Xenocy

Dikkat eksikliği - / hiperaktivite bozukluğu (DEHB)

Xenocy, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluklarının (DEHB) tedavisi için endikedir.

Xenocy kapsüllerinin etkinliği DEHB olan hastalarda yapılan yedi klinik çalışmada bulundu: pediatrik hastalarda (6 ila 18 yaş) dört 6 ila 9 haftalık çalışma, yetişkinlerde iki 10 haftalık çalışma ve pediatride bir bakım çalışması (6 ila 15 yaş) .

Teşhis hususları

DEHB (DSM-IV) tanısı, bozulmaya neden olan ve 7 yaşından önce mevcut olan hiperaktif, dürtüsel veya dikkatsiz semptomların varlığını ima eder. Semptomlar kalıcı olmalı, karşılaştırılabilir gelişim düzeylerine sahip kişilerde normalden daha ciddi olmalı, klinik olarak anlamlı bozukluklara neden olmalıdır, örn. sosyal, akademik veya mesleki işlevlerde ve 2 veya daha fazla ortamda mevcut olmalıdır, örn. okul (veya iş) ve evde. Semptomlar başka bir zihinsel bozukluk ile daha iyi açıklanmamalıdır.

DEHB'nin spesifik etiyolojisi bilinmemektedir ve tek bir tanı testi yoktur. Yeterli tanı sadece tıbbi değil, aynı zamanda özel psikolojik, eğitimsel ve sosyal kaynakların da kullanılmasını gerektirir. Öğrenme etkilenebilir veya etkilenmeyebilir. Tanı, sadece gerekli sayıda DSM-IV özelliğinin varlığına değil, tam bir tıbbi geçmişe ve hastanın değerlendirmesine dayanmalıdır.

Dikkatsiz tip için, aşağıdaki semptomlardan en az 6 tanesi en az 6 ay sürmelidir: detaylara dikkat eksikliği / dikkatsiz hatalar, sürekli dikkat eksikliği, zayıf dinleyiciler, görevlere saygısızlık, zayıf organizasyon, sürekli zihinsel gerektiren görevlerden kaçınır çaba, kolayca dikkati dağılmış, unutkan şeyler kaybeder. Hiperaktif-dürtüsel tip için, aşağıdaki semptomlardan en az 6 tanesi en az 6 ay sürmelidir: kıvrılma / vinçler, koltuktan ayrılma, uygunsuz şekilde koşma / tırmanma, sessiz aktivitelerle ilgili zorluklar, "hareket halindeyken" aşırı konuşma, bulanıklaştırma cevaplar, bekleyemez, dönemez, saldırgan olamaz. Kombine tip tanısı için hem dikkatsiz hem de hiperaktif-dürtüsel kriterler karşılanmalıdır.

Kapsamlı bir tedavi programına ihtiyaç var

Xenocy, bu sendromlu hastalar için diğer önlemleri (psikolojik, eğitimsel, sosyal) içerebilen DEHB için genel bir tedavi programının ayrılmaz bir parçası olarak endikedir. Bu sendromlu tüm hastalar için ilaç tedavisi endike olmayabilir. İlaç tedavisi, çevresel faktörler ve / veya psikozlar da dahil olmak üzere diğer primer psikiyatrik bozukluklarla ilgili semptomları olan hasta için tasarlanmamıştır. Bu tanı alan çocuklar ve ergenler için yeterli eğitim yerleştirme şarttır ve psikososyal müdahale genellikle yararlıdır. Tek başına iyileştirici önlemler yeterli değilse, ilaç tedavisi için ilaç reçete etme kararı, doktorun hastanın kronikliğini ve ciddi semptomlarını değerlendirmesine bağlıdır.

Akut tedavi

Vücut ağırlığına kadar 70 kg'a kadar çocuk ve ergenlerin dozu

Xenocy, toplam günlük yaklaşık 0.5 mg / kg'lık bir dozla başlatılmalı ve en az 3 gün sonra yaklaşık 1.2 mg / kg'lık bir günlük zieldoza arttırılmalıdır, sabahları tek bir günlük doz olarak veya sabahları eşit olarak dağıtılmış dozlar olarak ve öğleden sonra / akşam erken saatlerde uygulanır. 1.2 mg / kg / gün üzerindeki dozlarda ek kullanım gösterilmemiştir.

Çocuklarda ve ergenlerde toplam günlük doz, hangisi daha azsa, 1.4 mg / kg veya 100 mg'ı geçmemelidir.

Çocukların ve ergenlerin dozu 70 kg'dan fazla vücut ağırlığı ve yetişkinler

Xenocy, toplam günlük 40 mg'lık bir dozla başlatılmalı ve en az 3 gün sonra yaklaşık 80 mg'lık bir günlük zieldoza arttırılmalıdır, sabahları tek bir günlük doz olarak veya sabah ve öğleden sonra / akşam erken saatlerde eşit olarak dağıtılmış dozlar olarak uygulanır. 2 ila 4 hafta sonra, optimal yanıt alamayan hastalarda doz maksimum 100 mg'a çıkarılabilir. Daha yüksek dozlarda artan etkinliği gösteren veri yoktur.

70 kg'ın üzerindeki çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde önerilen maksimum günlük toplam doz 100 mg'dır.

Bakım / uzun süreli tedavi

DEHB'nin farmakolojik tedavisinin uzun süre gerekli olabileceği genel olarak kabul edilmektedir. Kontrollü bir çalışmada 1, 2 ila 1, 8 mg / kg / gün doz aralığına ulaştıktan sonra Xenocy'de DEHB olan pediyatrik hastaların (6-15 yaş) korunmasının yararı gösterilmiştir. Bakım aşamasında Xenocy'ye atanan hastalar genellikle açık etiket aşamasında yanıt almak için kullanılan dozda devam ettirildi. Xenocy'yi daha uzun süre kullanmak isteyen doktor, ilacın bireysel hasta için uzun süreli yararlılığını düzenli olarak yeniden değerlendirmelidir.

Genel doz bilgisi

Xenocy yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Xenocy gençleşmeden ayarlanabilir.

Xenocy kapsüllerinin açılması amaçlanmamıştır, tamamen alınmalıdır.

120 mg'ın üzerindeki tek dozların ve 150 mg'ın üzerindeki günlük toplam dozların güvenliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Bazı popülasyonlarda dozaj

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması

Karaciğer yetmezliği (HI) olan DEHB hastalarında doz ayarlaması aşağıdaki gibi önerilir: orta HI (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, başlangıç ve hedef dozlar normal dozun% 50'sine düşürülmelidir (HI olmayan hastalar için) ). Şiddetli HI (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda, başlangıç dozu ve hedef dozlar normal değerin% 25'ine düşürülmelidir.

Doz ayarlaması Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü ile veya bilinen CYP2D6-PM'leri olan hastalarda kullanım için

Güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen 70 kg vücut ağırlığına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde, ör. paroksetin, Fluoksetin ve kinidin, veya hastalarda, bilinen, CYP2D6-PM'siniz, Xenocy 0 ile olmalıdır, 5 mg / kg / gün başlatıldı ve sadece 1 olağan zieldozda, 2 mg / kg / gün arttırılır, semptomlar 4 hafta sonra düzelmezse ve başlangıç dozu iyi tolere edilir.

70 kg'ın üzerindeki çocuk ve ergenlerde vücut ağırlığı ve güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen yetişkinlerde, ör. paroksetin, Fluoksetin ve kinidin, Xenocy günde 40 mg'da başlatılmalı ve semptomlar 4 hafta sonra düzelmezse ve başlangıç dozu iyi tolere edilirse, sadece 80 mg / gün normal zieldoza arttırılmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Xenocy, atomoksetine veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI)

Xenocy bir MAOI ile veya bir MAOI'yi durdurduktan sonraki 2 hafta içinde alınmamalıdır. MAOI tedavisi, Xenocy'yi durdurduktan sonraki 2 hafta içinde başlatılmamalıdır. Diğer ilaçlarla, beyindeki monoamin konsantrasyonlarını etkiler, ciddi raporlar var, bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi dahil, Sertlik, Miyoklonus, hayati fonksiyonlarda olası hızlı dalgalanmalar ve psikolojik durum değişiklikleri ile özerk istikrarsızlık, aşırı heyecan içerir, deliryum ve komaya yol açar) bir MAOI ile birlikte alınırsa .. Malign nöroleptik sendroma benzer özelliklere sahip bazı vakalar. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar aynı anda veya yakın çevrede uygulanırsa ortaya çıkabilir.

Dar açılı glokom

Klinik çalışmalarda, Xenocy kullanımı artmış midria riski ile ilişkiliydi, bu nedenle dar açılı glokomlu hastalarda kullanılması önerilmez.

Phaeochromocytoma

Xenocy alan feokromositoma veya feokromositoma öyküsü olan hastalarda artmış kan basıncı ve taşiaritmi gibi ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, Xenocy feokromositoma veya feokromositoma hastalarının öyküsü tarafından alınmamalıdır.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıklar

Xenocy, klinik olarak önemli olabilecek kan basıncı veya kalp atış hızı artarsa kötüleşmesi beklenen şiddetli kalp veya vasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (örn. 15 ila 20 mm Hg kan basıncı veya dakika başına 20 atım)..

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

İntihar düşünceleri

Xenocy, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan çocuklarda ve ergenlerde kısa süreli çalışmalarda intihar riskini artırdı. Çocuklarda ve ergenlerde kısa süreli (6 ila 18 hafta) plasebo kontrollü ksenosit çalışmalarının birleştirilmiş analizleri, Xenocy alan hastalarda tedavi sırasında erken intihar riski daha yüksektir. 2200'den fazla hastada (Xenocy alan 1357 hasta ve plasebo alan 851 hasta dahil) toplam 12 çalışma (DEHB'de 11 ve enürezide 1) vardı. Xenocy alan hastalarda ortalama intihar riski, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hiç kimseye kıyasla% 0.4 (5/1357 hasta) idi. Xenocy ile tedavi edilen bir hastada meydana gelen yaklaşık 2.200 hasta arasında 1 intihar girişimi vardı. Bu girişimlerde intihar olmadı. Tüm reaksiyonlar 12 yaş ve üstü çocuklarda meydana geldi. Tüm reaksiyonlar tedavinin ilk ayında meydana geldi. Pediatrik hastalarda intihar riskinin uzun süreli kullanıma kadar uzanıp uzanmadığı bilinmemektedir. DEHB veya şiddetli depresif bozukluk (MDD) için Xenocy ile tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan benzer bir analiz, Xenocy kullanımı ile ilişkili düşünce veya davranış riskinde artış olmadığını göstermiştir.

Xenocy ile tedavi edilen tüm pediatrik hastalar, özellikle ilaç tedavisinin ilk aylarında veya doz değişikliklerinin arttığı veya azaldığı zamanlarda klinik kötüleşme, intihar ve olağandışı davranış değişiklikleri açısından yeterince izlenmeli ve yakından izlenmelidir.

Xenocy ile aşağıdaki belirtiler bildirilmiştir: anksiyete, uyarılma, panik atak, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani. Bu tür semptomların ortaya çıkması ile intihar dürtülerinin ortaya çıkması arasında nedensel bir bağlantı olmamasına rağmen, bu semptomların ortaya çıkan intiharlığın öncüsü olabileceği endişesi vardır. Bu nedenle, Xenocy ile tedavi edilen hastalar bu semptomlar için gözlenmelidir.

Ortaya çıkan intihar eğilimi veya ortaya çıkan intiharlığın öncüsü olabilecek semptomlar yaşayan hastalarda, özellikle bu semptomlar şiddetli veya ani görünüyorsa veya hastanın bir parçası değilse, ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere rejimde bir değişiklik düşünülmelidir. belirtileri.

Xenocy ile tedavi edilen pediatrik hastaların aileleri ve bakıcıları, huzursuzluk nedeniyle hastaları izleme ihtiyacı konusunda bilgilendirilmelidir, sinirlilik, olağandışı davranış değişiklikleri ve yukarıda açıklanan diğer semptomlar, intihar oluşumunun yanı sıra, ve bu tür semptomları derhal sağlık hizmeti sağlayıcılarına bildirmek . Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Pazarlama sonrası raporlar Xenocy'nin ciddi karaciğer hasarına neden olabileceğini düşündürmektedir. Yaklaşık 6.000 hastada yapılan klinik çalışmalarda karaciğer hasarı belirtisi bulunmamasına rağmen, pazarlama sonrası deneyimde Xenocy ile ilişkili veya muhtemel olduğu düşünülen klinik olarak anlamlı karaciğer yaralanmaları nadir vakaları olmuştur. Karaciğer nakli ile sonuçlananlar da dahil olmak üzere nadir karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Olası düşük raporlama nedeniyle, bu reaksiyonların gerçek sıklığı hakkında doğru bir tahmin yapmak imkansızdır. Bildirilen karaciğer hasarı vakaları, vakaların çoğunda atomoksetinin başlamasından sonraki 120 gün içinde ve karaciğer enzimleri önemli ölçüde artan bazı hastalarda meydana geldi [> 20 X normalin üst sınırı (ULN) ve bilirubin düzeylerinde önemli ölçüde artış gösteren sarılık (> 2 X ULN) ardından atomoksetin iyileşmesini durdurun. Bir hastada karaciğer hasarı meydana geldi, 40 X ULN'ye kadar artmış karaciğer enzimleri ve 12 X ULN'ye kadar bilirubin ile sarılık ile kendini gösterdi, tekrar tedavi edildiğinde tekrar, ve ilacı durdurduktan sonra iyileşme oldu, kanıt sağlayan şey, Xenocy muhtemelen karaciğer hasarına neden oldu. Bu tür reaksiyonlar tedavinin başlamasından birkaç ay sonra ortaya çıkabilir, ancak laboratuvar anormallikleri ilacın durmasından birkaç hafta sonra kötüleşebilir. Yukarıda tarif edilen hasta karaciğer hasarından kurtuldu ve karaciğer nakline ihtiyaç duymadı.

Sarılık veya laboratuvar testleri olan hastalarda ksenosi karaciğer hasarından kesilmeli ve yeniden başlatılmamalıdır. Karaciğer enzim seviyelerini belirlemek için laboratuvar testleri, karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilk belirtisinde veya belirtilerinde yapılmalıdır (örn. kaşıntı, koyu idrar, sarılık, sağ üst kadranın hassasiyeti veya açıklanamayan “grip benzeri” semptomlar).

Ciddi kardiyovasküler olaylar

Ani ölüm Ve önceden var olan yapısal kalp anormallikleri veya diğer ciddi kalp problemleri

Çocuklar ve gençler

Yapısal kalp anormallikleri veya diğer ciddi kalp problemleri olan çocuklarda ve ergenlerde normal doz atomoksetin tedavisi ile ani ölüm bildirilmiştir. Bazı ciddi kalp problemleri tek başına ani dağ ölümü riskini arttırır, atomoksetin genellikle ciddi yapısal kalp anormallikleri bilinen çocuklarda veya ergenlerde kullanılmamalıdır, Kardiyomiyopati, ciddi kardiyak aritmiler veya diğer ciddi kalp problemleri, bu da atomoksetinin noradrenerjik etkilerine karşı artan bir duyarlılığa neden olabilir.

Yetişkinler

Ani ölümler, inme, ve DEHB için ortak dozlarda atomik oksetin alan yetişkinlerde miyokard enfarktüsü bildirilmiştir. Her ne kadar bu durumlarda atomoksetinin rolü yetişkinler tarafından bilinmemektedir, yetişkinlerin çocuklardan daha ciddi yapısal kalp anormallikleri yaşama olasılığı daha yüksektir, kardiyomiyopati, ciddi düzensiz kalp atışı, koroner arter hastalığı, veya diğer ciddi kalp problemleri. Klinik olarak anlamlı kalp anormallikleri olan yetişkinlerin tedavi edilmemesi düşünülmelidir.

Kardiyovasküler durum değerlendirmesi Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda

Çocuklar, Ergenler veya yetişkinler, atomoksetin tedavisi için düşünülen, dikkatli bir geçmişe sahip olmalıdır (ailede ani ölüm veya ventriküler aritmi öyküsünün değerlendirilmesi de dahil) ve kalp hastalığının varlığını değerlendirmek ve başka bir kalp incelemesi almak için fizik muayeneye sahip olmak, bulgular böyle bir hastalığı gösteriyorsa (Örneğin.Elektrokardiyogram ve ekokardiyogram). Göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop veya atomoksetin tedavisi sırasında kalp hastalığını gösteren diğer semptomlar gibi semptomlar gelişen hastalar derhal kalp muayenesine tabi tutulmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atış hızı üzerindeki etkiler

Xenocy, altta yatan koşulları kan basıncında veya kalp atış hızında bir artışla şiddetlendirilebilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır;. yüksek tansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olan bazı hastalarda. Kan basıncı veya kalp atış hızı klinik olarak önemli ölçüde artarsa kötüleşmesi beklenen şiddetli kalp veya vasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır. Nabız ve kan basıncı, ksenosit dozu arttıktan sonra başlangıçta ve tedavi sırasında klinik olarak önemli olası artışları belirlemek için periyodik olarak ölçülmelidir.

Aşağıdaki tablo kısa vadeli içermektedir, diyastolik kan basıncı ve 15 mm Hg; sistolik kan basıncı ≥20 mm Hg; Kalp atış hızı 20 bpm'ye eşit veya daha yüksek, hem pediatrik hem de yetişkin popülasyonunda (bkz. Tablo 1).

Tablo 1_a
tr>

Pediatrik hastalarla yapılan plasebo kontrollü kayıt çalışmalarında, taşikardi, bu Xenocy hastalarının% 0.3'ü (5/1597) için bu plasebo hastalarının% 0'ına (0/934) kıyasla olumsuz bir olay olarak tanımlanmıştır. Em hastalarında ortalama kalp atış hızı artışı 5.0 atım / dakika ve PM hastalarında 9.4 atım / dakika idi.

EM / PM durumunun mevcut olduğu yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalarda, PM hastalarındaki ortalama kalp atış hızı artışı EM hastalarına göre anlamlı derecede yüksekti (11 atım / dakika, 7.5 atım / dakika). Bazı PM hastalarında kalp atış hızı etkileri klinik olarak önemli olabilir.

Yetişkin hastalarla yapılan plasebo kontrollü kayıt çalışmalarında, takikardi, plasebo hastalarının% 0.5'ine (2/402) kıyasla Xenocy hastalarının% 1.5'i (8/540) için olumsuz bir olay olarak tanımlanmıştır.

Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalarda, EM / PM durumunun mevcut olduğu yer, PM hastalarında diyastolik kan basıncındaki ortalama değişiklik EM hastalarına göre daha yüksekti (4.21'e karşı 2.13 mm Hg) ve başlangıçtan sistolik kan basıncındaki ortalama değişiklik (PM: EM'ye karşı 2.75: 2.40 mm Hg). Bazı PM hastalarında kan basıncı etkileri klinik olarak önemli olabilir.

Xenocy alan hastalarda ortostatik hipotansiyon ve senkop bildirilmiştir. Çocukların ve ergenlerin kayıtlarına ilişkin çalışmalarda, Xenocy ile tedavi edilen hastaların% 0.2'si (12/5596) ortostatik hipotansiyondan ve% 0.8'i (46/5596) senkop yaşamıştır. Çocukların ve ergenlerin kaydı ile ilgili kısa süreli çalışmalarda, Xenocy ile tedavi edilen hastaların% 1.8'inde (6/340) plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.5'ine (1/207) kıyasla ortostatik hipotansiyon vardı. Çocuklarda ve ergenlerde kısa süreli plasebo kontrollü DEHB kayıt çalışmaları sırasında senkop bildirilmemiştir. Xenocy, hastaları hipotansiyona veya kalp atış hızındaki veya kan basıncındaki ani değişikliklerle ilgili koşullara yatkın hale getirebilecek tüm hastalıklarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yeni psikotik veya manik semptomların ortaya çıkması

Ortaya çıkan psikotik veya manik semptomların tedavisi, ör. Psikotik hastalık veya mani öyküsü olmayan çocuklarda ve ergenlerde halüsinasyonlar, sanrılı düşünme veya mani, geleneksel dozlarda atomik oksetinden kaynaklanabilir. Bu tür semptomlar ortaya çıkarsa, atomoksetinin olası bir nedensel rolü düşünülmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Birkaç kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmanın birleştirilmiş analizinde, bu semptomlar, atomoksetin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 0.2'sinde (birkaç hafta boyunca normal dozlarda atom toksinlerine maruz kalan 10 hastanın 1'inde 4 hasta) meydana geldi. plasebo ile tedavi edilen 1056 hastada 0'a.

Bipolar bozukluk için hastaların taranması

Genel olarak, komorbid bipolar bozukluğu olan hastalarda DEHB tedavisinde dikkatli olunmalıdır, çünkü bipolar bozukluk riski olan hastalar karışık / manik atak tarafından indüklenebilir. Yukarıda tarif edilen semptomlardan birinin böyle bir dönüşümü temsil edip etmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte, Xenocy ile tedaviye başlamadan önce, komorbid depresif semptomları olan hastalar, bipolar bozukluk riski olup olmadığını belirlemek için yeterince incelenmelidir; bu tarama, ailede intihar öyküsü, bipolar bozukluk ve depresyon gibi ayrıntılı bir psikiyatrik öykü içermelidir.

Agresif davranış veya düşmanlık

DEHB tedavisine başlayan hastalar, agresif davranış veya düşmanlığın ortaya çıkması veya bozulması açısından izlenmelidir. DEHB olan çocuklarda ve ergenlerde agresif davranış veya düşmanlık sıklıkla görülür. Pediatrik kısa süreli, kontrollü klinik çalışmalarda, 21/1308 (% 1.6) atomoksetin hastasına karşı 9/806 (% 1.1) plasebo ile tedavi edilen hastalara karşı kendiliğinden bildirilen tedaviye bağlı advers olaylar (toplam risk oranı 1.33) [% 95 C. 0.67-2.64 - istatistiksel olarak anlamlı değil]). Yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 6/1697 (% 0.35) atomoksetin hastasına karşı 4/1560 (% 0.26) plasebo ile tedavi edilen hastalara kendiliğinden düşmanlıkla ilişkili tedaviye bağlı advers olaylar bildirmiştir (toplam risk oranı 1.38 [95 % CIch. 0.39-4.88 - istatistiksel olarak anlamlı değil]). Bu, Xenocy'nin agresif davranış veya düşmanlığa neden olduğuna dair kesin bir kanıt olmamasına rağmen, bu davranışlar, Xenocy ile tedavi edilen çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde plaseboya kıyasla klinik çalışmalarda daha sık gözlenmiştir.

Alerjik olaylar

Her ne kadar nadir olsa da, ksenosit alan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar, anjiyonörotik ödem, ürtiker ve döküntü gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Mesaneden idrar drenajı üzerindeki etkiler

Yetişkinlerle yapılan DEHB kontrollü çalışmalarda, atomoksetin deneklerde idrar retansiyonu (1,% 7, 9/540) ve idrar gecikmesi (% 5, 6, 30/540) plasebo deneklerine (% 0, 0) göre artmıştır. / 402; her biri% 0.5, 2/402. İki yetişkin atomoksetin denek ve hiçbir plasebo denek, idrar retansiyonu nedeniyle kontrollü klinik çalışmalardan kesilmemiştir. İdrar retansiyonu veya idrar gecikmesi ile ilgili bir şikayet, atomoksetin ile potansiyel olarak ilişkili kabul edilmelidir.

Priapizm

Xenocy ile tedavi edilen ve 4 saatten fazla ağrılı ve ağrısız penil ereksiyon olarak tanımlanan pediatrik ve yetişkin hastalarda nadir pazarlama sonrası priapizm vakaları bildirilmiştir. Ereksiyonlar, takip bilgilerinin mevcut olduğu durumlarda Xenocy'yi durdurduktan sonra bazılarını çözdü. Priapizmden şüpheleniliyorsa, derhal tıbbi tedavi gereklidir.

Büyüme üzerindeki etkiler

Xenocy'nin büyüme üzerindeki uzun vadeli etkileri hakkındaki veriler açık etiket çalışmalarından gelir ve ağırlık ve boyut değişiklikleri normatif popülasyon verileriyle karşılaştırılır. Genel olarak, Xenocy ile tedavi edilen pediatrik hastalardan kilo alımı ve kilo alımı, tedavinin yaklaşık ilk 9-12 ayında normatif popülasyon verileri ile tahmin edilenlerin gerisinde kalmaktadır. Kilo alımı iyileşti ve yaklaşık 3 yıllık tedaviden sonra Xenocy ile tedavi edilen hastalar arttı.Ortalama .9 kg, ilk verileriniz tarafından tahmin edilenden 0,5 kg daha fazla. Kilo alımı yaklaşık 12 ay sonra stabilize olur ve 3 yıl sonra Xenocy ile tedavi edilen hastalar kilo olarak artmıştır. Ortalama 4 cm, temel verileriniz tarafından tahmin edilenden 0,4 cm daha az (aşağıdaki Şekil 1'e bakın).

Şekil 1: Üç yıllık Xenocy tedavisi olan hastalar için zaman içinde ortalama ağırlık ve boy yüzdelik dilimleri

Bu büyüme paterni, tedavi sırasındaki ergenlik durumuna bakılmaksızın genellikle benzerdi. Tedavinin başlangıcında prepubertal olan hastalar (≤8 yaş arası kızlar, ≤9 yaş arası erkekler) üç yıl sonra tahmin edilenden ortalama 2.1 kg ve 1.2 cm daha az kazanmıştır. Ergen olan hastalar (kızlar> 8 ila ≤ 13 yaşında, erkek çocuklar> 9 ila ≤ 14 yaşında) veya geç ergenlik (kızlar> 13 yaşında, 14 yaşından büyük çocuklar) üç yıllık tedaviden sonra tahmin edilen yerlere yakın olan veya bunları aşan ortalama ağırlık ve yükseklik artışlarına sahipti.

Büyüme, hem geniş hem de zayıf metabolizörlerde (EM'ler, PM'ler) benzer bir patern izledi. En az iki yıl tedavi edilen PM'ler tahmin edilenden ortalama 2.4 kg ve 1.1 cm daha az kazanırken, EM'ler tahmin edilenden ortalama 0.2 kg ve 0.4 cm daha az büyüdü.

Kontrollü kısa süreli çalışmalarda (9 haftaya kadar), Xenocy ile tedavi edilen hastalar plasebo ile tedavi edilen hastalarda 1.5 kg ve 1.1 cm'lik bir artışa kıyasla ortalama 0.4 kg kaybetti ve ortalama 0.9 cm kazandı. Sabit dozlu kontrollü bir çalışmada, hastaların% 1.3,% 7.1,% 19.3 ve% 29.1'i plasebo, 0.5, 1.2 ve 1.8 mg / kg / gün doz gruplarında vücut ağırlığının en az% 3.5'ini kaybetti.

Xenocy ile tedavi sırasında büyüme izlenmelidir.

Laboratuvar testleri

Rutin laboratuvar testleri gerekli değildir.

CYP2D6 metabolizması

CYP2D6'nın zayıf metabolizörleri (PM'ler), geniş metabolizörlere (EM) kıyasla belirli bir Xenocy dozuna kıyasla 10 kat daha yüksek AUC ve 5 kat daha yüksek pik konsantrasyona sahiptir. Kafkas nüfusunun yaklaşık% 7'si PM'dir. CYP2D6 PM'leri tanımlamak için laboratuvar testleri mevcuttur. PM'lerde kan seviyeleri, güçlü CYP2D6 inhibitörleri alınarak elde edilenlere benzer. PM'lerde daha yüksek kan seviyeleri, Xenocy'nin bazı olumsuz etkilerinin daha yüksek bir oranına yol açar.

Güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı veya CYP2D6-PM olduğu bilinen hastalarda kullanım

Atomoksetin esas olarak CYP2D6 yolu ile 4-hidroksiatomoksetine metabolize edilir. Xenocy, güçlü CYP2D6 inhibitörleri (örn. paroksetin, fluoksetin ve kinidin) veya CYP2D6 PM'lerine uygulanırsa..

Hasta tavsiye bilgileri

Bkz. FDA onaylı HASTA BİLGİLERİ.

Genel bilgi

Doktorlar, Xenocy tedavisine başlamadan önce hastalarınıza ilaç kılavuzunu okumasını ve reçete her yenilendiğinde tekrar okumasını söylemelidir.

Reçeteli doktorlar veya diğer sağlık profesyonelleri, hastaları, ailelerini ve bakıcılarını Xenocy ile tedavinin yararları ve riskleri hakkında bilgilendirmeli ve size uygun kullanım konusunda tavsiyede bulunmalıdır. Reçete yazan doktor veya sağlık uzmanı hastalara, ailelerinize ve bakıcılarınıza ilaç kılavuzunu okumaları ve içeriğini anlamanıza yardımcı olmaları konusunda talimat vermelidir. Hastalara ilaç kılavuzunun içeriğini tartışma ve olası sorulara cevap alma fırsatı verilmelidir.

Hastalara aşağıdaki problemler konusunda bilgi verilmeli ve Xenocy alırken ortaya çıkarlarsa reçete yazan doktorunuza bildirmeleri istenmelidir.

İntihar riski

Hastalar, aileleriniz ve bakıcılarınız kaygı, huzursuzluk, panik atak, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani, mani, diğer olağandışı davranış değişiklikleri, depresyon ve intihar düşüncelerini deneyimlemeye teşvik edilmelidir. özellikle Xenocy tedavisi sırasında ve dozun ne zaman erken olduğu konusunda dikkatli olun.. Hastaların ailelerine ve bakıcılarına, değişiklikler aniden olabileceğinden, bu tür semptomları günlük olarak gözlemlemeleri tavsiye edilmelidir. Bu tür belirtiler, özellikle ciddi, aniden başlangıçta veya hastanın semptomlarının bir parçası değilseniz, hastanın reçete yazan doktora veya sağlık uzmanına bildirilmelidir. Bu gibi semptomlar, intihar düşünceleri ve davranışları riskinde artış ile ilişkili olabilir ve çok hassas bir izleme ve muhtemelen ilaçtaki değişiklikleri gösterir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Xenocy başlatan hastalar, ciddi karaciğer yaralanmalarının gelişebileceği konusunda uyarılmalıdır. Hastalara kaşıntı, koyu idrar, sarılık, sağ üst kadranın hassasiyeti veya açıklanamayan “grip benzeri” semptomlar gelişirse derhal doktorunuza başvurmaları istenmelidir.

Saldırganlık veya düşmanlık

Saldırganlık veya düşmanlıkta bir artış fark ederse, hastalara mümkün olan en kısa sürede doktorunuzu aramaları söylenmelidir.

Priapizm

Xenocy ile tedavi edilen ve 4 saatten fazla ağrılı ve ağrısız penil ereksiyon olarak tanımlanan pediatrik ve yetişkin hastalarda nadir pazarlama sonrası priapizm vakaları bildirilmiştir. Xenocy alan pediyatrik hastaların ebeveynleri veya velileri ve Xenocy alan yetişkin hastalar, priapizmin acil tıbbi tedavi gerektirdiğini bildirmelidir.

Göz tahriş edici

Xenocy gözü tahriş edicidir. Xenocy kapsüllerinin açılması amaçlanmamıştır. Gözle kapsülün içeriği ile temas ettiğinde, etkilenen göz derhal suyla durulanmalı ve tıbbi tavsiye alınmalıdır. Eller ve potansiyel olarak kirlenmiş yüzeyler mümkün olan en kısa sürede yıkanmalıdır.

İlaçlar ve ilaçlar arasındaki etkileşim

Hastalara reçeteli veya aşırı dozda ilaç, takviye veya bitkisel ilaç alıyorlarsa veya almak istiyorlarsa doktora görünmeleri söylenmelidir.

Gebelik

Hastalara emziriyor, hamile veya Xenocy alırken hamile kalmayı düşünüyorlarsa doktora görünmeleri söylenmelidir.

Gıda

Hastalar Xenocy'yi yiyecek olsun veya olmasın alabilirler.

Kaçırılan doz

Hastalar bir dozu kaçırırsa, mümkün olan en kısa sürede almanız istenmelidir, ancak 24 saatlik bir sürede öngörülen günlük toplam Xenocy'den daha fazlasını almamalısınız.

Psikomotor performans bozukluğu

Performanslarının atomoksetinden etkilenmeyeceğinden emin olana kadar hastalara tehlikeli makine kullanırken veya kullanırken dikkatli olmaları talimatı verilmelidir.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Karsinogenez

Atomoksetin HCl, 2 yıl boyunca gıdalarda 47 mg / kg / güne kadar zaman ağırlıklı ortalama dozlarda uygulandığında sıçanlarda ve farelerde kanserojen değildi. Sıçanlarda kullanılan en yüksek doz, çocuklarda veya çocuklarda maksimum insan dozunun yaklaşık 8 ve 5 katıdır. Yetişkinler mg / m₂ - temel. Sıçanlarda bu dozda atomoksetinin plazma seviyelerinin (EAA), maksimum insan dozunu alan insanlarda 1.8 kat (kapsamlı metabolizörler) veya 0.2 kat (kötü metabolizörler) olduğu tahmin edilmektedir. Farelerde kullanılan en yüksek doz, çocuklarda veya çocuklarda maksimum insan dozunun yaklaşık 39-26 katıdır. Yetişkinler mg / m₂ - temel.

Mutajenez

Atomoksetin HCl, bir ters nokta mutasyon deneyi (Ames testi) içeren bir dizi genotoksisite çalışmasında negatifti in vitro Fare lenfoma deneyi, Çin hamster yumurta çubuk hücrelerinde kromozomal sapma testi, sıçan hepatositlerinde planlanmamış bir DNA sentez testi ve bir in vivo farelerde mikronükleus testi içeriyordu. Bununla birlikte, endoruplikasyonu (sayısal sapma) gösteren diplokromozomlu Çin hamster yumurta hücrelerinin oranında hafif bir artış olmuştur.

N-desmetilatomoksetin HCl metaboliti Ames testinde, mauslenfoma testinde ve planlanmamış DNA sentez testinde negatifti.

Doğurganlığın bozulması

Atomoksetin HCl, 57 mg / kg / gün'e kadar dozlarda gıdalarda uygulandığında sıçanlarda doğurganlığı etkilememiştir, bu da mg / m'deki maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katıdır₂ - temel karşılık gelir.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi C

Hamile tavşanlar, organogenez boyunca gavaj yoluyla 100 mg / kg / gün'e kadar atomoksetin ile tedavi edildi. Bu dozda, 3 çalışmanın 1'inde canlı fetüslerde bir azalma ve erken rezorpsiyonlarda bir artış gözlenmiştir. Karotis arter ve arter subklavyesinin atipik kökenli insidansında hafif artışlar gözlenmiştir. Bu sonuçlar hafif maternal toksisiteye neden olan dozlarda gözlenmiştir. Bu bulgular için etkisiz doz 30 mg / kg / gün idi. 100 mg / kg doz, mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 23 katıdır₂ - temel; tavşanlarda bu dozda atomoksetinin plazma seviyelerinin (EAA), maksimum insan dozunu alan insanlarda 3 kat (kapsamlı metabolizörler) veya 0.4 kat (kötü metabolizörler) olduğu tahmin edilmektedir.

Sıçanlar, yaklaşık 50 mg / kg / gün'e kadar atomoksetin idi (mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı₂ - temel) organogenez ve emzirme dönemleri ile tedavi edilmeden önce 2 hafta (kadın) veya 10 hafta (erkek) diyetinde.. 2 çalışmanın 1'inde köpek yavrusu ağırlığı ve köpek yavrusu sağkalımında bir azalma gözlenmiştir. Yavru sağkalımının azalması da 25 mg / kg'da (ancak 13 mg / kg'da değil) gözlendi. Bir çalışmada, 2 haftalık diyette atomoksetinli sıçanlarda (KADIN) veya 10 hafta (Erkekler) organogenez dönemi boyunca çiftleşmeden önce tedavi edildi, fetal ağırlıkta bir azalma idi (sadece kadın) ve fetüslerde vertebral kemerin eksik kemikleşme insidansında 40 mg / kg / gün artış gözlenmiştir (maksimum insan dozunun yaklaşık 5 katı mg / m'dir₂ - temel), ancak 20 mg / kg / gün değil.

Hamile sıçanlar organogenez boyunca 150 mg / kg / güne kadar olduğunda (mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 17 katı) hiçbir olumsuz fetal etki gözlenmemiştir₂ - temel) gavaj ile tedavi edildi. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Xenocy, potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı göstermediği sürece hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

İş ve teslimat

Sıçanlarda doğum atomoksetinden etkilenmedi. Xenocy'nin insanlarda iş ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Emziren anneler

Atomoksetin ve / veya metabolitleri sıçanların sütüne atılmıştır. Atomoksetinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hemşirelik bir kadına Xenocy verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik kullanım

Xenocy'yi bir çocukta veya ergende kullanmayı düşünen herkes, potansiyel riskleri klinik ihtiyaçlarla uzlaştırmalıdır. Çocuklarda ve ergenlerde atomoksetinin farmakokinetiği yetişkinlerde olana benzer. 6 yaşın altındaki pediatrik hastalarda Xenocy'nin güvenliği, etkinliği ve farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Genç sıçanlarda atomoksetinin büyüme ve nörodavranışsal ve cinsel gelişim üzerindeki etkilerini değerlendirmek için bir çalışma yapılmıştır. Sıçanlar 1, 10 veya 50 mg / kg / gün (yaklaşık 0) ile tedavi edildi. Sırasıyla 2, 2 ve 8 kez, bir mg / m'de maksimum insan dozu₂ doğum sonrası erken dönemden (10 yaş) yetişkinliğe kadar gavaj ile verilen atomoksetinin temeli). Vajinal sürekliliği kullanmada hafif gecikmeler (tüm kutular) ve preputial ayrılma (10 ve 50 mg / kg) epididim ağırlığı ve sperm sayısında hafif bir azalma (10 ve 50 mg / kg) ve corpora lutea'da hafif bir düşüş (50 mg / kg) gözlemlendi, ancak, doğurganlık veya üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Kesme dişi patlamasının başlangıcında 50 mg / kg'da hafif bir gecikme gözlendi. 15. günde (10 ve 50 mg / kg'da erkekler ve 50 mg / kg'da kadınlar) ve 30. günde (50 mg / kg'da kadınlar) motor aktivitesinde hafif bir artış gözlendi, ancak 60. günde değil. Öğrenme ve hafıza testleri üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Geriatrik uygulama

Geriatrik hastalarda Xenocy'nin güvenliği, etkinliği ve farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Orta (Child-Pugh sınıf B) (2 kat artış) ve şiddetli (Child-Pugh sınıf C) (4 kat artış) karaciğer yetmezliği olan EM hastalarındaki normal deneklere göre atomoksetine (EAA) maruz kalma artar. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilir.

Böbrek yetmezliği

Son dönem böbrek hastalığı olan son dönem EM deneklerinde atomoksetine sağlıklı gönüllülerden daha yüksek sistemik maruziyet vardı (yaklaşık% 65 artış), ancak maruziyet mg / kg doz ile düzeltildiğinde fark yoktu. Bu nedenle ksenos, normal doz programı kullanılarak son dönem böbrek hastalığı veya düşük böbrek yetmezliği olan DEHB hastalarına uygulanabilir.

Cinsiyet

Cinsiyet atomoksetin eğilimini etkilememiştir.

Etnik köken

Etnik köken atomoksetin eğilimini etkilemedi (PM'lerin Kafkasyalılarda daha yaygın olması dışında).

Eşzamanlı hastalar

DEHB ve Komorbid Tourette bozukluğu olan hastalarda tikler

0.5 ila 1.5 mg / kg / gün esnek doz aralığında uygulanan atomoksetin (ortalama 1.3 mg / kg / gün doz) ve plasebo 148 pediatrikte randomize edildi (Yaş 717 yıl) 18 haftalık bir dönemde DEHB ve komorbid tik bozukluğu DSM-IV tanısı alan denekler, çift kör, plasebo kontrollü çalışma karşılaştırıldı, hangi çoğunluk (% 80) Tourette’in bozukluğu ile bu çalışmaya katıldı (Tourette’in bozukluğu: 116 konu; kronik motor tik bozukluğu: 29 konu). Aşağılık olmayan bir analiz, Xenocy'nin Yale Global Tic Şiddet Ölçeği Toplam Skoru (YGTSS) tarafından belirlenen bu hastalarda tikleri kötülemediğini gösterdi. Akut tedavi aşamasına giren 148 hastanın 103'ü (% 69.6) hasta çalışmadan ayrıldı. Hem atomoksetin (76 hastanın 38'i,% 50.0'ı) hem de plasebo (72 hastanın 45'i,% 62.5'i) tedavi gruplarında sütten kesmenin birincil nedeni, çoğu hasta 12. haftada okulu bırakarak etkinlik eksikliği olarak tanımlandı. Bu, CGI-S≥4 hastalarının “klinik yanıt vermeyen” kriterlerini de karşılayabildiği ilk ziyaretti (CGI-S, çalışmanın başlangıcına kıyasla aynı kaldı veya arttı) ve açık bir etiket alma hakkına sahipti. atomiksetin ile uzatma çalışması. Tikler hakkında pazarlama sonrası raporlar vardı.

Anksiyete DEHB ve komorbid hastalarında Anksiyete bozuklukları

İki çift kör, pazarlama sonrası plasebo kontrollü çalışma, DEHB ve komorbid anksiyete bozuklukları olan hastaların Xenocy ile tedavi edilmesinin anksiyetenizi daha da kötüleştirmediğini göstermiştir.

12 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 8-17 yaş arası 176 hasta DEHB için DSM-IV kriterlerini ve ayırma anksiyete bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu veya sosyal fobi anksiyete bozukluklarından en az birini karşılamak üzere randomize edildi. . İki haftalık çift kör plasebo girişinden sonra, Xenocy 0.8 mg / kg / gün, 1.2 mg / kg / gün zieldoz artışı ile başlatıldı (ortalama doz 1.30 mg / kg / gün, +/- 0.29 mg / kg / gün). Xenocy, Pediatrik Anksiyete Derecelendirme Ölçeği (PARS)) tarafından belirlenen bu hastalarda kaygıyı kötüleştirmedi. Çift kör plasebo girişini tamamlayan 158 hastanın 26'sı (% 16) çalışmayı tamamladı.

16 haftalık ayrı, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, yetişkinlerde DEHB ve sosyal anksiyete bozukluğu için DSM-IV kriterlerini karşılamak üzere 18 ila 65 yaş arası 442 hasta randomize edildi (% 23'ünde genel bir anksiyete vardı) bozukluğu).. İki haftalık çift kör plasebo girişinden sonra, Xenocy 40 mg / gün maksimum 100 mg / gün dozuna kadar (ortalama günlük doz 83 mg / gün +/- 19) başlatıldı. 5 mg / gün). Xenocy, Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeği (LSAS)) tarafından belirlenen bu hastalarda kaygıyı kötüleştirmedi. Çift kör plasebo girişini tamamlayan 413 hastanın 149'u (% 36.1) hasta çalışmadan ayrıldı. Pazarlama sonrası korku raporları vardı.

Klinik çalışmalar deneyimi

Klinik çalışmalarda DEHB olan hastalarda 5382 çocuğa veya ergene ve DEHB olan 1007 yetişkine Xenocy uygulanmıştır. DEHB klinik çalışmaları sırasında 1625 çocuk ve ergen hasta 1 yıldan fazla, 2529 çocuk ve ergen 6 ay tedavi edildi.

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

çocuklar ve ergenlerle klinik çalışmalar

Tedavinin kesilme nedenleri Çocuklar ve ergenlerle yapılan klinik çalışmalarda yan etkiler nedeniyle

Çocuk ve ergenlerle yapılan akut plasebo kontrollü çalışmalarda% 3.0 (48/1613) atomoksetin denek ve% 1.4 (13/945) plasebo denek yan etkiler nedeniyle kesilmiştir. Tüm çalışmalar için (açık etiket ve uzun süreli çalışmalar dahil) geniş metabolizması (EM) olan hastaların% 6,3'ü ve zayıf metabolizörü (PM) olan hastaların% 11,2'si yan etkiler nedeniyle kesilmiştir. Xenocy ile tedavi edilen hastalarda sinirlilik (% 0.3, N = 5); Somnolans (% 0.3, N = 5); saldırganlık (% 0.2, N = 4), bulantı (% 0.2, N = 4); Kusma (% 0.2, N = 4); Karın ağrısı (0.

Nöbetler

Xenocy, nöbet bozukluğu olan pediatrik hastalarda sistematik olarak çalışılmamıştır, çünkü bu hastalar ürün sırasında klinik çalışmalardan çıkarılmış ve önceden değiştirilmiştir. Klinik gelişim programında, ortalama yaşı 10 yıl sahtekarlık (aralık 6 ila 16 yıl) olan çocukların% 0.2'sinde (12/5073) nöbetler bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, zayıf metabolizörlerde nöbet riski, geniş metabolizörlerde% 0.2'ye (11/4741) kıyasla% 0.3 (1/293) idi.

Akut çocuklarda ve ergenlerde sık görülen yan etkiler, plasebo kontrollü çalışmalar

Xenocy kullanımı (% 2 veya daha fazla insidans) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda (plaseboya göre daha yüksek ksenocy insidansı) eşdeğer bir insidans ile ilgili yaygın olarak gözlenen yan etkiler Tablo 2'de listelenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı Breslow gün testlerine dayanan seçilmiş yan etkiler için hem BID hem de QD sonuçlarını gösteren Tablo 3'te gösterildiği gibi sonuçlar BID ve QD çalışmalarında benzerdi. Xenocy ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen yan etkiler (BID veya QD dozlaması olan plasebo hastalarında insidans% 5 veya daha fazla ve en az iki kez): mide bulantısı, kusma, yorgunluk, iştah kaybı, karın ağrısı ve uyku hali ( bkz. tablo 2 ve 3).

Klinik DEHB çalışmalarından (kontrollü ve kontrolsüz) ek veriler, pediatrik hastaların yaklaşık% 5 ila 10'unda, kalp atış hızında (dakikada ≥20 atım) veya kan basıncında (≥15 ila 20 mm Hg) klinik olarak önemli değişikliklerin meydana geldiğini göstermiştir. . Aşağıdaki reaksiyonlar bu kriteri karşılamamıştır, ancak atomoksetin ile tedavi edilen hastalar tarafından plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha fazla rapor edilmiştir ve atomoksetin tedavisi ile ilişkili olabilir: artan kan basıncı, sabah erken uyanış (terminal uykusuzluğu) kızarma, mydriasis, Sinustachycardia, asteni, çarpıntı, ruh hali değişiyor, kabızlık ve hazımsızlık. Plaseboya eşit veya daha az olan atomoksetin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir: faringolarinks ağrısı, uykusuzluk (uykusuzluk terimleri, uykusuzluk, ilk uykusuzluk, ortalama uykusuzluk). Aşağıdaki reaksiyon bu kriteri karşılamamıştır, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir doz ilişkisi göstermektedir: kaşıntı.
_b Karın ağrısı şu terimleri içerir: üst karın ağrısı, karın ağrısı, mide rahatsızlığı, karın rahatsızlığı, üst karın rahatsızlığı.
_c Somnolans şu terimleri içerir: sedasyon, somnolance.max.
_b Kabızlık Breslow gün testindeki istatistiksel önemi karşılamamıştır, ancak farmakolojik güvenilirlik nedeniyle tabloya dahil edilmiştir.
_c - Ruh hali dalgalanmaları T, Breslow gün testindeki istatistiksel önemi 0.05 seviyesinde karşılar, ancak p değeri <0.1 (trend) idi.

Aşağıdaki yan etkiler çocuk ve ergenlerin CYP2D6 PM hastalarının en az% 2'sinde meydana gelmiştir ve PM hastalarında CYP2D6 EM hastalarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yaygındı: uykusuzluk (PM'lerin% 11'i, EM'lerin% 6'sı) Ağırlık azaldı (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) Kabızlık (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) depresyon1 (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) titreme (PM'lerin% 5'i, EM'lerin% 1'i) excoration (PM'lerin% 4'ü, 2 uykusuzluk anlamına gelir (PMS'nin% 3'ü, EMS'nin% 1'i) Konjonktivit (PMS'nin% 3'ü, EMS'nin% 1'i) Senkop (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i) sabah erken uyanış (PMS'nin% 2'si, EMS'nin% 1'i) Mydriasis (PMS'nin% 2'si, EMS'nin% 1'i) Sedasyon (PMS'nin% 4'ü, EMS'nin% 2'si).

₁ Depresyon şu terimleri içerir: depresyon, şiddetli depresyon, depresif belirtiler, depresif ruh hali, disfori.

yetişkinlerde klinik çalışmalar

Tedavinin kesilme nedenleri Yan etkiler nedeniyle Yetişkinlerde akut plasebo kontrollü çalışmalarda

Yetişkinlerde yapılan akut plasebo kontrollü çalışmalarda, atomik oksetin deneklerin% 11.3'ü (61/541) ve% 3.0 (12/405) plasebo denekleri yan etkiler nedeniyle kesilmiştir. Xenocy ile tedavi edilen hastalar, Uykusuzluk (% 0.9, N = 5) mide bulantısı (% 0.9, N = 5) Göğüs ağrısı (% 0.6, N = 3) Yorgunluk (% 0.6, N = 3) Anksiyete (% 0.4, N = 2) erektil disfonksiyon (% 0.4, N = 2) Ruh hali dalgalanmaları (% 0.4, N = 2) Sinirlilik (% 0.4, N = 2) Çarpıntı (% 0.4, N = 2) ve idrar retansiyonu (% 0.4, N = 2) fesih nedenleri 1'den fazla hasta tarafından bildirilmiştir.

Nöbetler

Xenocy, saldırı bozukluğu olan yetişkin hastalarda sistematik olarak çalışılmamıştır, çünkü bu hastalar ürün sırasında klinik çalışmalardan çıkarılmış ve önceden değiştirilmiştir. Klinik gelişim programında, yetişkin hastaların% 0.1'inde (1/748) nöbetler bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, hiçbir zayıf metabolizör (0/43), geniş metabolizörlerde% 0.1'e (1/705) kıyasla nöbet bildirmemiştir.

Yetişkinlerde akut plasebo kontrollü çalışmalarda sık görülen yan etkiler

Xenocy kullanımı (% 2 veya daha fazla insidans) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda (plaseboya göre daha yüksek ksenocy insidansı) eşdeğer bir insidans ile ilgili yaygın olarak gözlenen yan etkiler Tablo 4'te listelenmiştir. Xenocy ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen yan etkiler (% 5 veya daha fazla insidans ve plasebo hastalarında insidansın en az iki katı): kabızlık, ağız kuruluğu, bulantı, iştah kaybı, baş dönmesi, erektil disfonksiyon ve idrarda tereddüt (bkz. tablo 4). Klinik DEHB çalışmalarından (kontrollü ve kontrolsüz) ek veriler, yetişkin hastaların yaklaşık% 5 ila 10'unda, kalp atış hızında (dakikada ≥20 atım) veya kan basıncında (≥15 ila 20 mm Hg) klinik olarak önemli değişikliklerin meydana geldiğini göstermiştir. . Aşağıdaki reaksiyonlar bu kriteri karşılamamıştır, Ancak, atomoksetin ile tedavi edilen hastalar plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha fazla bildirilmiştir ve atomoksetin tedavisi ile ilişkili olabilir: periferik soğuk, Taşikardi, prostatit, testis ağrısı, Orgazm anormal, Şişkinlik, Asteni, Soğuk hissetmek, Kas krampları, Disgeusia, Huzursuz, Huzursuz, işeme dürtüsü, pollakisüri, Kaşıntı, Ürtiker, kızarma, titreme, menstruasyon düzensiz, Döküntü ve idrar retansiyonu.
plasebo ile eşit veya daha az olan atomoksetin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir: anksiyete, ishal, sırt ağrısı, baş ağrısı ve orofarenks ağrısı.
_bKarın ağrısı şu terimleri içerir: üst karın ağrısı, karın ağrısı, mide rahatsızlığı, karın rahatsızlığı, üst karın rahatsızlığı.
_cSomnolans şu terimleri içerir: sedasyon, uyku hali.
_d Uykusuzluk şu terimleri içerir: uykusuzluk, ilk uykusuzluk, orta derecede uykusuzluk ve terminal uykusuzluk.
_eidrarda tereddüt şu terimleri içerir: idrarda tereddüt, idrar akışında azalma.
_fToplam erkek sayısına göre (Xenocy, N = 943; plasebo, N = 869).
_gtoplam kadın sayısına göre (Xenocy, N = 754; plasebo, N = 691).

Maks.

Erkek ve kadın cinsel işlev bozukluğu

Atomoksetinin bazı hastalarda cinsel işlevi etkilediği görülmektedir. Cinsel istek, cinsel performans ve cinsel tatmin değişiklikleri çoğu klinik çalışmada iyi değerlendirilmemiştir çünkü özel dikkat gerektirirler ve hastalar ve doktorlar bunları tartışmak konusunda isteksiz olabilirler. Buna göre, ürün etiketinde belirtilen uygun olmayan cinsel deneyim ve performans insidansı tahminleri gerçek insidansı hafife almalıdır. Tablo 4, plasebo kontrollü çalışmalarda Xenocy alan yetişkin hastaların en az% 2'si tarafından bildirilen cinsel yan etkilerin sıklığını göstermektedir.

Xenocy tedavisi ile cinsel işlev bozukluğunu araştırmak için yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Xenocy kullanımı ile ilişkili cinsel işlev bozukluğu riskini tam olarak anlamak zor olsa da, doktorlar rutin olarak bu tür olası yan etkileri araştırmalıdır.

Spontane pazarlama sonrası raporlar

Onaydan sonra Xenocy kullanılırken aşağıdaki yan etkiler tespit edilmiştir. Aksi belirtilmedikçe, bu yan etkiler yetişkinlerde, çocuklarda ve ergenlerde meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Kardiyovasküler sistem - QT uzantısı, senkop.

Periferik vasküler etkiler - Raynaud’un fenomeni.

Uygulama bölgesindeki genel bozukluklar ve durumlar - uyuşukluk.

Kas-iskelet sistemi - rabdomiyoliz.

Sinir sistemi bozuklukları - hipoestezi; çocuklarda ve ergenlerde parestezi; duyusal bozukluklar; tikler.

Psikiyatrik bozukluklar - depresyon ve depresif ruh hali; Anksiyete, libido değişir.

Nöbetler - Pazarlama sonrası dönemde ele geçirmeler bildirilmiştir. Pazarlama sonrası nöbetler, önceden nöbet bozukluğu olan hastaları ve nöbetler için belirlenmiş risk faktörleri olan hastaları ve nöbetler için ne geçmişi ne de belirlenmiş risk faktörleri olan hastaları içerir. DEHB hastalarında nöbetlerin arka plan riski hakkındaki belirsizlik nedeniyle Xenocy ve nöbetler arasındaki kesin ilişkiyi değerlendirmek zordur.

Deri ve deri altı doku hastalıkları - alopesi, hiperhidroz.

Ürogenital sistem - Erkek pelvik ağrı; çocuklarda ve ergenlerde idrar gecikmesi; Çocuklarda ve ergenlerde idrar retansiyonu.

İnsan deneyimi

Xenocy doz aşımı ile sınırlı klinik çalışma deneyimi vardır. Aşırı dozda Xenocy ve en az bir başka ilacın karıştırıldığı pazarlama sonrası ölümler bildirilmiştir. 1400 mg'a kadar kasıtlı aşırı dozlar dahil olmak üzere, sadece Xenocy aşırı doz ile ölüm bildirilmemiştir. Bazı Xenocy doz aşımı vakalarında, nöbetler bildirilmiştir. Akut ve kronik Xenocy doz aşımı ile ilişkili en sık bildirilen semptomlar gastrointestinal semptomlar, uyku hali, baş dönmesi, titreme ve anormal davranıştı. Hiperaktivite ve huzursuzluk da bildirilmiştir. Sempatik sinir sisteminin hafif ila orta derecede aktivasyonu doğrultusunda belirti ve semptomlar (ör.Taşikardi, artmış kan basıncı, midriyazis, ağız kuruluğu) da gözlenmiştir. Olayların çoğu hafif ila orta şiddettedir. QT uzaması ve yönelim bozukluğu ve halüsinasyonlar da dahil olmak üzere zihinsel değişiklikler hakkında nadir raporlar vardır.

Doz aşımı yönetimi

Güncel talimatlar ve tavsiyeler için sertifikalı bir zehir kontrol merkezine başvurun. Atomoksetinin proteine güçlü bir şekilde bağlı olması nedeniyle, diyalizin aşırı dozların tedavisinde yararlı olması muhtemel değildir.

Atomoksetin dozlarını (0.5, 1.2 veya 1.8 mg / kg / gün) veya plasebo ile kanıtlanmış atomoksetine maruz kalmayı içeren bir maruziyet reaksiyon analizi, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu değerlendirme ölçeği IV -Parent kullanılarak ölçülen etkinlik ile ilişkilidir. sürüm: uygulanan ve değerlendirilen test nesnesi. Maruz kalma-etkinlik ilişkisi, en yüksek iki dozda medyan maruziyetlerde doz ve etkinlik arasında gözlenene benzerdi ve bu da başlangıçtan neredeyse maksimum değişikliklere yol açtı.

Herselektrofizyoloji

Xenocy'nin QTC uzaması üzerindeki etkisi, sağlıklı erkek CYP2D6 silah metabolizörlerinde randomize, çift kör, pozitif (Moksifloksasin 400 mg) ve plasebo kontrollü çapraz çalışmada araştırıldı. Toplam 120 sağlıklı gönüllüye 7 gün boyunca günde iki kez Xenocy (20 mg ve 60 mg) verildi. QTc aralığında önemli bir değişiklik yok (ör. taban çizgisinden> 60 msn, mutlak QTc> 480 msn) çalışma sırasında gözlenmiştir. Bununla birlikte, QTc aralığındaki küçük değişiklikler mevcut çalışmadan çıkarılamaz, çünkü çalışma test duyarlılığını gösterememiştir. Atomik oksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir artış oldu.

Atomik oksetin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve gıdalardan minimal düzeyde etkilenir. Esas olarak enzimatik sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) yolu ve daha sonra glukuronidasyon ile oksidatif metabolizma ile elimine edilir. Atomoksetinin yarılanma ömrü yaklaşık 5 saattir. Nüfusun bir kısmı (Kafkasyalıların yaklaşık% 7'si ve Afrikalı Amerikalıların% 2'si) CYP2D6 metabolize ilaçların zayıf metabolizmalarıdır (PM). Bu insanlar bu şekilde aktiviteyi azaltmış, normal aktiviteye sahip insanlara kıyasla 10 kat daha yüksek AUC, 5 kat daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha yavaş eliminasyon (yaklaşık 24 saatlik plazma yarılanma ömrü) atomoksetine yol açmaktadır [kapsamlı metabolizörler ( EM)]. Fluoksetin, paroksetin ve kinidin gibi CYP2D6'yı inhibe eden ilaçlar, maruziyette benzer artışlara neden olur.

Atomoksetinin farmakokinetiği, 400'den fazla çocuk ve ergende, özellikle popülasyon farmakokinetik çalışmaları kullanılarak seçilen klinik çalışmalarda incelenmiştir. Çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde tek doz ve yatarak tek farmakokinetik veriler de elde edilmiştir. Tavuk dozları mg / kg bazında normalleştirildi, çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde benzer yarılanma ömrü, Cmax ve AUC değerleri gözlendi. Vücut ağırlığının ayarlanmasından sonra boşluk ve dağılım hacmi de benzerdi.

Emilim ve dağıtım

Atomoksetin oral uygulamadan sonra hızla emilir, EM'lerde yaklaşık% 63 ve PM'lerde% 94 mutlak biyoyararlanım olur. Maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) dozlamadan yaklaşık 1 ila 2 saat sonra ulaşılır.

Xenocy, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir. Xenocy'nin yetişkinlerde standart bir yüksek yağlı yemekle uygulanmasının, atomoksetinin (AUC) oral emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi yoktu, ancak emilim oranını düşürdü, bu da% 37 daha düşük Cmax ve gecikmiş TMAX ile sonuçlandı. Çocuklar ve ergenlerle yapılan klinik çalışmalarda, Xenocy'nin gıda ile uygulanması% 9 daha düşük Cmax'a yol açmıştır.

İntravenöz uygulamadan sonra sabit dağılım hacmi 0.85 L / kg'dır, bu da atomoksetinin esas olarak tüm vücut suyuna dağıldığını gösterir. Dağılım hacmi, vücut ağırlığı için normalleştikten sonra hastanın kilo aralığına benzer.

Terapötik konsantrasyonlarda, plazmada% 98 atomoksetin proteine, özellikle albümine bağlanır.

Metabolizma ve eleme

Atomoksetin esas olarak enzimatik CYP2D6 yolu ile metabolize edilir. Bu şekilde aktivitesi azalmış kişiler (PM), normal aktiviteye (EM) sahip olanlara kıyasla daha yüksek plazma atomoksetin konsantrasyonlarına sahiptir. PM'ler için, atomoksetinin auc değeri yaklaşık 10 kat ve Css, maks EM'lerden yaklaşık 5 kat daha büyüktür. CYP2D6 PM'leri tanımlamak için laboratuvar testleri mevcuttur. Xenocy'nin fluoksetin, paroksetin veya kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atomoksetin plazmasına maruziyette önemli bir artışa yol açar ve doz ayarlaması gerekebilir. Atomoksetin CYP2D6 yolunu inhibe etmedi veya indüklemedi.

CYP2D6 durumundan bağımsız olarak oluşan ana oksidatif metabolit, glukuronidatlanmış 4-hidroksiatomoksetindir. 4-Hidroksiatomoksetin, noradrenalin taşıyıcısının bir inhibitörü olarak atomoksetine eşdeğerdir, ancak plazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda dolaşır (EM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 1'i ve PM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 0.1'i). 4-hidroksiatomoksetin esas olarak CYP2D6 tarafından oluşturulur, ancak PM'lerde 4-hidroksiatomoksetin diğer birkaç sitokrom P450 enzimi tarafından daha yavaş oluşturulur. N-desmetilatomoksetin, CYP2C19 ve diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur, ancak atomoksetine kıyasla önemli ölçüde daha düşük bir farmakolojik aktiviteye sahiptir ve plazmada daha düşük konsantrasyonlarda (EM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 5'i ve PM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 45'i) dolaşır.

Yetişkin EM'lerinde oral uygulamadan sonra atomoksetinin ortalama görünür plazma klerensi 0.35 L / s / kg ve ortalama yarılanma ömrü 5.2 saattir. Atomoksetinin PM'lere oral yoldan verilmesinden sonra, ortalama görünür plazma klerensi 0.03 L / s / kg ve ortalama yarılanma ömrü 21.6 saattir. PM'ler için, atomoksetinin auc değeri yaklaşık 10 kat ve Css, maks EM'lerden yaklaşık 5 kat daha büyüktür. 4-hidroksiatomoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü EM deneklerinde N-desmetilatomoksetinin (6 ila 8 saat)kine benzerken, PM deneklerinde N-desmetilatomoksetinin yarılanma ömrü çok daha uzundur (34 ila 40 saat).

Atomoksetin esas olarak idrarda (dozun% 80'inden fazlası) ve daha az oranda dışkıda (dozun% 17'sinden az) 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronid olarak atılır. Xenocy dozunun sadece küçük bir kısmı, değişmemiş bir atomoksetin (dozun% 3'ünden az) olarak atılır, bu da kapsamlı bir biyotransformasyonu gösterir.

.