcından 33. haftanın sonuna kadar, simvastatin grubu ile birlikte uygulanan ezetimibe hastalarında 7 (% 6) hastada ve simvastatin monoterapi grubundaki 2 (% 2) hastada advers reaksiyona bağlı kesmeler meydana geldi.

Çalışma sırasında, simvastatin grubu ile birlikte uygulanan ezetimibe'deki dört (% 3) bireyde ve simvastatin monoterapi grubundaki iki (% 2) bireyde hepatik transaminaz yükselmeleri (ALT ve / veya AST ≥ 3 X ULN için iki ardışık ölçüm) meydana geldi. . Simvastatin grubu ile birlikte uygulanan ezetimibe'deki iki (% 2) kişide ve simvastatin monoterapi grubundaki sıfır bireyde CPK (≥ 10 X ULN) yükselmeleri meydana geldi.

Bu sınırlı kontrollü çalışmada, ergen erkek veya kız çocuklarında büyüme veya cinsel olgunlaşma veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.

Ergenlerde ezetimibe'nin 40 mg / gün'den daha yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. Ayrıca Goltor, 10 yaşından küçük hastalarda veya premenarşal kızlarda çalışılmamıştır.

Ezetimibe

Toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) dayanarak ergenler ve yetişkinler arasında farmakokinetik fark yoktur. 10 yaşın altındaki pediatrik popülasyondaki farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Simvastatin

Simvastatinin farmakokinetiği pediyatrik popülasyonda araştırılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Klinik çalışmalarda Goltor alan 10.189 hastanın 3242'si (% 32) 65 yaş ve üzerindeydi (75 yaş ve üstü 844 (% 8) idi). Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. İleri yaş (≥ 65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, Goltor yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

İleri yaş (≥ 65 yaş) rabdomiyoliz dahil miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, Goltor yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir. 80 mg / gün simvastatin ile tedavi edilen hastaların klinik çalışmasında, 65 yaşın üzerindeki hastalarda rabdomiyoliz dahil miyopati riski 65 yaşın altındaki hastalara göre artmıştır.

Böbrek Bozukluğu

Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan 9270 hastanın SHARP çalışmasında (Medyan serum kreatinin 2.5 mg / dL ve medyan tahmini glomerüler filtrasyon oranı 25.6 mL / dak / 1.73 m² olan 6247 diyaliz olmayan hasta, ve 3023 diyaliz hastası) ciddi advers olayların insidansı, çalışma tedavisinin kesilmesine yol açan advers olaylar, veya özel ilgi alanına giren olumsuz olaylar (kas-iskelet sistemi advers olayları, karaciğer enzim anormallikleri, olay kanseri) Goltor'a 10/20 mg atanmış hastalar arasında benzerdi (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) 4.9 yıllık medyan takip sırasında. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği statinle ilişkili miyopati için bir risk faktörü olduğundan, orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 10/20 mg'ı aşan Goltor dozları dikkatle ve yakından izlenerek kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Goltor, aktif karaciğer hastalığı olan veya hepatik transaminazlarda açıklanamayan kalıcı yükselmeleri olan hastalarda kontrendikedir.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Rabdomiyoliz ve miyopati
• Karaciğer enzim anormallikleri

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Goltor

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Goltor'da (ezetimibe ve simvastatin) 1420 hastanın plasebo kontrollü klinik çalışmalar veritabanı (yaş aralığı 20-83 yıl, % 52 kadın, % 87 Kafkasyalılar, % 3 Siyah, % 5 Hispanikler, % 3 Asyalılar) ortalama tedavi süresi 27 haftadır, Goltor hastalarının% 5'i ve plasebo alan hastaların% 2.2'si advers reaksiyonlar nedeniyle kesildi.

Goltor ile tedavi edilen ve tedavinin kesilmesine yol açan ve plasebodan daha yüksek bir oranda meydana gelen gruptaki en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır:

• Artan ALT (% 0.9)
• Miyalji (% 0.6)
• Artan AST (% 0.4)
• Sırt ağrısı (% 0.4)

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (plaseboya göre% ≥2 ve daha yüksek insidans): baş ağrısı (% 5.8), artmış ALT (% 3.7), kas ağrısı (% 3.6), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 3.6) ve ishal (% 2.8).

Goltor, klinik çalışmalarda 10.189'dan fazla hastada güvenlik açısından değerlendirilmiştir.

Tablo 2, dört plasebo kontrollü çalışmadan Goltor (n = 1420) ile tedavi edilen hastaların% ≥2'sinde ve nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebodan daha yüksek bir insidansta bildirilen klinik advers reaksiyonların sıklığını özetlemektedir.

Tablo 2 *: Nedensellikten bağımsız olarak Goltor ile Tedavi Edilen Hastaların% ≥2'sinde ve Plasebodan Daha Büyük Bir İnsidansta Meydana Gelen Klinik Olumsuz Reaksiyonlar

Kalp ve Böbrek Koruması Çalışması

SHARP'ta 9270 hasta, ortalama 4.9 yıllık takip süresi boyunca günde 10/20 mg Goltor'a (n = 4650) veya plaseboya (n = 4620) tahsis edildi. Olumsuz bir olay veya anormal güvenlik kan sonucu nedeniyle çalışma tedavisini kalıcı olarak bırakan hastaların oranı% 10.4'e karşılık. Goltor ve plaseboya tahsis edilen hastalarda sırasıyla% 9.8. Goltor'a tahsis edilenleri karşılaştırmak. plasebo, miyopati insidansı (açıklanamayan kas zayıflığı veya serum CK> 10 kat ULN ile ağrı olarak tanımlanır)% 0.2'ye karşı. % 0.1 ve rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır)% 0.09'a karşılık. Sırasıyla% 0.02. Transaminazların art arda yükselmesi (> 3 X ULN)% 0.7'ye kıyasla meydana geldi. Sırasıyla% 0.6. Her çalışma ziyaretinde hastalara açıklanamayan kas ağrısı veya halsizlik oluşumu soruldu:% 21.5 vs. Hastaların% 20.9'u Goltor ve plasebo gruplarında kas semptomları bildirmiştir. Deneme sırasında kanser% 9.4'e karşı teşhis edildi. Goltor ve plaseboya atanan hastaların% 9.5'i.

Ezetimibe

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebo kontrollü çalışmalarda ezetimibe ile bildirilen diğer advers reaksiyonlar:

Kas-iskelet sistemi hastalıkları: artralji;

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : sinüzit;

Bir bütün olarak vücut - genel bozukluklar : yorgunluk.

Simvastatin

Miyokard enfarktüsü öyküsü olan 12.064 hastanın simvastatin ile tedavi edildiği klinik bir çalışmada (ortalama takip 6.7 yıl) miyopati insidansı (açıklanamayan kas güçsüzlüğü veya serum kreatin kinaz ile ağrı olarak tanımlanır [CK] > Normalin üst sınırının 10 katı [ULN] 80 mg / gün hastalarında 20 mg / gün hastalar için% 0.02 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.9 idi. 80 mg / gün hastalarında rabdomiyoliz insidansı (CK> 40 kat ULN ile miyopati olarak tanımlanır), 20 mg / gün hastalar için% 0 ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 0.4 idi. Rabdomiyoliz dahil miyopati insidansı ilk yıl boyunca en yüksekti ve daha sonraki tedavi yıllarında belirgin bir şekilde azaldı. Bu çalışmada hastalar dikkatle izlendi ve etkileşen bazı tıbbi ürünler hariç tutuldu.

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebo kontrollü klinik çalışmalarda simvastatin ile bildirilen diğer advers reaksiyonlar:

Kardiyak bozukluklar: atriyal fibrilasyon;

Kulak ve iç kulak hastalıkları: baş dönmesi;

Gastrointestinal hastalıklar: karın ağrısı, kabızlık, hazımsızlık, şişkinlik, gastrit;

Deri ve deri altı doku hastalıkları: egzama, döküntü;

Endokrin bozuklukları: diabetes mellitus;

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : bronşit, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonları;

Bir bütün olarak vücut - genel bozukluklar : asteni, ödem / şişme;

Psikiyatrik bozukluklar: uykusuzluk.

Laboratuvar Testleri

Karaciğer serum transaminazlarında belirgin kalıcı artışlar kaydedilmiştir. Yüksek alkalin fosfataz ve γ-glutamil transpeptidaz bildirilmiştir. Simvastatin alan hastaların yaklaşık% 5'inde bir veya daha fazla durumda CK seviyelerinin normal değerin 3 veya daha fazla yükselmesi vardı. Bu CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonuna atfedilebilirdi

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

Goltor veya ezetimibe veya simvastatin için pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: kaşıntı; alopesi; eritema multiforme; çeşitli cilt değişiklikleri (ör.nodüller, renk değişikliği, cilt / mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnak değişiklikleri); baş dönmesi; kas krampları; kas ağrısı; artralji; pankreatit; parestezi; periferik nöropati; kusma; mide bulantısı; anemi; erektil disfonksiyon; interstisyel akciğer hastalığı; miyopati / rabdomiyoliz; hepatit / sarılık; karaciğer yetmezliği ve f olmayan.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Anafilaksi, anjiyoödem, döküntü ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Ek olarak, nadiren aşağıdaki özelliklerden birini veya daha fazlasını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematöz benzeri sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, eozinofili, artrit, artralji, ürtiker, asteni, ışığa duyarlılık, ateş, titreme, kızarma, halsizlik, dispne, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Goltor

Goltor ile doz aşımının spesifik bir tedavisi önerilemez. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimibe

Klinik çalışmalarda, 14 güne kadar 50 mg / gün ila 15 sağlıklı denek veya 56 güne kadar primer hiperlipidemili 18 hastaya 40 mg / gün ezetimibe uygulanması genellikle iyi tolere edilmiştir.

Birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; çoğu olumsuz deneyimlerle ilişkili değildir. Bildirilen olumsuz deneyimler ciddi olmamıştır.

Simvastatin

9 g / m²'lik tek bir oral dozdan sonra farelerde önemli ölümcüllük gözlendi. Sırasıyla 30 ve 100 g / m²'lik dozlarla tedavi edilen sıçanlarda veya köpeklerde ölümcüllük kanıtı gözlenmemiştir. Kemirgenlerde spesifik tanı belirtisi gözlenmedi. Bu dozlarda köpeklerde görülen tek işaret kusma ve mukoid dışkı idi.

Simvastatin ile birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3.6 g idi. Tüm hastalar sekel olmadan iyileşti.

Simvastatinin ve metabolitlerinin insandaki diyaliz edilebilirliği şu anda bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar, LDL'nin ana protein bileşeni olan yüksek total-C, LDL-C ve Apo B seviyelerinin insan aterosklerozunu teşvik ettiğini göstermiştir. Ek olarak, HDL-C seviyelerinin azalması ateroskleroz gelişimi ile ilişkilidir. Epidemiyolojik çalışmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin doğrudan total-C ve LDL-C seviyesine ve ters olarak HDL-C seviyesine göre değiştiğini tespit etmiştir. LDL gibi, VLDL, orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kalıntılar dahil olmak üzere kolesterol açısından zengin trigliserit bakımından zengin lipoproteinler de aterosklerozu teşvik edebilir. HDL-C'yi yükseltmenin veya TG'yi düşürmenin koroner ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski üzerindeki bağımsız etkisi belirlenmemiştir.

Sağlıklı kişilerde yapılan bir biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları, Goltor'un (ezetimibe ve simvastatin) 10 mg / 10 mg ila 10 mg / 80 mg kombinasyon tabletlerinin, karşılık gelen dozlarda ezetimibe (ZETIA®) ve simvastatin (ZOCOR®) ile birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. bireysel tabletler.

Emilim

Ezetimibe

Oral uygulamadan sonra, ezetimibe emilir ve farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronide (ezetimibe-glukuronid) yoğun bir şekilde konjüge edilir.

Simvastatin

Oral bir simvastatin dozunu takiben β-hidroksiasidin sistemik dolaşıma ulaşmasının, kapsamlı hepatik ilk geçiş ekstraksiyonu ile tutarlı olarak dozun% 5'inden az olduğu bulunmuştur.

Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkisi

Ezetimibe

Eşzamanlı gıda uygulamasının (yüksek yağlı veya yağsız yemekler), 10 mg tabletler olarak uygulandığında ezetimibe emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Ezetimibe'nin Cmax değeri, yüksek yağlı yemeklerin tüketimi ile% 38 artırıldı.

Simvastatin

Açlık durumuna göre, bir Amerikan Kalp Derneği az yağlı yemek önermeden hemen önce simvastatin uygulandığında, hem aktif hem de toplam HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma profilleri etkilenmedi.

Dağıtım

Ezetimibe

Ezetimibe ve ezetimibe-glukuronid insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>% 90).

Simvastatin

Hem simvastatin hem de β-hidroksiasit metaboliti, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık% 95). Sıçanlara radyoaktif işaretli simvastatin uygulandığında, simvastatin kaynaklı radyoaktivite kan-beyin bariyerini geçti.

Metabolizma ve Boşaltım

Ezetimibe

Ezetimibe öncelikle ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu yoluyla sonraki biliyer ve renal atılım ile metabolize edilir. Değerlendirilen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma gözlenmiştir.

İnsanlarda ezetimibe, ezetimibe-glukuronide hızla metabolize olur. Ezetimibe ve ezetimibeglukuronid, plazmada tespit edilen ana ilaçtan türetilmiş bileşiklerdir ve plazmada toplam ilacın sırasıyla yaklaşık% 10 ila 20 ve% 80 ila 90'ını oluşturur. Hem ezetimibe hem de ezetimibe-glukuronid, hem ezetimibe hem de ezetimibeglukuronid için yaklaşık 22 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip plazmadan elimine edilir. Plazma konsantrasyon-zaman profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren çoklu zirveler sergiler.

Sözlü uygulamadan sonra ¹⁴İnsan deneklere C-ezetimibe (20 mg), toplam ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 93'ünü oluşturmuştur. 48 saat sonra plazmada saptanabilir radyoaktivite seviyeleri yoktu.

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 78 ve% 11'i, 10 günlük toplama süresi boyunca sırasıyla dışkı ve idrarda geri kazanılmıştır. Ezetimibe dışkıdaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 69'unu oluştururken, ezetimibe-glukuronid idrardaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 9'unu oluşturdu.

Simvastatin

Simvastatin, HMG-CoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan karşılık gelen β-hidroksiasite in vivo olarak kolayca hidrolize edilen bir laktondur. HMG-CoA redüktazın inhibisyonu, β-hidroksiasit metabolitlerinin (aktif inhibitörler) farmakokinetik çalışmalarında ve baz hidrolizi takiben, simvastatin uygulamasını takiben plazmada aktif artı gizli inhibitörlerin (toplam inhibitörler) bir testinin temelidir. İnsan plazmasında bulunan simvastatinin ana aktif metabolitleri, simvastatinin β-hidroksiasidi ve 6'-hidroksi, 6'-hidroksimetil ve 6'-ekzometilen türevleridir.

Oral dozun ardından ¹⁴İnsanda C etiketli simvastatin, dozun% 13'ü idrarla ve% 60'ı dışkıyla atılmıştır. Toplam radyoaktivitenin plazma konsantrasyonları (simvastatin artı ¹⁴C-metabolitleri) 4 saatte zirve yaptı ve dozdan 12 saat sonra hızla zirvenin yaklaşık% 10'una düştü.