Zefomen

Farmakodinamik Özellikleri Lamivudin, HBV (hepatit B virus) ve HIV (human immundeficiency virus) ye karşı etkili bir sentetik nükleosid analoğudur. Lamivudin intraselüler olarak lamivudin trifosfata (L-TP) fosforillenir. Monofosfat formun, hepatit B virus (HBV) polimeraz tarafından viral DNA ya katılması, DNA zincirinin bozulmasına neden olur. Lamivudin uygulanırken HBV replikasyonunun yenilendiği görülen hastalardan elde edilen viral izolatlar genotipik olarak analiz edilmiş ve HBV nin lamivudine duyarlılığındaki azalmanın mutasyonlarla ilişkili olduğu düşünülmüştür. Klinik çalışmalarda 52 hafta süreyle günde 1 kez 100 mg lamivudin uygulanan hastaların bazılarında tirozin metionin aspartat aspartat (YMDD)-mutant HBV belirlenmiştir. Çalışmaların her birinde 24. haftada tirozin metionin aspartat aspartat (YMDD) mutasyonlarının yaygınlığı %10 nun altında kalmış ve 52. haftada ortalama %24 e yükselmiştir (sınırlar %16-32). 100 mg/gün lamivudin uygulamasına devam edilen hastalardan elde edilen uzun süreli izleme verilerinde ise 1. yılda %16 olan tirozin metionin aspartat aspartat (YMDD) mutasyon sıklığı, 2. yılda %42 ye yükselmiştir. Pediatri hastalarında da lamivudinin 52 hafta süreyle uygulandığı 166 hastanın 31 inde (%19) tirozin metionin aspartat aspartat (YMDD)-mutant HBV izlenmiştir. Mutant virüsler 52. haftada tedaviye cevabın azalmasına neden olmuştur. Tirozin metionin aspartat aspartat (YMDD)-mutant HBV nin uzun süreli klinik önemi bilinmemektedir. Farmakokinetik Özellikleri Absorbsiyon ve biyoyararlanım: Lamivudin sağlıklı bireylerde ve HBV-enfeksiyonu bulunan hastalarda oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. 100 mg lık tek bir oral dozun ardından doruk serum konsantrasyonu (Cmax), HBV- enfeksiyonu bulunan hastalarda (kararlı durum) ve sağlıklı bireylerde (tek doz) sırasıyla 1.28 ±0.56 mcg/mL ve 1.05 ±0.32 mcg/mL olarak belirlenmiş ve uygulamadan 0.5-2 saat sonra ortaya çıkmıştır. Oral yoldan 100 mg lamivudinin tek doz ve çoklu dozlarından sonra plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan (EAA 0-24 saat) değerleri sırasıyla 4.3 ±1.4 ve 4.7 ±1.7 mcg.saat/mL olarak bildirilmiştir. Lamivudinin HBV enfeksiyonu bulunan hastalara günde bir kez oral yoldan uygulamasından sonra EAA ve doruk serum düzeyleri (Cmax), 5 -600 mg doz sınırlarında doz ile orantılı olarak yükselmiş, aç ya da tok karnına uygulamada anlamlı bir fark bulunmamıştır. Dağılım: İ.V uygulamadan sonra görülen dağılım hacmi 1.3 ±0.4 L/kg dır. Bu da lamivudinin damar dışına dağıldığını düşündürür. Lamivudinin insan plazma protinlerine bağlanması düşük (<%36) oranda ve dozdan bağımsızdır. Metabolizma: Lamivudinin eliminasyonunda metabolizmanın rolü çok azdır. İnsanlarda lamivudinin bilinen tek metaboliti trans-sülfoksit metabolitidir ve bu metabolit serumda saptanamamıştır. Eliminasyon: Lamivudinin büyük kısmı değişmeden idrarla atılır. Tek doz çalışmalarında saptanan ortalama eliminasyon yarılanma süresi (t1/2) sınırları 5-7 saattir. Özel hasta topluluklarında farmakokinetik Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensi ile belirlenen böbrek fonksiyonları azaldıkça lamivudinin EAA, Cmax ve yarılanma süresi artmaktadır. Kreatinin klerensinin düşmesi ile lamivudinin total oral klerensi (Kl/F) de düşmüştür. Buna göre, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda lamivudin dozunun ayarlanması önerilmektedir. Karaciğer yetmezliği: Karaciğer fonksiyonunun azalması ile lamivudinin farmakokinetik parametreleri değişmemiştir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozun ayarlanması gerekmez. Dekompanse karaciğer hastalığında ise lamivudinin etkinlik ve güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Karaciğer transplantasyonu yapılmış olan hastalarda da lamivudinin farmakokinetik parametrelerinde hiçbir anlamlı fark saptanmamıştır. Pediatrik hastalar: Lamivudinin farmakokinetiği kronik hepatit bulunan 53 pediatri hastasında yapılan 28 günlük bir değişken-doz çalışmasında değerlendirilmiştir. Yaşları 2-12 arasında olan hastalara randomize olarak lamivudin günde 2 kez 0.35 mg/kg, günde 1 kez 3 mg/kg, günde 2 kez 1.5 mg/kg ya da günde 2 kez 4 mg/kg dozlarda uygulanmıştır. Yaşları 13-17 arasında olan hastalara da lamivudin günde bir kez 100 mg verilmiştir. Lamivudin pediatrik hastalarda da hızla absorbe edilmiştir. Cmax ve EAA değerleri çalışmadaki doz sınırlarında genel olarak doz ile orantılı bulunmuştur. Kiloya göre düzeltilmiş olan oral klerens 2 yaşında en yüksek değere ulaşmış ve 2 den 12 yaşa doğru azalmıştır. Bu yaştan sonraki değerler erişkinlerdekilerle aynıdır. Günde bir kez 3 mg/kg lamivudin ile saptanan kararlı durum EAA değeri erişkinlerde 100 mg/gün ile saptanan değere benzerdir.