Teva-Atomoxetine

Dikkat eksikliği - / hiperaktivite bozukluğu (DEHB)

Teva-atomoksetin, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluklarının (DEHB) tedavisi için endikedir.

Teva atomoksetin kapsüllerinin etkinliği DEHB olan hastalarda yedi klinik çalışmada belirlenmiştir: pediyatrik hastalarda (6 ila 18 yaş) dört 6 ila 9 haftalık çalışma, yetişkinlerde iki 10 haftalık çalışma ve Pediatride bir bakım çalışması (6 ila 15 yıl).

Teşhis hususları

DEHB (DSM-IV) tanısı, bozulmaya neden olan ve 7 yaşından önce mevcut olan hiperaktif, dürtüsel veya dikkatsiz semptomların varlığını ima eder. Semptomlar kalıcı olmalı, karşılaştırılabilir gelişim düzeylerine sahip kişilerde normalden daha ciddi olmalı, klinik olarak anlamlı bozukluklara neden olmalıdır, örn. sosyal, akademik veya mesleki işlevlerde ve 2 veya daha fazla ortamda mevcut olmalıdır, örn. okul (veya iş) ve evde. Semptomlar başka bir zihinsel bozukluk ile daha iyi açıklanmamalıdır.

DEHB'nin spesifik etiyolojisi bilinmemektedir ve tek bir tanı testi yoktur. Yeterli tanı sadece tıbbi değil, aynı zamanda özel psikolojik, eğitimsel ve sosyal kaynakların da kullanılmasını gerektirir. Öğrenme etkilenebilir veya etkilenmeyebilir. Tanı, sadece gerekli sayıda DSM-IV özelliğinin varlığına değil, tam bir tıbbi geçmişe ve hastanın değerlendirmesine dayanmalıdır.

Dikkatsiz tip için, aşağıdaki semptomlardan en az 6 tanesi en az 6 ay sürmelidir: detaylara dikkat eksikliği / dikkatsiz hatalar, sürekli dikkat eksikliği, zayıf dinleyiciler, görevlere saygısızlık, zayıf organizasyon, sürekli zihinsel gerektiren görevlerden kaçınır çaba, kolayca dikkati dağılmış, unutkan şeyler kaybeder. Hiperaktif-dürtüsel tip için, aşağıdaki semptomlardan en az 6 tanesi en az 6 ay sürmelidir: kıvrılma / vinçler, koltuktan ayrılma, uygunsuz şekilde koşma / tırmanma, sessiz aktivitelerle ilgili zorluklar, "hareket halindeyken" aşırı konuşma, bulanıklaştırma cevaplar, bekleyemez, dönemez, saldırgan olamaz. Kombine tip tanısı için hem dikkatsiz hem de hiperaktif-dürtüsel kriterler karşılanmalıdır.

Kapsamlı bir tedavi programına ihtiyaç var

Teva-atomoksetin, bu sendromlu hastalar için diğer önlemleri (psikolojik, eğitimsel, sosyal) içerebilen DEHB için genel bir tedavi programının ayrılmaz bir parçası olarak endikedir. Bu sendromlu tüm hastalar için ilaç tedavisi endike olmayabilir. İlaç tedavisi, çevresel faktörler ve / veya psikozlar da dahil olmak üzere diğer primer psikiyatrik bozukluklarla ilgili semptomları olan hasta için tasarlanmamıştır. Bu tanı alan çocuklar ve ergenler için yeterli eğitim yerleştirme şarttır ve psikososyal müdahale genellikle yararlıdır. Tek başına iyileştirici önlemler yeterli değilse, ilaç tedavisi için ilaç reçete etme kararı, doktorun hastanın kronikliğini ve ciddi semptomlarını değerlendirmesine bağlıdır.

Akut tedavi

Vücut ağırlığına kadar 70 kg'a kadar çocuk ve ergenlerin dozu

Teva-atomoksetin, toplam günlük yaklaşık 0.5 mg / kg doz ile başlatılmalı ve en az 3 gün sonra yaklaşık 1.2 mg / kg'lık bir günlük zieldoza çıkarılmalıdır, sabahları tek bir günlük doz olarak veya sabahları ve öğleden sonra / akşam erken saatlerde eşit olarak dağıtılmış dozlar olarak. 1.2 mg / kg / gün üzerindeki dozlarda ek kullanım gösterilmemiştir.

Çocuklarda ve ergenlerde toplam günlük doz, hangisi daha azsa, 1.4 mg / kg veya 100 mg'ı geçmemelidir.

Çocukların ve ergenlerin dozu 70 kg'dan fazla vücut ağırlığı ve yetişkinler

Teva-atomoksetin, toplam günlük 40 mg doz ile başlatılmalı ve en az 3 gün sonra yaklaşık 80 mg'lık bir günlük zieldoza arttırılmalıdır, sabahları tek bir günlük doz olarak veya sabah ve öğleden sonra / akşam erken saatlerde eşit olarak dağıtılmış dozlar uygulanır. 2 ila 4 hafta sonra, optimal yanıt alamayan hastalarda doz maksimum 100 mg'a çıkarılabilir. Daha yüksek dozlarda artan etkinliği gösteren veri yoktur.

70 kg'ın üzerindeki çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde önerilen maksimum günlük toplam doz 100 mg'dır.

Bakım / uzun süreli tedavi

DEHB'nin farmakolojik tedavisinin uzun süre gerekli olabileceği genel olarak kabul edilmektedir. 1.2 ila 1 doz aralığına ulaştıktan sonra Teva-atomoksetin üzerinde DEHB olan pediyatrik hastaları (6-15 yaş) korumanın yararı. Kontrollü bir çalışmada 8 mg / kg / gün gösterilmiştir. Bakım aşamasında Teva-atomoksetin atanan hastalar genellikle açık etiketli bir yanıt elde etmek için kullanılan dozda devam ettirildi. Teva-atomoksetini daha uzun süre kullanmak isteyen doktor, ilacın bireysel hasta için uzun süreli yararlılığını düzenli olarak yeniden değerlendirmelidir.

Genel doz bilgisi

Teva-atomoksetin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Teva-atomoksetin gençleşmeden kesilebilir.

Teva-atomoksetin kapsüllerinin açılması amaçlanmamıştır, tamamen alınmalıdır.

120 mg'ın üzerindeki tek dozların ve 150 mg'ın üzerindeki günlük toplam dozların güvenliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Bazı popülasyonlarda dozaj

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması

Karaciğer yetmezliği (HI) olan DEHB hastalarında doz ayarlaması aşağıdaki gibi önerilir: orta HI (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, başlangıç ve hedef dozlar normal dozun% 50'sine düşürülmelidir (HI olmayan hastalar için) ). Şiddetli HI (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda, başlangıç dozu ve hedef dozlar normal değerin% 25'ine düşürülmelidir.

Doz ayarlaması Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü ile veya bilinen CYP2D6-PM'leri olan hastalarda kullanım için

Vücut ağırlığına kadar 70 kg'a kadar olan çocuklarda ve ergenlerde, güçlü CYP2D6 inhibitörleri, ör. paroksetin, Fluoksetin ve kinidin, veya hastalarda, bilinen, CYP2D6 PM'siniz, Teva-atomoksetin 0 olmalıdır, 5 mg / kg / gün başlatıldı ve sadece 1 olağan zieldozda, 2 mg / kg / gün arttırılabilir, semptomlar 4 hafta sonra düzelmezse ve başlangıç dozu iyi tolere edilir.

70 kg'ın üzerindeki çocuk ve ergenlerde vücut ağırlığı ve güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen yetişkinlerde, ör. paroksetin, Fluoksetin ve kinidin, Teva-atomoksetin 40 mg / gün'de başlatılmalı ve semptomlar 4 hafta sonra düzelmezse ve başlangıç dozu iyi tolere edilirse, sadece 80 mg / gün normal zieldoza arttırılmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Teva-atomoksetin, atomoksetine veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI)

Teva-atomoksetin bir MAOI ile veya bir MAOI'yi durdurduktan sonraki 2 hafta içinde alınmamalıdır. Teva-atomoksetinin durdurulmasından sonraki 2 hafta içinde MAOI tedavisi başlatılmamalıdır. Diğer ilaçlarla, beyindeki monoamin konsantrasyonlarını etkiler, ciddi raporlar var, bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi dahil, Sertlik, Miyoklonus, hayati fonksiyonlarda olası hızlı dalgalanmalar ve psikolojik durum değişiklikleri ile özerk istikrarsızlık, aşırı heyecan içerir, deliryum ve komaya yol açar) bir MAOI ile birlikte alınırsa .. Malign nöroleptik sendroma benzer özelliklere sahip bazı vakalar. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar aynı anda veya yakın çevrede uygulanırsa ortaya çıkabilir.

Dar açılı glokom

Klinik çalışmalarda, Teva-atomoksetin kullanımı artmış midriyaz riski ile ilişkiliydi, bu nedenle dar açılı glokomlu hastalarda kullanılması önerilmez.

Phaeochromocytoma

Teva-atomoksetin alan feokromositoma veya feokromositoma öyküsü olan hastalarda artmış kan basıncı ve taşiaritmi gibi ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, Teva-atomoksetin, feokromositoma veya feokromositoma öyküsü olan hastalar tarafından alınmamalıdır.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıklar

Teva-atomoksetin, klinik olarak önemli olabilecek kan basıncı veya kalp atış hızı artarsa kötüleşmesi beklenen şiddetli kalp veya vasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (örn. 15 ila 20 mm Hg kan basıncı veya dakika başına 20 atım)..

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

İntihar düşünceleri

Teva-atomoksetin, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan çocuklarda ve ergenlerde yapılan kısa süreli çalışmalarda intihar riskini artırmıştır. Çocuklarda ve ergenlerde Teva-atomoksetin ile yapılan kısa süreli (6 ila 18 hafta) plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, Teva-atomoksetin alan hastalarda tedavi sırasında erken intihar düşüncesi riski daha yüksektir. 2200'den fazla hastada (Teva-atomoksetin alan 1357 hasta ve plasebo alan 851 hasta dahil) toplam 12 çalışma (DEHB'de 11 ve enürezide 1) vardı. Teva-atomoksetin alan hastalarda ortalama intihar riski, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hiç kimseye kıyasla% 0.4 (5/1357 hasta) idi. Teva-atomoksetin ile tedavi edilen bir hastada meydana gelen yaklaşık 2.200 hasta arasında 1 intihar girişimi vardı. Bu girişimlerde intihar olmadı. Tüm reaksiyonlar 12 yaş ve üstü çocuklarda meydana geldi. Tüm reaksiyonlar tedavinin ilk ayında meydana geldi. Pediatrik hastalarda intihar riskinin uzun süreli kullanıma uzanıp uzanmadığı bilinmemektedir. DEHB veya şiddetli depresif bozukluk (MDD) için Teva-atomoksetin ile tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan benzer bir analiz, Teva-atomoksetin kullanımı ile ilişkili intihar düşünceleri veya davranışları riski artmadı.

Teva-atomoksetin ile tedavi edilen tüm pediatrik hastalar, özellikle ilaç tedavisinin ilk aylarında veya doz değişikliklerinin arttığı veya azaldığı zamanlarda klinik kötüleşme, intihar ve olağandışı davranış değişiklikleri açısından yeterince izlenmeli ve yakından izlenmelidir.

Teva-atomoksetin ile aşağıdaki belirtiler bildirilmiştir: anksiyete, uyarılma, panik atak, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani. Bu tür semptomların ortaya çıkması ile intihar dürtülerinin ortaya çıkması arasında nedensel bir bağlantı olmamasına rağmen, bu semptomların ortaya çıkan intiharlığın öncüsü olabileceği endişesi vardır. Bu nedenle, Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalar bu semptomlar için gözlenmelidir.

Ortaya çıkan intihar eğilimi veya ortaya çıkan intiharlığın öncüsü olabilecek semptomlar yaşayan hastalarda, özellikle bu semptomlar şiddetli veya ani görünüyorsa veya hastanın bir parçası değilse, ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere rejimde bir değişiklik düşünülmelidir. belirtileri.

Teva-atomoksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların aileleri ve bakıcıları, hastaların huzursuzluk, sinirlilik, olağandışı davranış değişiklikleri ve yukarıda açıklanan diğer semptomların yanı sıra intihar ve bu tür semptomların ortaya çıkması açısından derhal izlendiği konusunda bilgilendirilmelidir. bildirilmelidir. Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Pazarlama sonrası raporlar, Teva atomoksetinin ciddi karaciğer hasarına neden olabileceğini göstermektedir. Yaklaşık 6.000 hastada yapılan klinik çalışmalarda karaciğer hasarı belirtisi bulunmamasına rağmen, pazarlama sonrası deneyimde Teva-atomoksetinin kullanımı ile ilişkili veya muhtemel olduğu düşünülen klinik olarak anlamlı karaciğer yaralanmaları nadir vakaları olmuştur. Karaciğer nakli ile sonuçlananlar da dahil olmak üzere nadir karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Olası düşük raporlama nedeniyle, bu reaksiyonların gerçek sıklığı hakkında doğru bir tahmin yapmak imkansızdır. Bildirilen karaciğer hasarı vakaları, vakaların çoğunda atomoksetinin başlamasından sonraki 120 gün içinde ve karaciğer enzimleri önemli ölçüde artan bazı hastalarda meydana geldi [> 20 X üst limit normal (ULN) ve bilirubin düzeylerinde önemli ölçüde artış gösteren sarılık (> 2 X ULN) ardından atomoksetin iyileşmesini durdurun. Bir hastada karaciğer hasarı meydana geldi, 40 X ULN'ye kadar artmış karaciğer enzimleri ve 12 X ULN'ye kadar bilirubin ile sarılık ile kendini gösterdi, tekrar tedavi edildiğinde tekrar, ve ilacı durdurduktan sonra iyileşme oldu, kanıt sağlayan şey, Teva-atomoksetinin muhtemelen karaciğer hasarına neden olduğunu. Bu tür reaksiyonlar tedavinin başlamasından birkaç ay sonra ortaya çıkabilir, ancak laboratuvar anormallikleri ilacı durdurduktan birkaç hafta sonra kötüleşebilir. Yukarıda tarif edilen hasta karaciğer hasarından kurtuldu ve karaciğer nakline ihtiyaç duymadı.

Sarılık veya laboratuvarda karaciğer hasarı kanıtı olan hastalarda teva-atomoksetin kesilmeli ve yeniden başlatılmamalıdır. Karaciğer enzim seviyelerini belirlemek için laboratuvar testleri, karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilk belirtisinde veya belirtilerinde yapılmalıdır (örn. kaşıntı, koyu idrar, sarılık, sağ üst kadranın hassasiyeti veya açıklanamayan “grip benzeri” semptomlar).

Ciddi kardiyovasküler olaylar

Ani ölüm Ve önceden var olan yapısal kalp anormallikleri veya diğer ciddi kalp problemleri

Çocuklar ve gençler

Yapısal kalp anormallikleri veya diğer ciddi kalp problemleri olan çocuklarda ve ergenlerde normal doz atomoksetin tedavisi ile ani ölüm bildirilmiştir. Bazı ciddi kalp problemleri tek başına ani dağ ölümü riskini arttırır, atomoksetin genellikle ciddi yapısal kalp anormallikleri bilinen çocuklarda veya ergenlerde kullanılmamalıdır, Kardiyomiyopati, ciddi kardiyak aritmiler veya diğer ciddi kalp problemleri, bu da atomoksetinin noradrenerjik etkilerine karşı artan bir duyarlılığa neden olabilir.

Yetişkinler

Ani ölümler, inme, ve DEHB için ortak dozlarda atomik oksetin alan yetişkinlerde miyokard enfarktüsü bildirilmiştir. Her ne kadar bu durumlarda atomoksetinin rolü yetişkinler tarafından bilinmemektedir, yetişkinlerin çocuklardan daha ciddi yapısal kalp anormallikleri yaşama olasılığı daha yüksektir, kardiyomiyopati, ciddi düzensiz kalp atışı, koroner arter hastalığı, veya diğer ciddi kalp problemleri. Klinik olarak anlamlı kalp anormallikleri olan yetişkinlerin tedavi edilmemesi düşünülmelidir.

Kardiyovasküler durum değerlendirmesi Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda

Çocuklar, Ergenler veya yetişkinler, atomoksetin tedavisi için düşünülen, dikkatli bir geçmişe sahip olmalıdır (ani ölüm veya ventriküler aritmi ile aile geçmişinin değerlendirilmesi dahil) ve kalp hastalığının varlığını değerlendirmek ve başka bir kalp incelemesi almak için fizik muayeneye sahip olmak, bulgular böyle bir hastalığı gösteriyorsa (Örneğin.Elektrokardiyogram ve ekokardiyogram). Göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop veya atomoksetin tedavisi sırasında kalp hastalığını gösteren diğer semptomlar gibi semptomlar gelişen hastalar derhal kalp muayenesine tabi tutulmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atış hızı üzerindeki etkiler

Teva-atomoksetin, yüksek tansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olan bazı hastalar gibi kan basıncında veya kalp hızında bir artışla şiddetlenebilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kan basıncı veya kalp atış hızı klinik olarak önemli ölçüde artarsa kötüleşmesi beklenen şiddetli kalp veya vasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır. Teva atomoksetin dozu arttıktan sonra başlangıçta ve tedavi sırasında klinik olarak önemli olası artışları belirlemek için puls ve kan basıncı ölçülmelidir.

Aşağıdaki tablo kısa vadeli içermektedir, diyastolik kan basıncı ve 15 mm Hg; sistolik kan basıncı ≥20 mm Hg; Kalp atış hızı 20 bpm'ye eşit veya daha yüksek, hem pediatrik hem de yetişkin popülasyonunda (bkz. Tablo 1).

Tablo 1_a
tr>

Pediatrik hastalarla yapılan plasebo kontrollü kayıt çalışmalarında, bu Teva atomoksetin hastalarının% 0.3'ü (5/1597) için bu plasebo hastalarının% 0'ına (0/934) kıyasla taşikardi advers bir olay olarak tanımlanmıştır. Em hastalarında ortalama kalp atış hızı artışı 5.0 atım / dakika ve PM hastalarında 9.4 atım / dakika idi.

EM / PM durumunun mevcut olduğu yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalarda, PM hastalarındaki ortalama kalp atış hızı artışı EM hastalarına göre anlamlı derecede yüksekti (11 atım / dakika, 7.5 atım / dakika). Bazı PM hastalarında kalp atış hızı etkileri klinik olarak önemli olabilir.

Yetişkin hastalarla yapılan plasebo kontrollü kayıt çalışmalarında, taşikardi, plasebo hastalarının% 0.5'ine (2/402) kıyasla Teva atomoksetin hastalarının% 1.5'i (8/540) için olumsuz bir olay olarak tanımlanmıştır.

Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalarda, EM / PM durumunun mevcut olduğu yer, PM hastalarında diyastolik kan basıncındaki ortalama değişiklik EM hastalarına göre daha yüksekti (4.21'e karşı 2.13 mm Hg) ve başlangıçtan sistolik kan basıncındaki ortalama değişiklik (PM: EM'ye karşı 2.75: 2.40 mm Hg). Bazı PM hastalarında kan basıncı etkileri klinik olarak önemli olabilir.

Teva-atomoksetin alan hastalarda ortostatik hipotansiyon ve senkop bildirilmiştir. Çocukların ve ergenlerin kayıtlarına ilişkin çalışmalarda, Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde (12/5596) ortostatik hipotansiyon ve% 0.8'inde (46/5596) senkop görülmüştür. Çocukların ve ergenlerin kaydı ile ilgili kısa süreli çalışmalarda, Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastaların% 1.8'inde (6/340) plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.5'ine (1/207) kıyasla ortostatik hipotansiyon vardı. Çocuklarda ve ergenlerde kısa süreli plasebo kontrollü DEHB kayıt çalışmaları sırasında senkop bildirilmemiştir. Teva-atomoksetin, hastaları hipotansiyona yatkın hale getirebilecek tüm hastalıklarda veya kalp atış hızı veya kan basıncında ani değişiklikler içeren hastalıklarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yeni psikotik veya manik semptomların ortaya çıkması

Ortaya çıkan psikotik veya manik semptomların tedavisi, ör. Psikotik hastalık veya mani öyküsü olmayan çocuklarda ve ergenlerde halüsinasyonlar, sanrılı düşünme veya mani, geleneksel dozlarda atomik oksetinden kaynaklanabilir. Bu tür semptomlar ortaya çıkarsa, atomoksetinin olası bir nedensel rolü düşünülmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Birkaç kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmanın birleştirilmiş analizinde, bu semptomlar, atomoksetin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 0.2'sinde (birkaç hafta boyunca normal dozlarda atom toksinlerine maruz kalan 10 hastanın 1'inde 4 hasta) meydana geldi. plasebo ile tedavi edilen 1056 hastada 0'a.

Bipolar bozukluk için hastaların taranması

Genel olarak, komorbid bipolar bozukluğu olan hastalarda DEHB tedavisinde dikkatli olunmalıdır, çünkü bipolar bozukluk riski olan hastalar karışık / manik atak tarafından indüklenebilir. Yukarıda tarif edilen semptomlardan birinin böyle bir dönüşümü temsil edip etmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte, Teva-atomoksetin ile tedaviden önce, komorbid depresif semptomları olan hastalar, bipolar bozukluk riski olup olmadığını belirlemek için yeterince incelenmelidir; bu tarama, ailede intihar öyküsü, bipolar bozukluk ve depresyon gibi ayrıntılı bir psikiyatrik tıbbi öykü içermelidir.

Agresif davranış veya düşmanlık

DEHB tedavisine başlayan hastalar, agresif davranış veya düşmanlığın ortaya çıkması veya bozulması açısından izlenmelidir. DEHB olan çocuklarda ve ergenlerde agresif davranış veya düşmanlık sıklıkla görülür. Pediatrik kısa süreli, kontrollü klinik çalışmalarda, 21/1308 (% 1.6) atomoksetin hastasına karşı 9/806 (% 1.1) plasebo ile tedavi edilen hastalara karşı kendiliğinden bildirilen tedaviye bağlı advers olaylar (toplam risk oranı 1.33) [% 95 C. 0.67-2.64 - istatistiksel olarak anlamlı değil]). Yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 6/1697 (% 0.35) atomoksetin hastasına karşı 4/1560 (% 0.26) plasebo ile tedavi edilen hastalara kendiliğinden düşmanlıkla ilişkili tedaviye bağlı advers olaylar bildirmiştir (toplam risk oranı 1.38 [95 % CIch. 0.39-4.88 - istatistiksel olarak anlamlı değil]). Bu, Teva-atomoksetinin agresif davranış veya düşmanlığa neden olduğuna dair kesin bir kanıt olmamasına rağmen, bu davranışlar Teva-atomoksetin plasebo ile tedavi edilen çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sık gözlenmiştir.

Alerjik olaylar

Teva-atomoksetin alan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar, anjiyonörotik ödem, ürtiker ve döküntü gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Mesaneden idrar drenajı üzerindeki etkiler

Yetişkinlerle yapılan DEHB kontrollü çalışmalarda, atomoksetin deneklerde idrar retansiyonu (1,% 7, 9/540) ve idrar gecikmesi (% 5, 6, 30/540) plasebo deneklerine (% 0, 0) göre artmıştır. / 402; her biri% 0.5, 2/402. İki yetişkin atomoksetin denek ve hiçbir plasebo denek, idrar retansiyonu nedeniyle kontrollü klinik çalışmalardan kesilmemiştir. İdrar retansiyonu veya idrar gecikmesi ile ilgili bir şikayet, atomoksetin ile potansiyel olarak ilişkili kabul edilmelidir.

Priapizm

Teva-atomoksetin ile tedavi edilen ve 4 saatten fazla ağrılı ve ağrısız penil ereksiyon olarak tanımlanan pediatrik ve yetişkin hastalarda nadir pazarlama sonrası priapizm vakaları bildirilmiştir. Ereksiyonlar, bazıları Teva atomoksetini bıraktıktan sonra takip bilgilerinin mevcut olduğu durumlarda çözüldü. Priapizmden şüpheleniliyorsa, derhal tıbbi tedavi gereklidir.

Büyüme üzerindeki etkiler

Teva-atomoksetinin büyüme üzerindeki uzun vadeli etkileri açık etiketli çalışmalardan kaynaklanmaktadır ve ağırlık ve boyut değişiklikleri normatif popülasyon verileriyle karşılaştırılmaktadır. Genel olarak, Teva-atomoksetin ile tedavi edilen pediatrik hastalarda kilo alımı ve kilo alımı, yaklaşık tedavinin ilk 9-12 ayında normatif popülasyon verileri tarafından tahmin edilenin gerisinde kalmaktadır. Kilo alımı daha sonra iyileşti ve yaklaşık 3 yıllık tedaviden sonra Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalar arttı.Ortalama .9 kg, ilk verileriniz tarafından tahmin edilenden 0,5 kg daha fazla. Kilo alımı yaklaşık 12 ay sonra stabilize olur ve 3 yıl sonra Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalar kilo artmıştır. Ortalama 4 cm, temel verileriniz tarafından tahmin edilenden 0,4 cm daha az (aşağıdaki Şekil 1'e bakın).

Şekil 1: Ortalama ağırlık ve boy yüzdelik dilimleri Üç yıllık Teva atomoksetin tedavisi olan hastalar için zaman içinde

Bu büyüme paterni, tedavi sırasındaki ergenlik durumuna bakılmaksızın genellikle benzerdi. Tedavinin başlangıcında prepubertal olan hastalar (≤8 yaş arası kızlar, ≤9 yaş arası erkekler) üç yıl sonra tahmin edilenden ortalama 2.1 kg ve 1.2 cm daha az kazanmıştır. Ergen olan hastalar (kızlar> 8 ila ≤ 13 yaşında, erkek çocuklar> 9 ila ≤ 14 yaşında) veya geç ergenlik (kızlar> 13 yaşında, 14 yaşından büyük çocuklar) üç yıllık tedaviden sonra tahmin edilen yerlere yakın olan veya bunları aşan ortalama ağırlık ve yükseklik artışlarına sahipti.

Büyüme, hem geniş hem de zayıf metabolizörlerde (EM'ler, PM'ler) benzer bir patern izledi. En az iki yıl tedavi edilen PM'ler tahmin edilenden ortalama 2.4 kg ve 1.1 cm daha az kazanırken, EM'ler tahmin edilenden ortalama 0.2 kg ve 0.4 cm daha az büyüdü.

Kontrollü kısa süreli çalışmalarda (9 haftaya kadar), Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalar plasebo ile tedavi edilen hastalarda 1.5 kg ve 1.1 cm'lik bir artışa kıyasla ortalama 0.4 kg kaybetti ve ortalama 0.9 cm kazandı. Sabit dozlu kontrollü bir çalışmada, hastaların% 1.3,% 7.1,% 19.3 ve% 29.1'i plasebo, 0.5, 1.2 ve 1.8 mg / kg / gün doz gruplarında vücut ağırlığının en az% 3.5'ini kaybetti.

Teva-atomoksetin tedavisi sırasında büyüme izlenmelidir.

Laboratuvar testleri

Rutin laboratuvar testleri gerekli değildir.

CYP2D6 metabolizması

CYP2D6'nın zayıf metabolizörleri (PM'leri), geniş metabolizörlere (EM) kıyasla belirli bir Teva-atomoksetin dozuna kıyasla 10 kat daha yüksek AUC ve 5 kat daha yüksek pik konsantrasyona sahiptir. Kafkas nüfusunun yaklaşık% 7'si PM'dir. CYP2D6 PM'leri tanımlamak için laboratuvar testleri mevcuttur. PM'lerde kan seviyeleri, güçlü CYP2D6 inhibitörleri alınarak elde edilenlere benzer. PM'lerde daha yüksek kan seviyeleri, Teva atomoksetinin bazı olumsuz etkilerinin daha yüksek bir oranına yol açar.

Güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı veya CYP2D6-PM olduğu bilinen hastalarda kullanım

Atomoksetin esas olarak CYP2D6 yolu ile 4-hidroksiatomoksetine metabolize edilir. Güçlü CYP2D6 inhibitörleri (örn. paroksetin, fluoksetin ve kinidin) veya CYP2D6 PM'lerine uygulanırsa..

Hasta tavsiye bilgileri

Bkz. FDA onaylı HASTA BİLGİLERİ.

Genel bilgi

Doktorlar, Teva-atomoksetin tedavisine başlamadan önce hastalarına ilaç kılavuzunu okumalarını ve her reçete edildiğinde tekrar okumalarını söylemelidir.

Reçeteli doktorlar veya diğer sağlık profesyonelleri, Teva-atomoksetin ile tedavinin yararları ve riskleri hakkında hastaları, ailelerini ve bakıcılarını bilgilendirmeli ve size uygun kullanım konusunda tavsiyede bulunmalıdır. Reçete yazan doktor veya sağlık uzmanı hastalara, ailelerinize ve bakıcılarınıza ilaç kılavuzunu okumaları ve içeriğini anlamanıza yardımcı olmaları konusunda talimat vermelidir. Hastalara ilaç kılavuzunun içeriğini tartışma ve olası sorulara cevap alma fırsatı verilmelidir.

Patienten sollten auf die folgenden Probleme hingewiesen und gebeten werden, Ihren verschreibenden Arzt zu Benachrichtigen, wenn diese während der Einnahme von Teva-atomoxetin auftreten.

Suizidrisiko

Patienten, Ihre Familien und Ihre Betreuer sollten ermutigt werden, auf das auftreten von Angstzuständen, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (Psychomotorische Unruhe), Hypomanie, Manie, andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Depressionen und Suizidgedanken aufmerksam zu sein, insbesondere früh während der Teva-atomoxetin-Behandlung und wenn die Dosis angepasst wird.. Familien und Betreuern von Patienten sollte geraten werden, für das auftreten solcher Symptome auf einer täglichen basis zu beobachten, da Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem Patienten gemeldet werden’s verschreibende Arzt oder Angehörige der Gesundheitsberufe, vor allem, wenn Sie schwerwiegend sind, abrupt im Beginn, oder waren nicht Teil des Patienten’ s präsentiert Symptome. Symptome wie diese können mit einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und-Verhalten verbunden sein und weisen auf eine sehr genaue überwachung und möglicherweise änderungen der Medikation hin.

Schwere Leberverletzung

Patienten, die Teva-atomoxetin einleiten, sollten gewarnt werden, dass sich schwere Leberschäden entwickeln können. Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt sofort zu Kontaktieren, wenn Sie pruritus, dunklen Urin, Gelbsucht, Zärtlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärt entwickeln “Grippe-ähnliche” Symptome.

Aggression Oder Feindseligkeit

Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt so schnell wie möglich anzurufen, wenn Sie eine Zunahme der aggression oder Feindseligkeit bemerken.

Priapismus

Bei pädiatrischen und Erwachsenen Patienten, die mit Teva-atomoxetin behandelt wurden, wurde über seltene postmarketing-Fälle von Priapismus berichtet, die als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Erektion des Penis von mehr als 4 Stunden definiert sind. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten von pädiatrischen Patienten, die Teva-atomoxetin einnehmen, und Erwachsenen Patienten, die Teva-atomoxetin einnehmen, sollten angewiesen werden, dass Priapismus eine sofortige ärztliche Behandlung erfordert.

Augenreizmittel

Teva-atomoxetin ist ein augenreizmittel. Teva-atomoxetin-Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Kontakt mit dem Auge mit Kapselinhalt sollte das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und ärztlichen Rat eingeholt werden. Hände und potenziell kontaminierte Oberflächen sollten so schnell wie möglich gewaschen werden.

Wechselwirkung zwischen Drogen und Drogen

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie verschreibungspflichtige oder überdosierte Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Heilmittel einnehmen oder einnehmen möchten.

Schwangerschaft

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie stillen, Schwanger sind oder daran denken, während der Einnahme von Teva-atomoxetin Schwanger zu werden.

Lebensmittel

Patienten können Teva-atomoxetin mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Verpasste Dosis

Wenn Patienten eine Dosis verpassen, sollten Sie angewiesen werden, Sie so schnell wie möglich einzunehmen, sollten jedoch nicht mehr als die vorgeschriebene tägliche Gesamtmenge an Teva-atomoxetin in einem Zeitraum von 24 Stunden einnehmen.

Störung der Psychomotorischen Leistungsfähigkeit

Patienten sollten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Betrieb gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen, bis Sie einigermaßen sicher sind, dass Ihre Leistung nicht durch atomoxetin beeinträchtigt wird.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Atomoxetin HCl war bei Ratten und Mäusen nicht krebserregend, wenn es 2 Jahre lang in zeitgewichteten durchschnittlichen Dosen von bis zu 47 mg/kg/Tag in der Nahrung verabreicht wurde. Die höchste Dosis, die bei Ratten angewendet wird, ist ungefähr das 8-und 5-fache der maximalen menschlichen Dosis bei Kindern bzw. Erwachsenen auf mg / m₂ - basis. Die Plasmaspiegel (AUC) von atomoxetin in dieser Dosis bei Ratten werden auf 1 geschätzt.8 mal (umfangreiche metabolisierer) oder 0.2 mal (schlechte metabolisierer) diejenigen beim Menschen, die die maximale menschliche Dosis erhalten. Die höchste Dosis, die bei Mäusen angewendet wird, ist ungefähr das 39 - und 26-fache der maximalen menschlichen Dosis bei Kindern bzw. Erwachsenen auf mg / m₂ - basis.

Mutagenese

Atomoxetin HCl war negativ in einer Reihe von genotoxizitätsstudien, die einen reverse point mutation assay (Ames-Test), einen in vitro Maus-Lymphom-assay, einen chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-eierstockzellen, einen außerplanmäßigen DNA-synthesetest in rattenhepatozyten und einen in vivo mikronukleustest in Mäusen enthielten. Es gab jedoch einen leichten Anstieg des Anteils chinesischer hamster-eierstockzellen mit diplochromosomen, was auf eine endoreduplikation (numerische aberration) hindeutet.

Der Metabolit N-desmethylatomoxetin HCl war im Ames-Test, im mauslymphom-assay und im außerplanmäßigen DNA-synthesetest negativ.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Atomoxetin HCl hat die Fruchtbarkeit bei Ratten nicht beeinträchtigt, wenn es in der Nahrung in Dosen von bis zu 57 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 6-fachen der maximalen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis entspricht.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Schwangere Kaninchen wurden während der gesamten Organogenese mit bis zu 100 mg/kg/Tag atomoxetin durch gavage behandelt. Bei dieser Dosis wurde in 1 von 3 Studien eine Abnahme der lebenden Föten und eine Zunahme der frühen resorptionen beobachtet. Leichte Erhöhungen der Inzidenz atypischen Ursprungs der Halsschlagader und der Arteria Subclavia wurden beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei Dosen beobachtet, die eine leichte mütterliche Toxizität verursachten. Die no-effect-Dosis für diese Befunde Betrug 30 mg / kg / Tag. Die 100 mg / kg-Dosis ist ungefähr das 23-fache der maximalen menschlichen Dosis auf mg / m₂ - basis; die Plasmaspiegel (AUC) von atomoxetin in dieser Dosis bei Kaninchen werden auf 3 geschätzt.3 mal (umfangreiche metabolisierer) oder 0.4 mal (schlechte metabolisierer) diejenigen beim Menschen, die die maximale menschliche Dosis erhalten.

Ratten wurden mit bis zu ungefähr 50 mg/kg/Tag atomoxetin (ungefähr 6-fache der maximalen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis) in der Nahrung von 2 Wochen (Frauen) oder 10 Wochen (Männer) vor der Paarung durch die Perioden der Organogenese und Laktation behandelt.. In 1 von 2 Studien wurde eine Abnahme des welpengewichts und des welpenüberlebens beobachtet. Das verringerte pup-überleben wurde auch bei 25 mg/kg (aber nicht bei 13 mg/kg) beobachtet). In einer Studie, in der Ratten mit atomoxetin in der Nahrung von 2 Wochen (Frauen) oder 10 Wochen (Männer) vor der Paarung während der gesamten Periode der Organogenese behandelt wurden, wurden eine Abnahme des fetalen Gewichts (nur weiblich) und eine Zunahme der Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des wirbelbogens bei Föten bei 40 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr 5-fache der maximalen menschlichen Dosis auf mg / m₂ - basis), jedoch nicht bei 20 mg / kg / Tag.

Es wurden keine nachteiligen fetalen Wirkungen beobachtet, wenn schwangere Ratten während der gesamten Organogenese mit bis zu 150 mg/kg/Tag (ungefähr dem 17-fachen der maximalen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis) durch gavage behandelt wurden. Bei schwangeren Frauen wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Teva-atomoxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Arbeit und Lieferung

Die Geburt bei Ratten war nicht von atomoxetin betroffen. Die Wirkung von Teva-atomoxetin auf Wehen und Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Stillende Mütter

Atomoxetin und / oder seine Metaboliten wurden in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob atomoxetin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorsicht ist geboten, wenn Teva-atomoxetin einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Jeder, der die Anwendung von Teva-atomoxetin bei einem Kind oder Jugendlichen in Betracht zieht, muss die potenziellen Risiken mit dem klinischen Bedarf in Einklang bringen. Die Pharmakokinetik von atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Teva-atomoxetin bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurde nicht untersucht.

Eine Studie wurde an Jungen Ratten durchgeführt, um die Auswirkungen von atomoxetin auf Wachstum und neurobehaviorale und sexuelle Entwicklung zu bewerten. Ratten wurden mit 1, 10 oder 50 mg/kg/Tag (ungefähr 0) behandelt.2, 2, und 8 mal, beziehungsweise, die maximale menschliche Dosis auf einer mg / m₂ basis) von atomoxetin gegeben durch gavage von der frühen postnatalen Periode (Tag 10 des Alters) bis zum Erwachsenenalter. Leichte Verzögerungen beim einsetzen der vaginalen Durchgängigkeit (alle Dosen) und der präputiellen Trennung (10 und 50 mg / kg), leichte Abnahme des nebenhodengewichts und der Spermienzahl (10 und 50 mg/kg) und eine leichte Abnahme der corpora lutea (50 mg/kg) wurden beobachtet, es gab jedoch keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die fortpflanzungsleistung. Eine leichte Verzögerung des Beginns des schneidezahnausbruchs wurde bei 50 mg/kg beobachtet. Ein leichter Anstieg der motorischen Aktivität wurde am Tag 15 (Männer bei 10 und 50 mg/kg und Frauen bei 50 mg/kg) und am Tag 30 (Frauen bei 50 mg/kg) beobachtet, jedoch nicht am Tag 60 des Alters. Es gab keine Auswirkungen auf Lern-und gedächtnistests. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse für den Menschen ist unbekannt.

Geriatrische Anwendung

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Teva-atomoxetin bei geriatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Die atomoxetin-Exposition (AUC) ist im Vergleich zu normalen Probanden bei EM-Probanden mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) (2-facher Anstieg) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) (4-facher Anstieg) Leberinsuffizienz erhöht. Die Dosisanpassung wird für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz empfohlen.

Niereninsuffizienz

EM-Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium hatten eine höhere systemische Exposition gegenüber atomoxetin als gesunde Probanden (etwa ein Anstieg von 65%), es gab jedoch keinen Unterschied, wenn die Exposition um mg/kg korrigiert wurde Dosis. Teva-atomoxetin kann daher ADHS-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium oder geringerer Niereninsuffizienz unter Verwendung des normalen dosierungsschemas verabreicht werden.

Geschlecht

Das Geschlecht hat die atomoxetin-disposition nicht beeinflusst.

Ethnische Herkunft

Die ethnische Herkunft beeinflusste die atomoxetin-disposition nicht (außer dass PMs bei Kaukasiern häufiger vorkommt).

Patienten Mit Begleiterkrankungen

Tics bei Patienten mit ADHS Und Komorbider Tourette’s-Störung

Atomoxetin in einem flexiblen Dosisbereich von 0 verabreicht.5 zu 1.5 mg/kg/Tag (mittlere Dosis von 1.3 mg / kg / Tag) und placebo wurden in 148 randomisierten pädiatrischen (Alter 717 Jahre) Probanden mit einer DSM-IV-Diagnose von ADHS und komorbider tic-Störung in einer 18-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie verglichen, in der die Mehrheit (80%) an dieser Studie mit Tourette teilnahm’s-Störung (Tourette’ s Störung: 116 Themen; chronische Motorische Tic Störung: 29 Themen). Eine nicht-minderwertigkeitsanalyse ergab, dass Teva-atomoxetin die tics bei diesen Patienten nicht verschlechterte, wie durch den Yale Global Tic Severity Scale Total Score (YGTSS) bestimmt). Von 148 Patienten, die in die akute Behandlungsphase eingetreten sind, 103 (69.6%) Patienten haben die Studie abgebrochen. Der primäre Grund für das absetzen in beiden atomoxetin (38 von 76 Patienten, 50.0%) und placebo (45 von 72 Patienten, 62.5%) Behandlungsgruppen wurden als Mangel an Wirksamkeit identifiziert, wobei die meisten Patienten in Woche 12 abbrachen. Dies war der erste Besuch, bei dem Patienten mit einem CGI-S≥4 auch die Kriterien für erfüllen konnten “klinische non-responder” (CGI-S blieb gleich oder erhöhte sich gegenüber Studienbeginn) und berechtigt sein, an einer open-label-erweiterungsstudie mit atomoxetin teilzunehmen. Es gab postmarketing-Berichte über tics.

Angst Bei Patienten Mit ADHS Und Komorbiden Angststörungen

In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien nach dem Inverkehrbringen wurde gezeigt, dass die Behandlung von Patienten mit ADHS und komorbiden Angststörungen mit Teva-atomoxetin Ihre Angst nicht verschlimmert.

In einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 176 Patienten im Alter von 8-17 Jahren randomisiert, die DSM-IV-Kriterien für ADHS und mindestens eine der Angststörungen der trennungsangststörung, der generalisierten Angststörung oder der sozialen Phobie erfüllten. Nach einem zweiwöchigen doppelblinden Placebo-lead-in wurde Teva-atomoxetin bei 0 eingeleitet.8 mg / kg / Tag mit Erhöhung auf eine zieldosis von 1.2 mg/kg/Tag (mittlere Dosis 1.30 mg/kg/Tag, +/-0.29 mg/kg/Tag). Teva-atomoxetin verschlimmerte die Angst bei diesen Patienten nicht, wie von der Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS) bestimmt). Von den 158 Patienten, die den doppelblinden placebo-lead-in absolvierten, setzten 26 (16%) Patienten die Studie ab.

In einer separaten 16-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 442 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren randomisiert, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS und soziale Angststörung bei Erwachsenen erfüllten (23% von Ihnen hatten auch eine Generalisierte Angststörung).. Nach einem zweiwöchigen doppelblinden Placebo-lead-in wurde Teva-atomoxetin mit 40 mg/Tag bis zu einer höchstdosis von 100 mg/Tag (mittlere Tagesdosis 83 mg / Tag + / -19.5 mg/Tag). Teva-atomoxetin verschlimmerte die Angst bei diesen Patienten nicht, wie von der Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) bestimmt). Von den 413 Patienten, die den doppelblinden placebo-lead-in absolvierten, 149 (36.1%) Patienten haben die Studie abgebrochen. Es gab postmarketing-Berichte über Angst.

Klinik çalışmalar deneyimi

Teva-atomoksetin, DEHB olan hastalarda 5382 çocuk veya ergene ve DEHB olan 1007 yetişkine klinik çalışmalarda uygulanmıştır. DEHB klinik çalışmaları sırasında 1625 çocuk ve ergen hasta 1 yıldan fazla, 2529 çocuk ve ergen 6 ay tedavi edildi.

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

çocuklar ve ergenlerle klinik çalışmalar

Tedavinin kesilme nedenleri Çocuklar ve ergenlerle yapılan klinik çalışmalarda yan etkiler nedeniyle

Çocuk ve ergenlerle yapılan akut plasebo kontrollü çalışmalarda% 3.0 (48/1613) atomoksetin denek ve% 1.4 (13/945) plasebo denek yan etkiler nedeniyle kesilmiştir. Tüm çalışmalar için (açık etiket ve uzun süreli çalışmalar dahil) geniş metabolizması (EM) olan hastaların% 6,3'ü ve zayıf metabolizörü (PM) olan hastaların% 11,2'si yan etkiler nedeniyle kesilmiştir. Teva-atomoksetin sinirlilik (% 0.3, N = 5) ile tedavi edilen hastalar; Somnolans (% 0.3, N = 5); saldırganlık (% 0.2, N = 4), bulantı (% 0.2, N = 4); Kusma (% 0.2, N = 4); Kabız.

Nöbetler

Teva-atomoksetin, nöbet bozukluğu olan pediatrik hastalarda sistematik olarak çalışılmamıştır, çünkü bu hastalar ürün sırasında klinik çalışmalardan çıkarılmış ve önceden değiştirilmiştir. Klinik gelişim programında, ortalama yaşı 10 yıl sahtekarlık (aralık 6 ila 16 yıl) olan çocukların% 0.2'sinde (12/5073) nöbetler bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, zayıf metabolizörlerde nöbet riski, geniş metabolizörlerde% 0.2'ye (11/4741) kıyasla% 0.3 (1/293) idi.

Akut çocuklarda ve ergenlerde sık görülen yan etkiler, plasebo kontrollü çalışmalar

Teva atomoksetin kullanımı (% 2 veya daha fazla insidans) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda (teva atomoksetin insidansı plasebodan daha yüksek) eşdeğer bir insidans ile ilgili yaygın olarak gözlenen yan etkiler Tablo 2'de listelenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı Breslow gün testlerine dayanan seçilmiş yan etkiler için hem BID hem de QD sonuçlarını gösteren Tablo 3'te gösterildiği gibi sonuçlar BID ve QD çalışmalarında benzerdi. Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen yan etkiler (BID veya QD dozlaması olan plasebo hastalarında insidans% 5 veya daha fazla ve en az iki kat): mide bulantısı, kusma, yorgunluk, İştah kaybı, karın ağrısı ve uyku hali (bkz. Tablo 2 ve 3).

Klinik DEHB çalışmalarından (kontrollü ve kontrolsüz) ek veriler, pediatrik hastaların yaklaşık% 5 ila 10'unda, kalp atış hızında (dakikada ≥20 atım) veya kan basıncında (≥15 ila 20 mm Hg) klinik olarak önemli değişikliklerin meydana geldiğini göstermiştir. . Aşağıdaki reaksiyonlar bu kriteri karşılamamıştır, ancak atomoksetin ile tedavi edilen hastalar tarafından plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha fazla rapor edilmiştir ve atomoksetin tedavisi ile ilişkili olabilir: artan kan basıncı, sabah erken uyanış (terminal uykusuzluğu) kızarma, mydriasis, Sinustachycardia, asteni, çarpıntı, ruh hali değişiyor, kabızlık ve hazımsızlık. Plaseboya eşit veya daha az olan atomoksetin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir: faringolarinks ağrısı, uykusuzluk (uykusuzluk terimleri, uykusuzluk, ilk uykusuzluk, ortalama uykusuzluk). Aşağıdaki reaksiyon bu kriteri karşılamamıştır, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir doz ilişkisi göstermektedir: kaşıntı.
_b Karın ağrısı şu terimleri içerir: üst karın ağrısı, karın ağrısı, mide rahatsızlığı, karın rahatsızlığı, üst karın rahatsızlığı.
_c Somnolans şu terimleri içerir: sedasyon, somnolance.max.
_b Kabızlık Breslow gün testindeki istatistiksel önemi karşılamamıştır, ancak farmakolojik güvenilirlik nedeniyle tabloya dahil edilmiştir.
_c - Ruh hali dalgalanmaları T, Breslow gün testindeki istatistiksel önemi 0.05 seviyesinde karşılar, ancak p değeri <0.1 (trend) idi.

Aşağıdaki yan etkiler çocuk ve ergenlerin CYP2D6 PM hastalarının en az% 2'sinde meydana gelmiştir ve PM hastalarında CYP2D6 EM hastalarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yaygındı: uykusuzluk (PM'lerin% 11'i, EM'lerin% 6'sı) Ağırlık azaldı (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) Kabızlık (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) depresyon1 (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) titreme (PM'lerin% 5'i, EM'lerin% 1'i) excoration (PM'lerin% 4'ü, 2 uykusuzluk anlamına gelir (PMS'nin% 3'ü, EMS'nin% 1'i) Konjonktivit (PMS'nin% 3'ü, EMS'nin% 1'i) Senkop (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i) sabah erken uyanış (PMS'nin% 2'si, EMS'nin% 1'i) Mydriasis (PMS'nin% 2'si, EMS'nin% 1'i) Sedasyon (PMS'nin% 4'ü, EMS'nin% 2'si).

₁ Depresyon şu terimleri içerir: depresyon, şiddetli depresyon, depresif belirtiler, depresif ruh hali, disfori.

yetişkinlerde klinik çalışmalar

Tedavinin kesilme nedenleri Yan etkiler nedeniyle Yetişkinlerde akut plasebo kontrollü çalışmalarda

Yetişkinlerde yapılan akut plasebo kontrollü çalışmalarda, atomik oksetin deneklerin% 11.3'ü (61/541) ve% 3.0 (12/405) plasebo denekleri yan etkiler nedeniyle kesilmiştir. Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalar arasında uykusuzluk vardı (% 0.9, N = 5); bulantı (% 0.9, N = 5); Göğüs ağrısı (% 0.6, N = 3); Yorgunluk (% 0.6, N = 3); Anksiyete (% 0.4, N = 2).

Nöbetler

Teva-atomoksetin, saldırı bozukluğu olan yetişkin hastalarda sistematik olarak çalışılmamıştır, çünkü bu hastalar ürün sırasında klinik çalışmalardan çıkarılmış ve önceden değiştirilmiştir. Klinik gelişim programında, yetişkin hastaların% 0.1'inde (1/748) nöbetler bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, hiçbir zayıf metabolizör (0/43), geniş metabolizörlerde% 0.1'e (1/705) kıyasla nöbet bildirmemiştir.

Yetişkinlerde akut plasebo kontrollü çalışmalarda sık görülen yan etkiler

Teva-atomoksetin kullanımı (% 2 veya daha fazla insidans) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda (teva-atomoksetin insidansı plasebodan daha yüksek) eşdeğer bir insidans ile ilgili yaygın olarak gözlenen yan etkiler Tablo 4'te listelenmiştir. Teva-atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen yan etkiler (plasebo hastalarında insidans% 5 veya daha fazla ve en az iki kez): kabızlık, ağız kuruluğu, bulantı, iştah kaybı, baş dönmesi, erektil disfonksiyon ve tereddüt idrar (bkz. tablo 4). Klinik DEHB çalışmalarından (kontrollü ve kontrolsüz) ek veriler, yetişkin hastaların yaklaşık% 5 ila 10'unda, kalp atış hızında (dakikada ≥20 atım) veya kan basıncında (≥15 ila 20 mm Hg) klinik olarak önemli değişikliklerin meydana geldiğini göstermiştir. . Aşağıdaki reaksiyonlar bu kriteri karşılamamıştır, Ancak, atomoksetin ile tedavi edilen hastalar plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha fazla rapor edilmiştir ve atomoksetin tedavisi ile ilişkili olabilir: periferik soğuk, Taşikardi, prostatit, testis ağrısı, Orgazm anormal, Şişkinlik, Asteni, Soğuk hissetmek, Kas krampları, Disgeusia, Huzursuz, Huzursuz, işeme dürtüsü, pollakisüri, Kaşıntı, Ürtiker, kızarma, titreme, menstruasyon düzensiz, Döküntü ve idrar retansiyonu.
plasebo ile eşit veya daha az olan atomoksetin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir: anksiyete, ishal, sırt ağrısı, baş ağrısı ve orofarenks ağrısı.
_bKarın ağrısı şu terimleri içerir: üst karın ağrısı, karın ağrısı, mide rahatsızlığı, karın rahatsızlığı, üst karın rahatsızlığı.
_cSomnolans şu terimleri içerir: sedasyon, uyku hali.
_d Uykusuzluk şu terimleri içerir: uykusuzluk, ilk uykusuzluk, orta derecede uykusuzluk ve terminal uykusuzluk.
_eidrarda tereddüt şu terimleri içerir: idrarda tereddüt, idrar akışında azalma.
_fToplam erkek sayısına göre (Teva-atomoksetin, N = 943; plasebo, N = 869).
_gtoplam kadın sayısına göre (Teva-atomoksetin, N = 754; plasebo, N = 691).

Maks.

Erkek ve kadın cinsel işlev bozukluğu

Atomoksetinin bazı hastalarda cinsel işlevi etkilediği görülmektedir. Cinsel istek, cinsel performans ve cinsel tatmin değişiklikleri çoğu klinik çalışmada iyi değerlendirilmemiştir çünkü özel dikkat gerektirirler ve hastalar ve doktorlar bunları tartışmak konusunda isteksiz olabilirler. Buna göre, ürün etiketinde belirtilen uygun olmayan cinsel deneyim ve performans insidansı tahminleri gerçek insidansı hafife almalıdır. Tablo 4, yetişkin hastaların en az% 2'sinin plasebo kontrollü çalışmalarda Teva-atomoksetin aldığı cinsel yan etkilerin sıklığını göstermektedir.

Teva atomoksetin tedavisi ile cinsel disfonksiyonu araştırmak için yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teva-atomoksetin kullanımı ile ilişkili cinsel işlev bozukluğu riskini tam olarak anlamak zor olsa da, doktorlar rutin olarak bu tür olası yan etkileri araştırmalıdır.

Spontane pazarlama sonrası raporlar

Onaydan sonra Teva-atomoksetin ile aşağıdaki yan etkiler tespit edilmiştir. Aksi belirtilmedikçe, bu yan etkiler yetişkinlerde, çocuklarda ve ergenlerde meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Kardiyovasküler sistem - QT uzantısı, senkop.

Periferik vasküler etkiler - Raynaud’un fenomeni.

Uygulama bölgesindeki genel bozukluklar ve durumlar - uyuşukluk.

Kas-iskelet sistemi - rabdomiyoliz.

Sinir sistemi bozuklukları - hipoestezi; çocuklarda ve ergenlerde parestezi; duyusal bozukluklar; tikler.

Psikiyatrik bozukluklar - depresyon ve depresif ruh hali; Anksiyete, libido değişir.

Nöbetler - Pazarlama sonrası dönemde ele geçirmeler bildirilmiştir. Pazarlama sonrası nöbetler, önceden nöbet bozukluğu olan hastaları ve nöbetler için belirlenmiş risk faktörleri olan hastaları ve nöbetler için ne geçmişi ne de belirlenmiş risk faktörleri olan hastaları içerir. DEHB hastalarında nöbetlerin arka plan riski hakkındaki belirsizlik nedeniyle Teva atomoksetin ve nöbetler arasındaki kesin ilişkiyi değerlendirmek zordur.

Deri ve deri altı doku hastalıkları - alopesi, hiperhidroz.

Ürogenital sistem - Erkek pelvik ağrı; çocuklarda ve ergenlerde idrar gecikmesi; Çocuklarda ve ergenlerde idrar retansiyonu.

İnsan deneyimi

Teva atomoksetin doz aşımı ile sınırlı klinik çalışma deneyimi vardır. Teva-atomoksetin ve en az bir başka ilacın karışık dozda alındığı pazarlama sonrası ölümler bildirilmiştir. 1400 mg'a kadar kasıtlı aşırı dozlar dahil olmak üzere, sadece Teva-atomoksetin doz aşımı ile ölüm olmamıştır. Bazı Teva-atomoksetin doz aşımı vakalarında, nöbetler bildirilmiştir. Akut ve kronik Teva-atomoksetin doz aşımı ile ilişkili en sık bildirilen semptomlar gastrointestinal semptomlar, uyuşukluk, baş dönmesi, titreme ve anormal davranıştı. Hiperaktivite ve huzursuzluk da bildirilmiştir. Sempatik sinir sisteminin hafif ila orta derecede aktivasyonu doğrultusunda belirti ve semptomlar (ör.Taşikardi, artmış kan basıncı, midriyazis, ağız kuruluğu) da gözlenmiştir. Olayların çoğu hafif ila orta şiddettedir. QT uzaması ve yönelim bozukluğu ve halüsinasyonlar da dahil olmak üzere zihinsel değişiklikler hakkında nadir raporlar vardır.

Doz aşımı yönetimi

Güncel talimatlar ve tavsiyeler için sertifikalı bir zehir kontrol merkezine başvurun. Atomoksetinin proteine güçlü bir şekilde bağlı olması nedeniyle, diyalizin aşırı dozların tedavisinde yararlı olması muhtemel değildir.

Atomoksetin dozlarını (0.5, 1.2 veya 1.8 mg / kg / gün) veya plasebo ile kanıtlanmış atomoksetine maruz kalmayı içeren bir maruziyet reaksiyon analizi, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu değerlendirme ölçeği IV -Parent kullanılarak ölçülen etkinlik ile ilişkilidir. sürüm: uygulanan ve değerlendirilen test nesnesi. Maruz kalma-etkinlik ilişkisi, en yüksek iki dozda medyan maruziyetlerde doz ve etkinlik arasında gözlenene benzerdi ve bu da başlangıçtan neredeyse maksimum değişikliklere yol açtı.

Herselektrofizyoloji

Teva atomoksetinin QTc uzaması üzerindeki etkisi, sağlıklı erkek CYP2D6 kol metabolizörlerinde randomize, çift kör, pozitif (Moksifloksasin 400 mg) ve plasebo kontrollü çapraz çalışmada araştırıldı. Toplam 120 sağlıklı gönüllü 7 gün boyunca günde iki kez Teva-atomoksetin (20 mg ve 60 mg) aldı . QTc aralığında önemli bir değişiklik yok (ör. taban çizgisinden> 60 msn, mutlak QTc> 480 msn) çalışma sırasında gözlenmiştir. Bununla birlikte, QTc aralığındaki küçük değişiklikler mevcut çalışmadan çıkarılamaz, çünkü çalışma test duyarlılığını gösterememiştir. Atomik oksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir artış oldu.

Atomik oksetin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve gıdalardan minimal düzeyde etkilenir. Esas olarak enzimatik sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) yolu ve daha sonra glukuronidasyon ile oksidatif metabolizma ile elimine edilir. Atomoksetinin yarılanma ömrü yaklaşık 5 saattir. Nüfusun bir kısmı (Kafkasyalıların yaklaşık% 7'si ve Afrikalı Amerikalıların% 2'si) CYP2D6 metabolize ilaçların zayıf metabolizmalarıdır (PM). Bu insanlar bu şekilde aktiviteyi azaltmış, normal aktiviteye sahip insanlara kıyasla 10 kat daha yüksek AUC, 5 kat daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha yavaş eliminasyon (yaklaşık 24 saatlik plazma yarılanma ömrü) atomoksetine yol açmaktadır [kapsamlı metabolizörler ( EM)]. Fluoksetin, paroksetin ve kinidin gibi CYP2D6'yı inhibe eden ilaçlar, maruziyette benzer artışlara neden olur.

Atomoksetinin farmakokinetiği, 400'den fazla çocuk ve ergende, özellikle popülasyon farmakokinetik çalışmaları kullanılarak seçilen klinik çalışmalarda incelenmiştir. Çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde tek doz ve yatarak tek farmakokinetik veriler de elde edilmiştir. Tavuk dozları mg / kg bazında normalleştirildi, çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde benzer yarılanma ömrü, Cmax ve AUC değerleri gözlendi. Vücut ağırlığının ayarlanmasından sonra boşluk ve dağılım hacmi de benzerdi.

Emilim ve dağıtım

Atomoksetin oral uygulamadan sonra hızla emilir, EM'lerde yaklaşık% 63 ve PM'lerde% 94 mutlak biyoyararlanım olur. Maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) dozlamadan yaklaşık 1 ila 2 saat sonra ulaşılır.

Teva-atomoksetin, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir. Teva-atomoksetinin yetişkinlerde standart yüksek yağlı bir yemekle uygulanmasının, atomoksetinin (EAA) oral emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi yoktu, ancak emilim oranını düşürdü, bu da% 37 daha düşük olan 3 saatlik gecikmeli Tmax'a yol açtı. Cmax. Çocuklarla ve ergenlerle yapılan klinik çalışmalarda, gıda ile Teva-atomoksetin uygulaması Cmax'ın% 9 daha düşük olmasına neden oldu.

İntravenöz uygulamadan sonra sabit dağılım hacmi 0.85 L / kg'dır, bu da atomoksetinin esas olarak tüm vücut suyuna dağıldığını gösterir. Dağılım hacmi, vücut ağırlığı için normalleştikten sonra hastanın kilo aralığına benzer.

Terapötik konsantrasyonlarda, plazmada% 98 atomoksetin proteine, özellikle albümine bağlanır.

Metabolizma ve eleme

Atomoksetin esas olarak enzimatik CYP2D6 yolu ile metabolize edilir. Bu şekilde aktivitesi azalmış kişiler (PM), normal aktiviteye (EM) sahip olanlara kıyasla daha yüksek plazma atomoksetin konsantrasyonlarına sahiptir. PM'ler için, atomoksetinin auc değeri yaklaşık 10 kat ve Css, maks EM'lerden yaklaşık 5 kat daha büyüktür. CYP2D6 PM'leri tanımlamak için laboratuvar testleri mevcuttur. Teva-atomoksetinin fluoksetin, paroksetin veya kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atomoksetin plazmasına maruziyette önemli bir artışa yol açar ve doz ayarlaması gerekebilir. Atomoksetin CYP2D6 yolunu inhibe etmedi veya indüklemedi.

CYP2D6 durumundan bağımsız olarak oluşan ana oksidatif metabolit, glukuronidatlanmış 4-hidroksiatomoksetindir. 4-Hidroksiatomoksetin, noradrenalin taşıyıcısının bir inhibitörü olarak atomoksetine eşdeğerdir, ancak plazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda dolaşır (EM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 1'i ve PM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 0.1'i). 4-hidroksiatomoksetin esas olarak CYP2D6 tarafından oluşturulur, ancak PM'lerde 4-hidroksiatomoksetin diğer birkaç sitokrom P450 enzimi tarafından daha yavaş oluşturulur. N-desmetilatomoksetin, CYP2C19 ve diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur, ancak atomoksetine kıyasla önemli ölçüde daha düşük bir farmakolojik aktiviteye sahiptir ve plazmada daha düşük konsantrasyonlarda (EM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 5'i ve PM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 45'i) dolaşır.

Yetişkin EM'lerinde oral uygulamadan sonra atomoksetinin ortalama görünür plazma klerensi 0.35 L / s / kg ve ortalama yarılanma ömrü 5.2 saattir. Atomoksetinin PM'lere oral yoldan verilmesinden sonra, ortalama görünür plazma klerensi 0.03 L / s / kg ve ortalama yarılanma ömrü 21.6 saattir. PM'ler için, atomoksetinin auc değeri yaklaşık 10 kat ve Css, maks EM'lerden yaklaşık 5 kat daha büyüktür. 4-hidroksiatomoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü EM deneklerinde N-desmetilatomoksetinin (6 ila 8 saat)kine benzerken, PM deneklerinde N-desmetilatomoksetinin yarılanma ömrü çok daha uzundur (34 ila 40 saat).

Atomoksetin esas olarak idrarda (dozun% 80'inden fazlası) ve daha az oranda dışkıda (dozun% 17'sinden az) 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronid olarak atılır. Teva atomoksetin dozunun sadece küçük bir kısmı, değişmemiş bir atomoksetin (dozun% 3'ünden az) olarak atılır, bu da kapsamlı bir biyotransformasyonu gösterir.

.