Страттера

Dikkat Eksikliği / Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB)

Страттера, Dikkat Eksikliği / Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tedavisi için endikedir.

DEHB olan ayaktan hastalarda yedi klinik çalışmada Страттера Kapsüllerinin etkinliği belirlenmiştir: pediyatrik hastalarda (6 ila 18 yaş arası) dört 6 ila 9 haftalık çalışma, yetişkinlerde iki 10 haftalık çalışma ve pediatride bir bakım çalışması (yaş 6 ila 15).

Teşhis Konuları

DEHB (DSM-IV) tanısı, bozulmaya neden olan ve 7 yaşından önce mevcut olan hiperaktif-dürtüsel veya dikkatsiz semptomların varlığını ima eder. Semptomlar kalıcı olmalı, karşılaştırılabilir bir gelişim seviyesindeki bireylerde tipik olarak gözlemlenenden daha şiddetli olmalı, klinik olarak anlamlı bozulmaya neden olmalıdır, örn.sosyal, akademik veya mesleki işlevlerde ve 2 veya daha fazla ortamda mevcut olmalıdır, ör., okul (veya iş) ve evde. Semptomlar başka bir zihinsel bozukluk tarafından daha iyi açıklanmamalıdır.

DEHB'nin spesifik etiyolojisi bilinmemektedir ve tek bir tanı testi yoktur. Yeterli tanı sadece tıbbi değil, aynı zamanda özel psikolojik, eğitimsel ve sosyal kaynakların da kullanılmasını gerektirir. Öğrenme bozulabilir veya bozulmaz. Tanı, sadece gerekli sayıda DSM-IV özelliğinin varlığına değil, hastanın tam geçmişine ve değerlendirmesine dayanmalıdır.

Dikkatsiz Tip için, aşağıdaki semptomlardan en az 6'sı en az 6 ay devam etmiş olmalıdır: detaylara dikkat eksikliği / dikkatsiz hatalar, sürekli dikkat eksikliği, kötü dinleyici, görevleri yerine getirememe, kötü organizasyon, sürekli zihinsel çaba gerektiren görevlerden kaçınır, bir şeyler kaybeder, kolayca dikkati dağılmış, unutkan. Hiperaktif-Dürtüsel Tip için, aşağıdaki semptomlardan en az 6'sı en az 6 ay boyunca devam etmiş olmalıdır: kıpır kıpır / kıvrılma, koltuktan ayrılma, uygunsuz koşu / tırmanma, sessiz aktivitelerle ilgili zorluk, “hareket halindeyken” aşırı konuşma, bulanık cevaplar, dönüş bekleyemez, müdahaleci. Kombine Tip tanısı için hem dikkatsiz hem de hiperaktif-dürtüsel kriterler karşılanmalıdır.

Kapsamlı Tedavi Programına İhtiyaç

Страттера, DEHB için bu sendromlu hastalar için diğer önlemleri (psikolojik, eğitimsel, sosyal) içerebilecek toplam tedavi programının ayrılmaz bir parçası olarak endikedir. Bu sendromlu tüm hastalar için ilaç tedavisi endike olmayabilir. İlaç tedavisi, çevresel faktörlere ikincil semptomlar ve / veya psikoz dahil diğer primer psikiyatrik bozukluklar sergileyen hastada kullanılmak üzere tasarlanmamıştır. Bu tanı ve psikososyal müdahale olan çocuklar ve ergenler için uygun eğitim yerleştirme genellikle yararlıdır. Tavuk iyileştirici önlemler tek başına yetersiz olduğunda, ilaç tedavisi ilaçlarını reçete etme kararı, doktorun hastanın semptomlarının kronikliği ve ciddiyeti hakkındaki değerlendirmesine bağlı olacaktır.

Akut Tedavi

70 kg'a Kadar Çocuk ve Ergenlerin Dozu Vücut Ağırlığı

Страттера, yaklaşık 0.5 mg / kg'lık toplam günlük dozda başlatılmalı ve en az 3 gün sonra, sabahları tek bir günlük doz olarak veya eşit olarak bölünmüş olarak uygulanan yaklaşık 1.2 mg / kg'lık bir hedef toplam günlük doza yükseltilmelidir. sabah ve öğleden sonra / akşam başı. 1.2 mg / kg / gün'den yüksek dozlar için ek bir fayda gösterilmemiştir.

Çocuklarda ve ergenlerde toplam günlük doz, hangisi daha azsa, 1.4 mg / kg veya 100 mg'ı geçmemelidir.

70 kg'ın üzerindeki Çocukların ve Ergenlerin Dozu Vücut Ağırlığı ve Yetişkinler

Страттера, toplam günlük 40 mg'lık bir dozda başlatılmalı ve en az 3 gün sonra, sabahları tek bir günlük doz olarak veya sabah ve geç saatlerde eşit olarak bölünmüş dozlar olarak uygulanan yaklaşık 80 mg'lık bir hedef toplam günlük doza yükseltilmelidir. öğleden sonra / akşam başı. 2 ila 4 hafta sonra, optimal yanıt alamayan hastalarda doz maksimum 100 mg'a çıkarılabilir. Daha yüksek dozlarda artan etkinliği destekleyen hiçbir veri yoktur.

70 kg'ın üzerindeki çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde önerilen maksimum toplam günlük doz 100 mg'dır.

Bakım / Genişletilmiş Tedavi

DEHB'nin farmakolojik tedavisinin uzun süreler için gerekli olabileceği genel olarak kabul edilmektedir. Kontrollü bir çalışmada 1.2 ila 1.8 mg / kg / gün doz aralığında bir yanıt elde ettikten sonra DEHB olan pediyatrik hastaların (6-15 yaş) Страттера üzerinde tutulmasının yararı gösterilmiştir. Bakım aşamasında Страттера'ya atanan hastalar genellikle açık etiket aşamasında yanıt almak için kullanılan dozda devam ettirildi. Uzun süre Страттера kullanmayı seçen doktor, ilacın bireysel hasta için uzun süreli yararlılığını periyodik olarak yeniden değerlendirmelidir.

Genel Dozlama Bilgileri

Страттера yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Страттера konikleştirilmeden durdurulabilir.

Страттера kapsüllerinin açılması amaçlanmamıştır, bütün olarak alınmalıdır.

120 mg'ın üzerindeki tek dozların ve 150 mg'ın üzerindeki toplam günlük dozların güvenliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Spesifik Popülasyonlarda Dozlama

Hepatik Bozulmuş Hastalar İçin Doz Ayarı

Karaciğer yetmezliği (HI) olan DEHB hastaları için doz ayarlaması aşağıdaki gibi önerilir: Orta HI (Child-Pugh Sınıf B) olan hastalar için, başlangıç ve hedef dozlar normal dozun% 50'sine düşürülmelidir (hastalıklı hastalar için) HI). Şiddetli HI (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalar için başlangıç dozu ve hedef dozlar normalin% 25'ine düşürülmelidir.

Güçlü CYP2D6 İnhibitörü ile veya CYP2D6 PM olduğu bilinen hastalarda kullanım için doz ayarlaması

70 kg'a kadar vücut ağırlığına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güçlü CYP2D6 inhibitörleri, ör.paroksetin, fluoksetin ve kinidin veya CYP2D6 PM olduğu bilinen hastalarda, Страттера 0.5 mg / kg / gün'de başlatılmalı ve semptomlar başarısız olursa sadece 1.2 mg / kg / gün normal hedef dozuna yükseltilmelidir. 4 hafta sonra başlangıç dozu iyi tolere edilir.

70 kg'ın üzerindeki çocuklarda ve ergenlerde vücut ağırlığı ve yetişkinlerde güçlü CYP2D6 inhibitörleri uygulanmıştır, örn., paroksetin, fluoksetin ve kinidin, Страттера 40 mg / gün başlatılmalı ve semptomlar 4 hafta sonra düzelmezse ve başlangıç dozu iyi tolere edilirse, sadece 80 mg / gün normal hedef doza yükseltilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Страттера, atomoksetine veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI)

Страттера bir MAOI ile veya bir MAOI kesildikten sonraki 2 hafta içinde alınmamalıdır. MAOI tedavisi, Страттера kesildikten sonraki 2 hafta içinde başlatılmamalıdır. Beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlarla, ciddi raporlar var, bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi dahil, katılık, miyoklonus, hayati belirtilerin olası hızlı dalgalanmaları ile otonom istikrarsızlık, ve deliryum ve komaya doğru ilerleyen aşırı ajitasyonu içeren zihinsel durum değişiklikleri) bir MAOI ile kombinasyon halinde alındığında. Bazı vakalar nöroleptik malign sendroma benzeyen özelliklerle başvurdu. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar eşzamanlı olarak veya yakın bir yerde verildiğinde ortaya çıkabilir.

Dar Açılı Glaucoma

Klinik çalışmalarda, Страттера kullanımı artmış midriyazis riski ile ilişkiliydi ve bu nedenle dar açılı glokomlu hastalarda kullanılması önerilmez.

Feokromositoma

Feokromositoma veya Страттера alan feokromositoma öyküsü olan hastalarda yüksek kan basıncı ve taşiaritmi dahil ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, Страттера feokromositoma veya feokromositoma öyküsü olan hastalar tarafından alınmamalıdır.

Şiddetli Kardiyovasküler Bozukluklar

Страттера, kan basıncında veya klinik olarak önemli olabilecek kalp atış hızında artış yaşarlarsa durumunun kötüleşmesi beklenen ciddi kardiyak veya vasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (Örneğin, Kan basıncında 15 ila 20 mm Hg veya kalp atış hızında dakikada 20 atım)..

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

İntihar Fikri

Страттера, Dikkat Eksikliği / Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) olan çocuklarda ve ergenlerde yapılan kısa süreli çalışmalarda intihar düşüncesi riskini artırmıştır. Çocuklarda ve ergenlerde kısa süreli (6 ila 18 hafta) plasebo kontrollü Страттера çalışmalarının birleştirilmiş analizleri, tedavi sırasında erken dönemde Страттера alanlarda intihar düşüncesi riskinin daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. 2200'den fazla hastayı (Страттера alan 1357 hasta ve plasebo alan 851 hasta dahil) içeren toplam 12 çalışma (DEHB'de 11 ve enürezide 1) vardı. Plasebo ile tedavi edilen hastalarda hiçbirine kıyasla Страттера alan hastalarda intihar düşüncesi riski% 0.4 (5/1357 hasta) idi. Страттера ile tedavi edilen bir hastada meydana gelen yaklaşık 2200 hasta arasında 1 intihar girişimi vardı. Bu davalarda intihar olmadı. Tüm reaksiyonlar 12 yaş ve altındaki çocuklarda meydana geldi. Tüm reaksiyonlar tedavinin ilk ayında meydana geldi. Pediatrik hastalarda intihar düşüncesi riskinin daha uzun süreli kullanıma uzanıp uzanmadığı bilinmemektedir. DEHB veya majör depresif bozukluk (MDD) için Страттера ile tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan benzer bir analiz, Страттера kullanımı ile ilişkili olarak intihar düşüncesi veya davranışı riskinde artış olduğunu ortaya koymamıştır.

Страттера ile tedavi edilen tüm pediatrik hastalar uygun şekilde izlenmeli ve özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç ayında veya doz değişikliklerinin arttığı veya azaldığı zamanlarda klinik kötüleşme, intihar ve olağandışı davranış değişiklikleri açısından yakından izlenmelidir. .

Страттера ile aşağıdaki belirtiler bildirilmiştir: anksiyete, ajitasyon, panik atak, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani. Bu tür semptomların ortaya çıkması ile intihar dürtülerinin ortaya çıkması arasında nedensel bir bağlantı kurulmamış olsa da, bu semptomların ortaya çıkan intiharlığın öncüllerini temsil edebileceği endişesi vardır. Bu nedenle, bu tür semptomların ortaya çıkması için Страттера ile tedavi edilen hastalar gözlenmelidir.

Özellikle bu semptomlar başlangıçta şiddetli veya ani ise veya ilacın bir parçası değilse, ortaya çıkan intihar eğilimi veya semptomları yaşayan hastalarda, muhtemelen ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere terapötik rejimin değiştirilmesine dikkat edilmelidir. hastanın semptomları ortaya çıkar.

Страттера ile tedavi edilen pediatrik hastaların aileleri ve bakıcıları, ajitasyonun ortaya çıkması için hastaları izleme ihtiyacı konusunda uyarılmalıdır, sinirlilik, davranışta olağandışı değişiklikler, ve yukarıda açıklanan diğer semptomlar, intiharlığın ortaya çıkmasının yanı sıra, ve bu tür semptomları derhal sağlık hizmeti sağlayıcılarına bildirmek. Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir.

Şiddetli Karaciğer Yaralanması

Pazarlama sonrası raporlar Страттера'nın ciddi karaciğer hasarına neden olabileceğini göstermektedir. Yaklaşık 6000 hastanın klinik çalışmalarında karaciğer hasarı kanıtı tespit edilmemesine rağmen, pazarlama sonrası deneyimde muhtemelen veya muhtemelen Страттера kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülen klinik olarak anlamlı karaciğer hasarı vakaları nadirdir. Karaciğer nakli ile sonuçlanan bir vaka da dahil olmak üzere nadir karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Olası eksik raporlama nedeniyle, bu reaksiyonların gerçek insidansına ilişkin doğru bir tahmin sağlamak imkansızdır. Bildirilen karaciğer hasarı vakaları, vakaların çoğunda atomoksetinin başlamasından sonraki 120 gün içinde meydana geldi ve bazı hastalar belirgin derecede karaciğer enzimleri ile başvurdu [> 20 X normalin üst sınırı (ULN) ve önemli ölçüde yüksek bilirubin seviyelerine sahip sarılık (> 2 X ULN) ardından atomoksetin kesildikten sonra iyileşme. Bir hastada, 40 X ULN'ye kadar yükselmiş hepatik enzimler ve 12 X ULN'ye kadar bilirubin ile sarılık ile ortaya çıkan karaciğer hasarı, yeniden birleşme üzerine tekrarladı ve ardından ilacın kesilmesi üzerine iyileşme izledi ve Страттера'nın muhtemelen karaciğere neden olduğuna dair kanıt sağladı. yaralanma. Bu reaksiyonlar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir, ancak ilaç durdurulduktan sonra laboratuvar anormallikleri birkaç hafta daha kötüleşmeye devam edebilir. Yukarıda tarif edilen hasta karaciğer hasarından kurtuldu ve karaciğer nakli gerektirmedi.

Sarılık veya laboratuvarda karaciğer hasarı kanıtı olan hastalarda Страттера kesilmeli ve yeniden başlatılmamalıdır. Karaciğer enzim seviyelerini belirlemek için laboratuvar testi, karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilk belirtisi veya belirtisi üzerine yapılmalıdır (örn., kaşıntı, koyu idrar, sarılık, sağ üst kadran hassasiyeti veya açıklanamayan “grip benzeri” semptomlar).

Ciddi Kardiyovasküler Olaylar

Ani Ölüm ve Önceden Mevcut Yapısal Kardiyak Anormallikler Veya Diğer Ciddi Kalp Sorunları

Çocuklar ve Ergenler

Yapısal kalp anormallikleri veya diğer ciddi kalp problemleri olan çocuklarda ve ergenlerde normal dozlarda atomoksetin tedavisi ile ilişkili olarak ani ölüm bildirilmiştir. Bazı ciddi kalp problemleri tek başına ani ölüm riski artar, atomoksetin genellikle ciddi yapısal kardiyak anormallikleri bilinen çocuklarda veya ergenlerde kullanılmamalıdır, kardiyomiyopati, ciddi kalp ritmi anormallikleri, veya atomoksetinin noradrenerjik etkilerine karşı daha fazla savunmasızlığa neden olabilecek diğer ciddi kardiyak problemler.

Yetişkinler

Ani ölümler, inme, ve DEHB için normal dozlarda atomoksetin alan yetişkinlerde miyokard enfarktüsü bildirilmiştir. Bu yetişkin vakalarda atomoksetinin rolü de bilinmemektedir, yetişkinlerin ciddi yapısal kardiyak anormalliklere sahip çocuklardan daha büyük bir olasılığı vardır, kardiyomiyopati, ciddi kalp ritmi anormallikleri, koroner arter hastalığı, veya diğer ciddi kalp problemleri. Klinik olarak anlamlı kardiyak anormallikleri olan yetişkinlerin tedavi edilmemesine dikkat edilmelidir.

Atomoksetin ile Tedavi Edilen Hastalarda Kardiyovasküler Durumun Değerlendirilmesi

Çocuklar, ergenler, veya atomoksetin tedavisi için düşünülen yetişkinlerin dikkatli bir geçmişi olmalıdır (ani ölüm veya ventriküler aritmi ailesinin öyküsü için değerlendirme dahil) ve kalp hastalığının varlığını değerlendirmek için fizik muayene, ve bulgular bu hastalığı gösteriyorsa daha fazla kardiyak değerlendirme almalıdır (Örneğin., elektrokardiyogram ve ekokardiyogram). Atomoksetin tedavisi sırasında efor göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop veya kalp hastalığını düşündüren diğer semptomlar gibi semptomlar geliştiren hastalar derhal kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdır.

Kan Basıncı ve Kalp Atış Hızı Üzerindeki Etkileri

Страттера, altta yatan tıbbi durumları, hipertansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalığı olan bazı hastalar gibi kan basıncında veya kalp atış hızında artışlarla kötüleşebilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Kan basıncında veya kalp atış hızında klinik olarak önemli artışlar yaşarlarsa durumunun kötüleşmesi beklenen ciddi kardiyak veya vasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır. Nabız ve kan basıncı başlangıçta, Страттера doz artışlarını takiben ve tedavi sırasında klinik olarak önemli olası artışları tespit etmek için periyodik olarak ölçülmelidir.

Aşağıdaki tablo, artış gösteren hastaların oranları için kısa süreli, plasebo kontrollü klinik araştırma verileri sunmaktadır: diyastolik kan basıncı ≥15 mm Hg; sistolik kan basıncı ≥20 mm Hg; hem pediatrik hem de yetişkin popülasyonlarda kalp atış hızı 20 bpm'ye eşit veya daha fazladır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1^a

Pediatrik hastaları içeren plasebo kontrollü kayıt çalışmalarında, bu Страттера hastalarının% 0.3'ü (5/1597) için plasebo hastalarının% 0'ı (0/934) ile karşılaştırıldığında taşikardi advers olay olarak tanımlanmıştır. Geniş metabolizör (EM) hastalarında ortalama kalp atış hızı artışı 5.0 atım / dakika ve zayıf metabolizör (PM) hastalarında 9.4 atım / dakika idi.

EM / PM durumunun mevcut olduğu yetişkin klinik çalışmalarında, PM hastalarında ortalama kalp atış hızı artışı EM hastalarına göre anlamlı derecede yüksekti (11 atım / dakika ile 7.5 atım / dakika). Bazı PM hastalarında kalp atış hızı etkileri klinik olarak önemli olabilir.

Yetişkin hastaları içeren plasebo kontrollü kayıt çalışmalarında, taşikardi, plasebo hastalarının% 0,5'ine (2/402) kıyasla Страттера hastalarının% 1,5'i (8/540) için olumsuz bir olay olarak tanımlanmıştır.

EM / PM durumunun mevcut olduğu yetişkin klinik çalışmalarında, PM hastalarında diyastolik kan basıncında başlangıçtan ortalama değişim EM hastalarından daha yüksekti (4.21'e karşı 2.13 mm Hg) sistolik kan basıncında başlangıçtan ortalama değişim gibi (PM: EM'ye karşı 2.75: 2.40 mm Hg). Bazı PM hastalarında kan basıncı etkileri klinik olarak önemli olabilir.

Страттера alan hastalarda ortostatik hipotansiyon ve senkop bildirilmiştir. Çocuk ve ergen kayıt çalışmalarında, Страттера ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde (12/5596) ortostatik hipotansiyon ve% 0.8'inde (46/5596) senkop görülmüştür. Kısa süreli çocuk ve ergen kayıt çalışmalarında, Страттера ile tedavi edilen hastaların% 1.8'inde (6/340) plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.5'inde (1/207) ortostatik hipotansiyon görülmüştür. Kısa süreli çocuk ve ergen plasebo kontrollü DEHB kayıt çalışmaları sırasında senkop bildirilmemiştir. Страттера, hastaları hipotansiyona yatkın hale getirebilecek herhangi bir durumda veya ani kalp atış hızı veya kan basıncı değişiklikleriyle ilişkili koşullarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yeni Psikotik veya Manik Belirtiler'in Ortaya Çıkışı

Tedaviye bağlı psikotik veya manik semptomlar, ör.önceden psikotik hastalık veya mani öyküsü olmayan çocuklarda ve ergenlerde halüsinasyonlar, sanrılı düşünme veya mani, normal dozlarda atomoksetinden kaynaklanabilir. Bu tür semptomlar ortaya çıkarsa, atomoksetinin olası bir nedensel rolüne dikkat edilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Çoklu kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde, bu semptomlar atomoksetin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 0.2'sinde (1939'da normal dozlarda birkaç hafta boyunca atomoksetine maruz kalan 4 hasta) meydana geldi. 1056 plasebo ile tedavi edilen hasta.

Hastaları Bipolar Bozukluk İçin Tarama

Genel olarak, iki kutuplu bozukluk riski taşıyan hastalarda karışık / manik atak indüksiyonu endişesi nedeniyle komorbid bipolar bozukluğu olan hastalarda DEHB tedavisinde özel dikkat gösterilmelidir. Yukarıda tarif edilen semptomlardan herhangi birinin böyle bir dönüşümü temsil ettiği bilinmemektedir. Bununla birlikte, Страттера ile tedaviye başlamadan önce, komorbid depresif semptomları olan hastalar, bipolar bozukluk riski altında olup olmadıklarını belirlemek için yeterince taranmalıdır; bu tarama, ailede intihar, bipolar bozukluk ve depresyon öyküsü de dahil olmak üzere ayrıntılı bir psikiyatrik öykü içermelidir.

Agresif Davranış veya Düşmanlık

DEHB tedavisine başlayan hastalar, agresif davranış veya düşmanlığın ortaya çıkması veya kötüleşmesi açısından izlenmelidir. DEHB olan çocuklarda ve ergenlerde agresif davranış veya düşmanlık sıklıkla görülür. Pediatrik kısa süreli kontrollü klinik çalışmalarda, 21/1308 (% 1.6) 9/806'ya karşı atomoksetin hastalarının oranı (% 1.1) plasebo ile tedavi edilen hastaların kendiliğinden tedavide ortaya çıkan düşmanlığa bağlı advers olaylar bildirilmiştir (toplam risk oranı 1.33 [% 95 C.I. 0.67-2.64 - istatistiksel olarak anlamlı değil]. Yetişkin plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen hastaların 4/1560'ına (% 0.26) karşı 6/1697 (% 0.35) atomoksetin hastası kendiliğinden bildirilen tedaviye maruz kalan düşmanlıkla ilişkili advers olaylar (genel risk oranı 1.38 [% 95 CI 0.39-4.88] - istatistiksel olarak anlamlı değil. Bu, Страттера'nın agresif davranış veya düşmanlığa neden olduğuna dair kesin bir kanıt olmamasına rağmen, bu davranışlar, çocuklar, ergenler ve Страттера ile tedavi edilen yetişkinler arasındaki klinik çalışmalarda plaseboya kıyasla daha sık gözlenmiştir.

Alerjik Olaylar

Yaygın olmasa da, Страттера alan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar, anjiyonörotik ödem, ürtiker ve döküntü gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Mesaneden İdrar Çıkışı Üzerindeki Etkiler

Yetişkin DEHB kontrollü çalışmalarda, atomoksetin deneklerde idrar retansiyonu (% 1.7, 9/540) ve idrar tereddüt oranları (% 5.6, 30/540) plasebo deneklere (% 0, 0/402;% 0.5, 2/402) göre artmıştır. , sırasıyla). İki yetişkin atomoksetin denek ve hiçbir plasebo denek, idrar retansiyonu nedeniyle kontrollü klinik çalışmalardan kesilmemiştir. İdrar retansiyonu veya idrar tereddüt şikayeti potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili olarak düşünülmelidir.

Priapizm

Страттера ile tedavi edilen pediatrik ve yetişkin hastalar için 4 saatten fazla süren ağrılı ve ağrısız penil ereksiyon olarak tanımlanan nadir pazarlama sonrası priapizm vakaları bildirilmiştir. Ereksiyonlar, bazıları Страттера'nın kesilmesinden sonra takip bilgilerinin mevcut olduğu durumlarda çözüldü. Şüpheli priapizm durumunda derhal tıbbi yardım gereklidir.

Büyüme Üzerindeki Etkileri

Страттера'nın büyüme üzerindeki uzun vadeli etkileri hakkındaki veriler açık etiketli çalışmalardan gelir ve ağırlık ve yükseklik değişiklikleri normatif nüfus verileriyle karşılaştırılır. Genel olarak, Страттера ile tedavi edilen pediatrik hastaların kilo ve boy kazancı, tedavinin yaklaşık 9-12 ayı boyunca normatif popülasyon verileri tarafından tahmin edilenin gerisinde kalmaktadır. Daha sonra, kilo alımı ribauntları ve yaklaşık 3 yıllık tedavide, Страттера ile tedavi edilen hastalar, temel verileriyle tahmin edilenden ortalama 17.9 kg, 0.5 kg daha fazla kazanmıştır. Yaklaşık 12 ay sonra, yükseklik kazanımı stabilize olur ve 3 yılda, Страттера ile tedavi edilen hastalar, temel verileriyle tahmin edilenden ortalama 0.4 cm daha az ortalama 19.4 cm kazanmıştır (aşağıdaki Şekil 1'e bakınız).

Şekil 1: Üç Yıllık Страттера Tedavisi Olan Hastalar İçin Zaman İçinde Ortalama Ağırlık ve Boy Yüzdelikleri

Bu büyüme paterni, tedavinin başlatılması sırasındaki ergenlik durumuna bakılmaksızın genellikle benzerdi. Tedavinin başlangıcında pubertal olan hastalar (≤8 yaş arası kızlar, ≤9 yaş arası erkekler) üç yıl sonra tahmin edilenden ortalama 2,1 kg ve 1,2 cm daha az kazanmıştır. Pubertal (8 ila ≤13 yaş arası kızlar, 9 ila ≤14 yaş arası erkekler) veya geç pubertal (13 yaşından büyük kızlar, 14 yaşından büyük erkekler) olan hastalar, yakın veya aşılmış ortalama ağırlık ve yükseklik kazanımlarına sahipti. üç yıllık tedaviden sonra tahmin edilenler.

Büyüme, hem geniş hem de zayıf metabolizörlerde (EM'ler, PM'ler) benzer bir patern izledi. En az iki yıl tedavi edilen PM'ler tahmin edilenden ortalama 2.4 kg ve 1.1 cm daha az kazanırken, EM'ler tahmin edilenden ortalama 0.2 kg ve 0.4 cm daha az kazanmıştır.

Kısa süreli kontrollü çalışmalarda (9 haftaya kadar), Страттера ile tedavi edilen hastalar plasebo ile tedavi edilen hastalarda 1.5 kg ve 1.1 cm'lik bir kazanca kıyasla ortalama 0.4 kg kaybetti ve ortalama 0.9 cm kazandı. Sabit doz kontrollü bir çalışmada, hastaların% 1.3,% 7.1,% 19.3 ve% 29.1'i plasebo, 0.5, 1.2 ve 1.8 mg / kg / gün doz gruplarında vücut ağırlığının en az% 3.5'ini kaybetti.

Büyüme Страттера ile tedavi sırasında izlenmelidir.

Laboratuvar Testleri

Rutin laboratuvar testleri gerekli değildir.

CYP2D6 Metabolizması

CYP2D6'nın zayıf metabolizörleri (PM), geniş metabolizörlere (EM) kıyasla belirli bir Страттера dozuna 10 kat daha yüksek AUC ve 5 kat daha yüksek pik konsantrasyona sahiptir. Kafkas nüfusunun yaklaşık% 7'si PM'dir. CYP2D6 PM'leri tanımlamak için laboratuvar testleri mevcuttur. PM'lerde kan seviyeleri, güçlü CYP2D6 inhibitörleri alınarak elde edilenlere benzer. PM'lerde daha yüksek kan seviyeleri, Страттера'nın bazı olumsuz etkilerinin daha yüksek bir oranına yol açar.

CYP2D6 PM'leri olduğu bilinen hastalarda Güçlü CYP2D6 İnhibitörlerinin veya Kullanımının Birlikte Kullanımı

Atomoksetin öncelikle CYP2D6 yolu ile 4-hidroksiatomoksetine metabolize edilir. Güçlü CYP2D6 inhibitörleri (örn., paroksetin, fluoksetin ve kinidin) veya CYP2D6 PM'lerine uygulandığında..

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Bkz. FDA onaylı HASTA BİLGİLERİ.

Genel bilgi

Doktorlar hastalarına Страттера ile tedaviye başlamadan önce İlaç Kılavuzunu okumalarını ve reçete her yenilendiğinde tekrar okumalarını bildirmelidir.

Reçete yazanlar veya diğer sağlık profesyonelleri, hastaları, ailelerini ve bakıcılarını Страттера ile tedavi ile ilgili yararlar ve riskler hakkında bilgilendirmeli ve uygun kullanımında onlara danışmanlık yapmalıdır. Reçete yazan veya sağlık uzmanı hastalara, ailelerine ve bakıcılarına İlaç Kılavuzunu okumaları talimatını vermeli ve içeriğini anlamalarına yardımcı olmalıdır. Hastalara İlaç Kılavuzunun içeriğini tartışma ve olabilecekleri sorulara cevap alma fırsatı verilmelidir.

Hastalara aşağıdaki konular hakkında bilgi verilmeli ve Страттера alınırken meydana gelirse reçete yazanlarını uyarmaları istenmelidir.

İntihar Riski

Hastalar, aileleri, ve bakıcıları kaygının ortaya çıkmasına karşı uyanık olmaya teşvik edilmelidir, ajitasyon, panik atak, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akathisia (psikomotor huzursuzluk) hipomani, mani, davranıştaki diğer olağandışı değişiklikler, depresyon, ve intihar düşüncesi, özellikle Страттера tedavisi sırasında ve doz ayarlandığında erken. Hastaların ailelerine ve bakıcılarına, bu tür semptomların günlük olarak ortaya çıktığını gözlemlemeleri tavsiye edilmelidir, çünkü değişiklikler ani olabilir. Bu tür semptomlar, özellikle şiddetli, başlangıçta ani veya hastanın semptomlarının bir parçası değilse, hastanın reçete yazan veya sağlık uzmanına bildirilmelidir. Bunlar gibi semptomlar, intihar düşüncesi ve davranışı için artan bir riskle ilişkili olabilir ve çok yakından izleme ve muhtemelen ilaçtaki değişikliklere ihtiyaç olduğunu gösterir.

Şiddetli Karaciğer Yaralanması

Страттера başlatan hastalar, ciddi karaciğer hasarının gelişebileceği konusunda uyarılmalıdır. Kaşıntı, koyu idrar, sarılık, sağ üst kadran hassasiyeti veya açıklanamayan “grip benzeri” semptomlar geliştirmeleri durumunda hastalara derhal doktorlarıyla iletişime geçmeleri söylenmelidir.

Saldırganlık veya Düşmanlık

Saldırganlık veya düşmanlıkta bir artış fark etmeleri durumunda hastalara mümkün olan en kısa sürede doktorlarını aramaları söylenmelidir.

Priapizm

Страттера ile tedavi edilen pediatrik ve yetişkin hastalar için 4 saatten fazla süren ağrılı ve ağrısız penil ereksiyon olarak tanımlanan nadir pazarlama sonrası priapizm vakaları bildirilmiştir. Страттера alan pediatrik hastaların ebeveynleri veya velileri ile Страттера alan yetişkin hastalara priapizmin derhal tıbbi yardım gerektirdiği bildirilmelidir.

Oküler Tahriş edici

Страттера oküler bir tahriş edicidir. Страттера kapsüllerinin açılması amaçlanmamıştır. Kapsül içeriğinin gözle temas etmesi durumunda, etkilenen göz derhal suyla yıkanmalı ve tıbbi tavsiye alınmalıdır. Eller ve potansiyel olarak kirlenmiş yüzeyler mümkün olan en kısa sürede yıkanmalıdır.

İlaç-İlaç Etkileşimi

Hastalara herhangi bir reçete veya reçetesiz satılan ilaç, diyet takviyesi veya bitkisel ilaç alıyorlarsa veya almayı planlıyorlarsa bir doktora danışmaları istenmelidir.

Gebelik

Hastalara Страттера alırken emziriyor, hamile veya hamile kalmayı düşünüyorlarsa bir doktora danışmaları istenmelidir.

Gıda

Hastalar yiyecek olsun veya olmasın Страттера alabilirler.

Kaçırılan Doz

Hastalar bir dozu kaçırırsa, mümkün olan en kısa sürede almaları talimatı verilmeli, ancak herhangi bir 24 saatlik dönemde öngörülen toplam günlük Страттера miktarından fazlasını almamalıdır.

Psikomotor Performansa Müdahale

Hastalara, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğinden makul bir şekilde emin olana kadar araba kullanırken veya tehlikeli makine kullanırken dikkatli olmaları talimatı verilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Atomoksetin HCl, diyette 2 yıl boyunca sırasıyla 47 ve 458 mg / kg / güne kadar zaman ağırlıklı ortalama dozlarda verildiğinde sıçanlarda ve farelerde kanserojen değildi. Sıçanlarda kullanılan en yüksek doz, çocuklarda ve yetişkinlerde mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 8 ve 5 katıdır² temeli. Sıçanlarda bu dozda atomoksetinin plazma seviyelerinin (EAA), maksimum insan dozunu alan insanlarda 1.8 kat (kapsamlı metabolizörler) veya 0.2 kat (zayıf metabolizörler) olduğu tahmin edilmektedir. Farelerde kullanılan en yüksek doz, çocuklarda ve yetişkinlerde mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 39 ve 26 katıdır² temeli.

Mutajenez

Atomoksetin HCl, ters nokta mutasyon deneyi (Ames Testi) içeren bir genotoksisite çalışması pilinde negatifti in vitro fare lenfoma deneyi, Çin hamster yumurtalık hücrelerinde kromozomal sapma testi, sıçan hepatositlerinde planlanmamış bir DNA sentez testi ve an in vivo farelerde mikronükleus testi. Bununla birlikte, diplokromozomlu Çin hamster yumurtalık hücrelerinin yüzdesinde hafif bir artış vardı, bu da endoruplikasyon (sayısal sapma) olduğunu düşündürmektedir.

N-desmetilatomoksetin HCl metaboliti Ames Testi, fare lenfoma deneyi ve planlanmamış DNA sentez testinde negatifti.

Doğurganlığın Bozukluğu

Atomoksetin HCl, diyette 57 mg / kg / güne kadar dozlarda verildiğinde sıçanlarda doğurganlığı bozmadı, bu da mg / m'deki maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katıdır² temeli.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Hamile tavşanlar, organogenez süresi boyunca gavaj yoluyla 100 mg / kg / gün'e kadar atomoksetin ile tedavi edildi. Bu dozda, 3 çalışmanın 1'inde canlı fetüslerde bir azalma ve erken rezorpsiyonlarda bir artış gözlenmiştir. Karotis arterin atipik kökenli ve subklavyen arterin bulunmadığı durumlarda hafif artışlar gözlenmiştir. Bu bulgular hafif maternal toksisiteye neden olan dozlarda gözlenmiştir. Bu bulgular için etkisiz doz 30 mg / kg / gün idi. 100 mg / kg doz, mg / m'deki maksimum insan dozunun yaklaşık 23 katıdır² temeli; tavşanlarda bu dozda atomoksetinin plazma seviyelerinin (EAA), maksimum insan dozunu alan insanlarda 3.3 kat (kapsamlı metabolizörler) veya 0.4 kat (zayıf metabolizörler) olduğu tahmin edilmektedir.

Sıçanlar yaklaşık 50 mg / kg / gün atomoksetin ile tedavi edildi (mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı² baz) diyette organogenez ve emzirme dönemleri boyunca çiftleşmeden önce 2 hafta (dişiler) veya 10 hafta (erkekler). 2 çalışmanın 1'inde yavru ağırlığında ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir. Yavru sağkalımında azalma da 25 mg / kg'da (ancak 13 mg / kg'da değil) görülmüştür. 2 haftadan itibaren sıçanlara diyette atomoksetin ile tedavi edildiği bir çalışmada (dişiler) veya 10 hafta (erkekler) organogenez dönemi boyunca çiftleşmeden önce, fetal ağırlıkta bir azalma (sadece kadın) ve fetüslerde vertebral kemerin eksik kemikleşme insidansında bir artış 40 mg / kg / gün gözlenmiştir (mg / m'de maksimum insan dozunun yaklaşık 5 katı² ) ancak 20 mg / kg / gün değil.

Hamile sıçanlar 150 mg / kg / gün'e kadar (mg / m üzerindeki maksimum insan dozunun yaklaşık 17 katı) ile tedavi edildiğinde hiçbir olumsuz fetal etki görülmemiştir² temel) organogenez dönemi boyunca gavaj yoluyla. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yapılmamıştır. Potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı göstermediği sürece hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Emek ve Teslimat

Sıçanlarda doğum atomoksetinden etkilenmedi. Страттера'nın insanlarda emek ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Hemşirelik Anneler

Atomoksetin ve / veya metabolitleri sıçan sütüne atıldı. Atomoksetinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hemşirelik bir kadına Страттера uygulanırsa dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Bir çocuk veya ergende Страттера kullanımını düşünen herkes, potansiyel riskleri klinik ihtiyaç ile dengelemelidir. Çocuklarda ve ergenlerde atomoksetinin farmakokinetiği yetişkinlerde olanlara benzer. 6 yaşından küçük pediatrik hastalarda Страттера'nın güvenliği, etkinliği ve farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Genç sıçanlarda atomoksetinin büyüme ve nörodavranışsal ve cinsel gelişim üzerindeki etkilerini değerlendirmek için bir çalışma yapılmıştır. Sıçanlar 1, 10 veya 50 mg / kg / gün (yaklaşık 0.2, 2 ve 8 kez, bir mg / m üzerindeki maksimum insan dozu) ile tedavi edildi² doğum sonrası erken dönemden (10. yaş) yetişkinliğe kadar gavaj ile verilen atomoksetinin temeli). Vajinal patensin başlangıcında hafif gecikmeler (tüm dozlar) ve preputial ayırma (10 ve 50 mg / kg) epididimal ağırlık ve sperm sayısında hafif düşüşler (10 ve 50 mg / kg) ve corpora lutea'da hafif bir düşüş (50 mg / kg) görüldü, ancak doğurganlık veya üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. 50 mg / kg'da kesici diş patlamasının başlangıcında hafif bir gecikme görülmüştür. Motor aktivitesinde hafif bir artış 15. günde (10 ve 50 mg / kg'da erkekler ve 50 mg / kg'da kadınlar) ve 30. günde (50 mg / kg'da kadınlar) görülmüştür, ancak 60. günde görülmemiştir. Öğrenme ve hafıza testleri üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Geriatrik Kullanım

Geriatrik hastalarda Страттера'nın güvenliği, etkinliği ve farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Orta (Child-Pugh Sınıf B) (2 kat artış) ve şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) (4 kat artış) karaciğer yetmezliği olan EM hastalarında atomoksetin maruziyeti (EAA) normal deneklere göre artar. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilir.

Böbrek Yetmezliği

Son dönem böbrek yetmezliği olan EM denekleri, atomoksetine sağlıklı deneklere göre daha yüksek sistemik maruziyete sahipti (yaklaşık% 65 artış), ancak maruziyet mg / kg dozu için düzeltildiğinde fark yoktu. Bu nedenle Страттера, normal doz rejimi kullanılarak son dönem böbrek yetmezliği veya daha az derecede böbrek yetmezliği olan DEHB hastalarına uygulanabilir.

Cinsiyet

Cinsiyet atomoksetin eğilimini etkilemedi.

Etnik Köken

Etnik köken atomoksetin eğilimini etkilemedi (PM'lerin Kafkasyalılarda daha yaygın olması dışında).

Eşzamanlı Hastalığı Olan Hastalar

DEHB ve Komorbid Tourette Bozukluğu Olan Hastalarda Konular

0.5 ila 1.5 mg / kg / gün esnek doz aralığında uygulanan atomoksetin (ortalama 1.3 mg / kg / gün doz) ve plasebo 148 randomize pediatrikte karşılaştırıldı (717 yaşında) 18 haftada DEHB ve komorbid tik bozukluğu DSM-IV tanısı alan kişiler, çift kör, çoğunluğu plasebo kontrollü çalışma (% 80) Tourette’in Bozukluğu ile bu duruşmaya kaydoldu (Tourette’in Bozukluğu: 116 konu; kronik motor tik bozukluğu: 29 kişi). Aşağılık olmayan bir analiz, Страттера'nın Yale Global Tic Şiddet Ölçeği Toplam Skoru (YGTSS) tarafından belirlenen bu hastalarda tikleri kötüleştirmediğini ortaya koydu. Akut tedavi aşamasına giren 148 hastanın 103'ü (% 69.6) çalışmayı bıraktı. Hem atomoksetin (76 hastanın 38'i,% 50.0'ı) hem de plasebo (72 hastanın 45'i,% 62.5'i) tedavi gruplarında kesilmenin birincil nedeni, 12. haftada kesilen hastaların çoğunda etkinlik eksikliği olarak tanımlanmıştır. Bu, CGI-S≥4 hastalarının “klinik yanıt vermeyen” (CGI-S aynı kaldı veya çalışma taban çizgisinden arttı) kriterlerini karşılayabildiği ve atomoksetin ile açık etiketli bir uzatma çalışmasına girmeye uygun olduğu ilk ziyaretti. . Pazarlama sonrası tik raporları var.

DEHB ve Komorbid Anksiyete Bozuklukları Olan Hastalarda Anksiyete

Pazarlama sonrası iki, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, DEHB ve komorbid anksiyete bozuklukları olan hastaların Страттера ile tedavi edilmesinin kaygılarını kötüleştirmediği gösterilmiştir.

12 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, DEHB için DSM-IV kriterlerini karşılayan ve ayırma anksiyete bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu veya sosyal fobi anksiyete bozukluklarından en az biri olan 8-17 yaş arası 176 hasta randomize edildi. 2 haftalık çift kör plasebo girişinin ardından, 1.2 mg / kg / gün hedef dozuna (ortalama doz 1.30 mg / kg / gün +/- 0.29) artarak 0.8 mg / kg / gün'de Страттера başlatıldı. mg / kg / gün). Страттера, Pediatrik Anksiyete Derecelendirme Ölçeği (PARS) tarafından belirlenen bu hastalarda kaygıyı kötüleştirmemiştir. Çift kör plasebo girişini tamamlayan 158 hastanın 26'sı (% 16) çalışmayı bıraktı.

16 haftalık ayrı, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, yetişkin DEHB ve sosyal anksiyete bozukluğu (% 23'ü de Yaygın Anksiyete Bozukluğu olan) için DSM-IV kriterlerini karşılayan 18-65 yaş arası 442 hasta randomize edildi. 2 haftalık çift kör plasebo girişinin ardından Страттера, 40 mg / gün'de maksimum 100 mg / gün dozuna (ortalama günlük doz 83 mg / gün +/- 19.5 mg / gün) başlatıldı. Страттера, Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeği (LSAS) tarafından belirlenen bu hastalarda kaygıyı kötüleştirmedi. Çift kör plasebo girişini tamamlayan 413 hastanın 149'u (% 36.1) çalışmayı bıraktı. Pazarlama sonrası kaygı raporları var.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik çalışmalarda DEHB olan 5382 çocuk veya ergen hastaya ve DEHB olan 1007 yetişkine Страттера uygulanmıştır. DEHB klinik çalışmaları sırasında 1625 çocuk ve ergen hasta 1 yıldan uzun süre tedavi edildi ve 2529 çocuk ve ergen hasta 6 aydan fazla tedavi edildi.

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Çocuk ve Ergen Klinik Çalışmaları

Çocuk ve Ergen Klinik Araştırmalarında Olumsuz Reaksiyonlar Nedeniyle Tedavinin Durdurulma Nedenleri

Akut çocuk ve ergen plasebo kontrollü çalışmalarda, atomoksetin deneklerin% 3.0'ı (48/1613) ve advers reaksiyonlar için% 1.4 (13/945) plasebo denekleri kesilmiştir. Tüm çalışmalar için (açık etiketli ve uzun süreli çalışmalar dahil), geniş metabolizör (EM) hastaların% 6.3'ü ve zayıf metabolizör (PM) hastaların% 11.2'si olumsuz reaksiyon nedeniyle kesilmiştir. Страттера ile tedavi edilen hastalar arasında sinirlilik (% 0.3, N = 5); uyku hali (% 0.3, N = 5); saldırganlık (% 0.2, N = 4); mide bulantısı (% 0.2, N = 4); karın ağrısı (% 0.2, N = 4).

Nöbetler

Nöbet bozukluğu olan pediatrik hastalarda Страттера sistematik olarak değerlendirilmemiştir, çünkü bu hastalar ürünün premarket testi sırasında klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Klinik gelişim programında, ortalama yaşı 10 olan (6 ila 16 yaş arası) çocukların% 0.2'sinde (12/5073) nöbet bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, zayıf metabolizörler arasındaki nöbet riski, geniş metabolizörler için% 0.2'ye (11/4741) kıyasla% 0.3 (1/293) idi.

Akut Çocuk ve Ergen, Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Yaygın Olarak Gözlenen Olumsuz Reaksiyonlar

Plasebo ile tedavi edilen hastalar (Страттера insidansı plasebodan daha yüksek) ile eşdeğer bir insidansta gözlenmeyen Страттера kullanımı ile ilişkili yaygın olarak gözlenen advers reaksiyonlar Tablo 2'de listelenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı Breslow-Day testlerine dayanan seçilmiş advers reaksiyonlar için hem BID hem de QD sonuçlarını gösteren Tablo 3'te gösterildiği gibi BID ve QD çalışmasında sonuçlar benzerdi. Страттера ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (BID veya QD dozlaması için plasebo hastalarında insidans% 5 veya daha fazla ve en az iki kat): mide bulantısı, kusma, yorgunluk, iştah azalması, karın ağrısı, ve uyku hali (bkz. Tablo 2 ve 3).

DEHB klinik çalışmalarından (kontrollü ve kontrolsüz) ek veriler, pediatrik hastaların yaklaşık% 5 ila 10'unun kalp atış hızında (min başına ≥20 atım) veya kan basıncında (≥15 ila 20 mm Hg) potansiyel olarak klinik olarak önemli değişiklikler yaşadığını göstermiştir.

Tablo 2: Akutta (18 haftaya kadar) Çocuk ve Ergen Denemelerinde Страттера Kullanımı ile İlişkili Yaygın Tedavi – Acil Yan Etkiler

Tablo 3: Akutta (18 haftaya kadar) Çocuk ve Ergen Denemelerinde Страттера Kullanımı ile İlişkili Yaygın Tedavi-Acil Yan Etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, çocuk ve ergen CYP2D6 PM hastalarının en az% 2'sinde meydana gelmiştir ve PM hastalarında CYP2D6 EM hastalarına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha sıktı: uykusuzluk (PM'lerin% 11'i, EM'lerin% 6'sı) ağırlık azaldı (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) kabızlık (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) depresyon1 (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 4'ü) titreme (PM'lerin% 5'i, EM'lerin% 1'i) excoriation (PM'lerin% 4'ü, EM'lerin% 2'si) orta uykusuzluk (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i) konjonktivit (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i) senkop (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i) sabah erken uyanış (PM'lerin% 2'si, EM'lerin% 1'i) mydriasis (PM'lerin% 2'si, EM'lerin% 1'i) sedasyon (PM'lerin% 4'ü, EM'lerin% 2'si).

¹Depresyon şu terimleri içerir: depresyon, majör depresyon, depresif belirtiler, depresif ruh hali, disfori.

Yetişkin Klinik Çalışmaları

Akut Yetişkin Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Olumsuz Reaksiyonlar Nedeniyle Tedavinin Durdurulma Nedenleri

Akut yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarda, advers reaksiyonlar için% 11.3 (61/541) atomoksetin denek ve% 3.0 (12/405) plasebo denek kesildi. Страттера ile tedavi edilen hastalar arasında, uykusuzluk (% 0.9, N = 5) mide bulantısı (% 0.9, N = 5) göğüs ağrısı (% 0.6, N = 3) yorgunluk (% 0.6, N = 3) kaygı (% 0.4, N = 2) erektil disfonksiyon (% 0.4, N = 2) ruh hali değişiyor (% 0.4, N = 2) sinirlilik (% 0.4, N = 2) çarpıntı (% 0.4, N = 2) ve idrar retansiyonu (% 0.4, N = 2) 1'den fazla hasta tarafından bildirilen kesilme nedenleridir.

Nöbetler

Nöbet bozukluğu olan yetişkin hastalarda Страттера sistematik olarak değerlendirilmemiştir, çünkü bu hastalar ürünün premarket testi sırasında klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Klinik gelişim programında, yetişkin hastaların% 0.1'inde (1/748) nöbet bildirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda, hiçbir zayıf metabolizör (0/43), geniş metabolizörler için% 0.1'e (1/705) kıyasla nöbet bildirmemiştir.

Akut Yetişkin Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Yaygın Olarak Gözlenen Olumsuz Reaksiyonlar

Plasebo ile tedavi edilen hastalar (Страттера insidansı plasebodan daha yüksek) ile eşdeğer bir insidansta gözlenmeyen Страттера kullanımı ile ilişkili yaygın olarak gözlenen advers reaksiyonlar Tablo 4'te listelenmiştir. Страттера (plasebo hastalarında insidans% 5 veya daha fazla ve en az iki kez insidans) ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: kabızlık, ağız kuruluğu, bulantı, iştah azalması, baş dönmesi, erektil disfonksiyon ve idrar tereddütleri (bkz. Tablo 4). DEHB klinik çalışmalarından (kontrollü ve kontrolsüz) ek veriler, yetişkin hastaların yaklaşık% 5 ila 10'unun kalp atış hızında (min başına ≥20 atım) veya kan basıncında (≥15 ila 20 mm Hg) potansiyel olarak klinik olarak önemli değişiklikler yaşadığını göstermiştir.

Tablo 4: Akutta (25 haftaya kadar) Yetişkin Denemelerinde Страттера Kullanımı ile İlişkili Yaygın Tedavi-Acil Yan Etkiler

Aşağıdaki advers olaylar yetişkin CYP2D6 zayıf metabolizmasının en az% 2'sinde meydana gelmiştir (PM) PM hastalarında CYP2D6 geniş metabolizörüne kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha sıktı (EM) hastalar: görme bulanık (PM'lerin% 4'ü, EM'lerin% 1'i) ağız kuruluğu (PM'lerin% 35'i, EM'lerin% 17'si) kabızlık (PM'lerin% 11'i, EM'lerin% 7'si) gergin hissediyorum (PM'lerin% 5'i, EM'lerin% 2'si) iştah azalması (PM'lerin% 23'ü, EM'lerin% 15'i) titreme (PM'lerin% 5'i, EM'lerin% 1'i) uykusuzluk (PM'lerin% 19'u, EM'lerin% 11'i) uyku bozukluğu (PM'lerin% 7'si, EM'lerin% 3'ü) orta uykusuzluk (PM'lerin% 5'i, EM'lerin% 3'ü) terminal uykusuzluğu (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i) idrar retansiyonu (PM'lerin% 6'sı, EM'lerin% 1'i) erektil disfonksiyon (PM'lerin% 21'i, EM'lerin% 9'u) boşalma bozukluğu (PM'lerin% 6'sı, EM'lerin% 2'si) hiperhidroz (PM'lerin% 15'i, EM'lerin% 7'si) periferik soğukluk (PM'lerin% 3'ü, EM'lerin% 1'i).

Erkek ve Kadın Cinsel İşlev bozukluğu

Atomoksetinin bazı hastalarda cinsel işlevi bozduğu görülmektedir. Cinsel istek, cinsel performans ve cinsel memnuniyet değişiklikleri çoğu klinik çalışmada iyi değerlendirilmemiştir çünkü özel ilgiye ihtiyaç duyarlar ve hastalar ve doktorlar bunları tartışmak konusunda isteksiz olabilirler. Buna göre, ürün etiketlemesinde belirtilen istenmeyen cinsel deneyim ve performans insidansı tahminleri, gerçek insidansı hafife alacaktır. Yukarıdaki Tablo 4, plasebo kontrollü çalışmalarda Страттера alan yetişkin hastaların en az% 2'si tarafından bildirilen cinsel yan etki insidansını göstermektedir.

Страттера tedavisi ile cinsel işlev bozukluğunu inceleyen yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Страттера kullanımı ile ilişkili cinsel işlev bozukluğu riskini bilmek zor olsa da, doktorlar rutin olarak bu tür olası yan etkileri araştırmalıdır.

Pazarlama Sonrası Spontan Raporlar

Страттера onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Aksi belirtilmedikçe, bu advers reaksiyonlar yetişkinlerde, çocuklarda ve ergenlerde meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Kardiyovasküler sistem - QT uzaması, senkop.

Periferik vasküler etkiler - Raynaud’un fenomeni.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar - Uyuşukluk.

Kas-iskelet sistemi - Rabdomiyoliz.

Sinir sistemi bozuklukları - Hipoestezi; çocuklarda ve ergenlerde parestezi; duyusal rahatsızlıklar; tiks.

Psikiyatrik bozukluklar - Depresyon ve depresif ruh hali; kaygı, libido değişir.

Nöbetler - Pazarlama sonrası dönemde ele geçirmeler bildirilmiştir. Pazarlama sonrası nöbet vakaları, önceden nöbet bozukluğu olan ve nöbetler için risk faktörleri tanımlanmış olan hastaların yanı sıra nöbetler için ne geçmişi ne de tanımlanmış risk faktörleri olmayan hastaları içerir. DEHB hastalarında nöbetlerin arka plan riski hakkındaki belirsizlik nedeniyle Страттера ve nöbetler arasındaki kesin ilişkiyi değerlendirmek zordur.

Deri ve deri altı doku hastalıkları - Alopesi, hiperhidroz.

Ürogenital sistem - Erkek pelvik ağrı; çocuklarda ve ergenlerde idrar tereddütleri; çocuklarda ve ergenlerde idrar retansiyonu.

İnsan Deneyimi

Страттера aşırı doz ile sınırlı klinik araştırma deneyimi bulunmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde, Страттера karışık doz aşımı ve en az bir başka ilaç içeren ölümler bildirilmiştir. 1400 mg'a kadar kasıtlı aşırı dozlar da dahil olmak üzere, sadece Страттера doz aşımı içeren ölüm bildirisi olmamıştır. Страттера içeren bazı aşırı doz vakalarında, nöbetler bildirilmiştir. Akut ve kronik aşırı dozda Страттера'ya eşlik eden en sık bildirilen semptomlar gastrointestinal semptomlar, uyku hali, baş dönmesi, titreme ve anormal davranıştı. Hiperaktivite ve ajitasyon da bildirilmiştir. Hafif ila orta şiddette sempatik sinir sistemi aktivasyonu ile uyumlu belirti ve semptomlar (ör.taşikardi, kan basıncı arttı, midriyazis, ağız kuruluğu) da gözlendi. Çoğu olay hafif ila orta şiddettedir. Daha az yaygın olarak, QT uzaması ve yönelim bozukluğu ve halüsinasyonlar dahil zihinsel değişiklikler bildirilmiştir.

Doz aşımı yönetimi

Güncel rehberlik ve tavsiye için Sertifikalı Zehir Kontrol Merkezi'ne danışın. Atomoksetin yüksek oranda proteine bağlı olduğundan, diyalizin aşırı doz tedavisinde yararlı olması muhtemel değildir.

Atomoksetin (0.5, 1.2 veya 1.8 mg / kg / gün) veya plasebo ile gösterilen atomoksetin maruziyetini kapsayan bir maruziyet-yanıt analizi, Dikkat Eksikliği / Hiperaktivite Bozukluğu Derecelendirme Ölçeği-IV-Ebeveyn Versiyonu ile ölçülen etkinlik ile ilişkilidir: Araştırmacı uygulanır ve puanlanır. Maruz kalma-etkinlik ilişkisi, başlangıçtan maksimum maksimum değişikliklere yol açan en yüksek iki dozda medyan maruziyetlerle doz ve etkinlik arasında gözlemlenene benzerdi.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Страттера'nın QTc uzaması üzerindeki etkisi, sağlıklı erkek CYP2D6 zayıf metabolizörlerinde randomize, çift kör, pozitif (moksifloksasin 400 mg) ve plasebo kontrollü, çapraz çalışmada değerlendirildi. Toplam 120 sağlıklı kişiye 7 gün boyunca günde iki kez Страттера (20 mg ve 60 mg) uygulandı. QTc aralığında büyük değişiklik yok (ör., taban çizgisinden> 60 msn artış, mutlak QTc> 480 msn) çalışma sırasında gözlenmiştir. Bununla birlikte, QTc aralığındaki küçük değişiklikler mevcut çalışmadan çıkarılamaz, çünkü çalışma test duyarlılığını gösteremedi. Artmış atomoksetin konsantrasyonu ile QTc aralığında hafif bir artış oldu.

Atomoksetin oral uygulamadan sonra iyi emilir ve gıdalardan minimal düzeyde etkilenir. Öncelikle sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enzimatik yolu ve daha sonra glukuronidasyon yoluyla oksidatif metabolizma ile elimine edilir. Atomoksetinin yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Nüfusun bir kısmı (Kafkasyalıların yaklaşık% 7'si ve Afrikalı Amerikalıların% 2'si) CYP2D6 metabolize ilaçların zayıf metabolizmalarıdır (PM). Bu bireyler, normal aktiviteye sahip insanlara kıyasla 10 kat daha yüksek AUC, 5 kat daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha yavaş eliminasyon (yaklaşık 24 saatlik plazma yarılanma ömrü) ile sonuçlanan bu yoldaki aktiviteyi azaltmıştır [kapsamlı metabolizörler (EM'ler) )]. Fluoksetin, paroksetin ve kinidin gibi CYP2D6'yı inhibe eden ilaçlar, maruziyette benzer artışlara neden olur.

Atomoksetinin farmakokinetiği, seçilmiş klinik çalışmalarda 400'den fazla çocuk ve ergende, öncelikle popülasyon farmakokinetik çalışmaları kullanılarak değerlendirilmiştir. Çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde tek doz ve kararlı durum bireysel farmakokinetik veriler de elde edilmiştir. Tavuk dozları mg / kg bazında normalleştirildi, çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde benzer yarılanma ömrü, Cmax ve AUC değerleri gözlendi. Vücut ağırlığı ayarlamasından sonra boşluk ve dağılım hacmi de benzerdi.

Emilim ve Dağıtım

Atomoksetin oral uygulamadan sonra hızla emilir, EM'lerde yaklaşık% 63 ve PM'lerde% 94 mutlak biyoyararlanım olur. Maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) dozlamadan yaklaşık 1 ila 2 saat sonra ulaşılır.

Страттера yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir. Yetişkinlerde standart yüksek yağlı bir yemekle Страттера uygulanması, atomoksetinin (EAA) oral emilim derecesini etkilemedi, ancak emilim oranını düşürdü, bu da% 37 daha düşük Cmax ile sonuçlandı ve Tmax'ı 3 saat geciktirdi. Çocuklarla ve ergenlerle yapılan klinik çalışmalarda, Страттера'nın gıda ile uygulanması% 9 daha düşük Cmax ile sonuçlanmıştır.

İntravenöz uygulamadan sonra kararlı durum dağılım hacmi 0.85 L / kg'dır, bu da atomoksetinin öncelikle toplam vücut suyuna dağıldığını gösterir. Vücut ağırlığı için normalleştirildikten sonra dağılım hacmi hasta ağırlık aralığında benzerdir.

Terapötik konsantrasyonlarda, plazmada atomoksetinin% 98'i öncelikle albümin olmak üzere proteine bağlanır.

Metabolizma ve Eliminasyon

Atomoksetin öncelikle CYP2D6 enzimatik yolu yoluyla metabolize edilir. Bu yolda (PM) aktivitesi azalmış olan kişiler, normal aktiviteye (EM) sahip olanlara kıyasla daha yüksek plazma atomoksetin konsantrasyonlarına sahiptir. PM'ler için, atomoksetinin EAA değeri yaklaşık 10 kat ve Css, maks EM'lerden yaklaşık 5 kat daha fazladır. CYP2D6 PM'leri tanımlamak için laboratuvar testleri mevcuttur. Страттера'nın fluoksetin, paroksetin veya kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atomoksetin plazma maruziyetinde önemli bir artışa neden olabilir ve doz ayarlaması gerekebilir. Atomoksetin CYP2D6 yolunu inhibe etmedi veya indüklemedi.

CYP2D6 durumuna bakılmaksızın oluşan ana oksidatif metabolit, glukuronidatlanmış 4-hidroksiatomoksetindir. 4-Hidroksiatomoksetin, norepinefrin taşıyıcısının bir inhibitörü olarak atomoksetine eşdeğerdir, ancak plazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda (EM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 1'i ve PM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 0.1'i) dolaşır. 4-Hidroksiatomoksetin öncelikle CYP2D6 tarafından oluşturulur, ancak PM'lerde 4-hidroksiatomoksetin, diğer birkaç sitokrom P450 enzimi tarafından daha yavaş bir oranda oluşturulur. N-Desmetatomoksetin, CYP2C19 ve diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur, ancak atomoksetine kıyasla önemli ölçüde daha az farmakolojik aktiviteye sahiptir ve daha düşük konsantrasyonlarda (EM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 5'i ve PM'lerde atomoksetin konsantrasyonunun% 45'i) plazmada dolaşır.

Yetişkin EM'lerde oral uygulamadan sonra atomoksetinin ortalama plazma klerensi 0.35 L / saat / kg ve ortalama yarılanma ömrü 5.2 saattir. Atomoksetinin PM'lere oral yoldan verilmesinden sonra, ortalama görünür plazma klerensi 0.03 L / saat / kg ve ortalama yarılanma ömrü 21.6 saattir. PM'ler için, atomoksetinin EAA değeri yaklaşık 10 kat ve Css, maks EM'lerden yaklaşık 5 kat daha fazladır. 4-hidroksiatomoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü EM deneklerinde N-desmetilatomoksetinin (6 ila 8 saat)kine benzerken, N-desmetilatomoksetinin yarılanma ömrü PM deneklerinde (34 ila 40 saat) çok daha uzundur.

Atomoksetin esas olarak idrarda (dozun% 80'inden fazla) ve daha az oranda dışkıda (dozun% 17'sinden az) 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronid olarak atılır. Страттера dozunun sadece küçük bir kısmı değişmemiş atomoksetin (dozun% 3'ünden az) olarak atılır ve bu da kapsamlı biyotransformasyonu gösterir.

.