Rapaflo (Oral)

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Ortostatik etkiler

Semptomlu veya semptomsuz postüral hipotansiyon (Z., Baş dönmesi) RAPAFLO tedavisinin başlangıcında gelişebilir. Diğerleri gibi alfa engelleyici, senkop potansiyeli vardır. Hastalar uyarılmalıdır sürüş, makine kullanımı veya tehlikeli görevleri yerine getirme hakkında Terapiyi başlatın.

Böbrek yetmezliği

Klinik farmakolojik bir çalışmada plazma konsantrasyonları Silodosinin (AUC ve Cmax) deneklerde yaklaşık üç kat daha yüksekti böbrek yetmezliği olan hastalara kıyasla orta derecede böbrek yetmezliği olan Silodosinin yarılanma ömrü iki katına çıkarken işlev görür. Dozu Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda RAPAFLO 4 mg'a düşürülmelidir. Dikkatli olun ve bu tür hastaları olumsuz olaylar için izleyin.

RAPAFLO, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir Bozukluk.

Karaciğer yetmezliği

RAPAFLO şiddetli hastalarda kullanılmadı Bu nedenle karaciğer yetmezliği bu tür hastalara reçete edilmemelidir.

İlaçlar ve ilaçlar arasındaki etkileşimler

Bir ilaç etkileşimi çalışmasında, a Güçlü bir CYP3A4 olan 400 mg ketokonazol ile 8 mg RAPAFLO'nun tek dozu inhibitör, maksimum plazma bazilodozinde 3.8 kat artışa neden olur Silodosin maruziyetinde konsantrasyonlar ve 3.2 kat artış (D.H. AUC). Ketokonazol veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı (Z., İtrakonazol, klaritromisin, ritonavir) bu nedenle kontrendikedir.

İlaçlar ve ilaçlar arasındaki farmakodinamik etkileşimler

Silodosin ve farmakodinamik etkileşimleri diğer alfa blokerleri belirlenmedi. Ancak etkileşimler olabilir beklenen ve RAPAFLO başkalarıyla birlikte kullanılmamalıdır alfa engelleyici.

Arasında spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması silodosin ve antihipertansif ajanlar yapılmamıştır. Ancak hastalar faz 3 klinik çalışmalarında eşlik eden antihipertansif ilaçlar RAPAFLO ile insidansında önemli bir artış yoktur Senkop, baş dönmesi veya ortostaz. Ancak dikkatli olun antihipertansiflerle eşzamanlı kullanım ve hastaların izlenmesi mümkündür olumsuz olaylar.

Alfa-adrenerjik bloke ederken de dikkatli olunmalıdır RAPAFLO dahil aktif maddeler PDE5 inhibitörleri ile birlikte uygulanır. Alfa-adrenerjik blokerler ve PDE5 inhibitörleri vazodilatörlerdir düşük tansiyon. Bu iki ilaç sınıfının eşzamanlı kullanımı potansiyel olarak olabilir Semptomatik hipotansiyona neden olur.

Prostat kanseri

Prostat ve BPH karsinomu bunların çoğuna neden olur Sorunun açıklaması. Bu iki hastalık genellikle bir arada bulunur. Bu nedenle hastalar düşündü RAPAFLO ile tedaviye başlamadan önce BPH'nin muayene edilmesi gerekir prostat karsinomunun varlığından.

İntraoperatif disket iris sendromu

İntraoperatif disket iris sendromu gözlenmiştir alfa-1 blokerleri olan bazı hastalarda veya daha önce katarakt ameliyatı sırasında alfa-1 blokerleri ile tedavi edilir. Küçük öğrenci sendromunun bu varyantıdır yanıt veren bir sarkık irisin kombinasyonu ile karakterize edilir intraoperatif yıkama akımları; progresif intraoperatif miyoz olmasına rağmen standart midriyolojik ilaçlarla preoperatif dilatasyon; ve olası prolapsusu facoemülsifikasyon insizyonları yönünde iris. Hastalar katarakt planlıyor Ameliyatın göz doktorunuza aldığınız konusunda bilgi verdiği söylenmelidir RAPAFLO .

Laboratuvar testleri ile etkileşimler

Laboratuvar testleri ile herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir klinik incelemeler. 52 haftaya kadar RAPAFLO ile tedavi hiç yoktu prostata özgü antijen (PSA) üzerinde önemli etki.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Sıçanlarda yapılan 2 yıllık oral karsinojenite çalışmasında 150 mg / kg / gün'e kadar uygulanan dozlar [maruz kalmanın yaklaşık 8 katı silodosinin aucuna dayanan insanlar için önerilen maksimum doz (MRHE), bir artış erkek sıçanlarda tiroidde foliküler hücre tümör insidansı görülmüştür. 150 mg / kg / gün dozlar. Tiroid bezinin silodosin kaynaklı uyarılmasını uyarır Artan metabolizma ve erkek sıçanlarda hormon salgısı (TSH) dolaşımdaki tiroksin düzeylerinde azalma (T4). Bu değişikliklerin ürettiğine inanılıyor sıçan tiroidinde spesifik morfolojik ve fonksiyonel değişiklikler dahil Hipertrofi, hiperplazi ve neoplazi. Silodosin TSH veya T4'ü değiştirmedi Klinik çalışmalardaki seviyeler ve tiroid muayeneleri üzerinde hiçbir etkisi yoktu işaret etti. Sıçanlarda bu tiroid tümörlerinin insan riskiyle ilgisi yoktur bilinen.

Farelerde yapılan 2 yıllık oral karsinojenite çalışmasında erkeklerde 100 mg / kg / güne kadar dozlar uygulandı (MRHE'nin yaklaşık dokuz katı silodosinin EAA'sına dayanır) ve kadınlarda 400 mg / kg / gün (MRHE'nin yaklaşık 72 katı AUC'ye dayanarak) erkek farelerde anlamlı tümör bulgusu yoktu. Kadın Fareler 2 yıl boyunca 150 mg / kg / gün dozlarıyla tedavi edildi (MRHE'nin yaklaşık 29 katı AUC'ye dayalı) veya daha yüksek istatistiksel olarak anlamlı artışlar Meme adenoakantomları ve adenokarsinom insidansı. Artırmak Dişi farelerde meme neoplazmlarının görülme sıklığı ikincil kabul edildi tedavi edilen farelerde ölçülen silodosin kaynaklı hiperprolaktinemi. Artırıldı Klinik çalışmalarda prolaktin düzeyleri gözlenmemiştir. İnsanlar için alaka düzeyi farelerde prolaktin aracılı endokrin tümör riski bilinmemektedir. Sıçanlar ve fareler insan serumunda glukuronidatlanmış silodosin üretmeyin dolaşan silodosin seviyesinin yaklaşık dört katı ve bu silodosininkine benzer farmakolojik aktivite.

Silodosin mutajenlere veya genotoksik olanlara dair bir kanıt göstermedi Potansiyel in vitro Ames testi, fare lenfoma testi, planlanmamış DNA sentez testi ve in vivo fare mikronükleus testi. Zayıf pozitif olan Cevap iki oldu in vitro Çin Hamster Akciğer (CHL) testleri için yüksek sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal sapma testleri.

Erkek sıçanların silodosin ile 15 gün boyunca tedavisi 20 mg / kg / gün yüksek dozda (yaklaşık iki kez) doğurganlığın azalmasına neden oldu MRHE), iki haftalık iyileşme döneminden sonra geri dönüşümlüdür. Etkisi yok günde 6 mg / kg olarak gözlendi. Bu bulgunun klinik önemi değildir bilinen.

Dişi sıçanlarda doğurganlık çalışmasında yüksek doz 20'dir mg / kg / gün (MRHE'nin yaklaşık 1 ila 4 katı) östrus döngüsünde değişikliklere yol açtı doğurganlık üzerinde etkisi yoktur. 6'da östrus döngüsü üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir mg / kg / gün.

Erkek sıçanlarda doğurganlık çalışmasında canlılık ve sperm sayısı 600 mg / kg / gün (yaklaşık 65 kez) uygulandıktan sonra önemli ölçüde daha düşüktü MRHE) bir ay boyunca. Steril erkeklerin histopatolojik muayenesi testislerde ve epididimde 200 mg / kg / gün (yaklaşık. MRHE çarpı).

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi B RAPAFLO kullanım için değildir. Kadın.

Tavşanlarda yapılan bir embriyo / fetal çalışma azalmış bir çalışma gösterdi anne vücut ağırlığı 200 mg / kg / gün (maksimumun yaklaşık 13-25 katı) AUC yoluyla insan maruziyeti veya silodosinin MRHE'si önerilir). İstatistiksel olarak değil bu dozda önemli teratojenisite gözlenmiştir.

Silodosin uygulandığında teratojenik değildi 1000 mg / kg / gün organogenez sırasında hamile sıçanlar (tahmini MRHE'nin yaklaşık 20 katı). Maternal veya fetal etkiler gözlenmedi bu doz. Sıçanlar ve tavşanlar glukuronidatlanmış silodosin üretmez, yani insan serumunda dolaşım seviyesinin yaklaşık 4 katında bulunur silodosine benzer bir farmakolojik aktiviteye sahip silodosin.

Fiziksel veya davranışsal gelişimi üzerinde bir etkisi yoktur Sıçanlar hamilelik ve emzirme döneminde tedavi edildiğinde torunlar gözlendi günde 300 mg / kg'a kadar.

Pediatrik kullanım

RAPAFLO'nun pediatrik hastalarda kullanımı endike değildir. Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik uygulama

Çift kör, plasebo kontrollü, 12 haftalık klinikte RAPAFLO tarafından yapılan çalışmalar, 259 (% 55.6) 65 yaşın altındaydı, 207 (% 44.4) hastalar 65 yaş ve üzerindeyken, 60 (% 12.9) hasta 75 yaşındaydı yaş ve üstü. RAPAFLO'nun% 2.3'ünde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir <65 yaş arası hastalar (plasebo için% 1.2), RAPAFLO hastalarının% 2.9'u ≥ 65 yıl (plasebo için% 1.9) ve hastaların% 5.0'ı & ge; 75 Yaş (plasebo için% 0). Aksi takdirde önemli bir fark yoktu yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğunun silodosin üzerindeki etkileri Farmakokinetik, altı erkek hastanın tek doz çalışmasına dahil edildi orta derecede böbrek yetmezliği ve normal böbrek fonksiyonu olan yedi erkek denek. Silodosinin plazma konsantrasyonları yaklaşık üç kat daha yüksekti Normal olan deneklere kıyasla orta derecede böbrek yetmezliği olan denekler Böbrek fonksiyonu.

RAPAFLO hastalarda günde 4 mg'a düşürülmelidir orta derecede böbrek yetmezliği olan. Dikkatli olun ve hastaları izleyin olumsuz olaylar.

RAPAFLO şiddetli hastalarda kullanılmadı Böbrek yetmezliği. RAPAFLO, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir Bozukluk.

Karaciğer yetmezliği

Orta şiddette dokuz erkek hastayı karşılaştıran bir çalışmada dokuz sağlıklı erkek denekte karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh değerleri 7 ila 9) tek doz silodosinin farmakokinetiği önemli ölçüde değişmemiştir Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Hastalarda doz ayarlaması gerekmez hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu ile.

RAPAFLO şiddetli hastalarda kullanılmadı karaciğer fonksiyon bozukluğu. RAPAFLO, ciddi karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir Bozukluk.

Gebelik kategorisi B RAPAFLO kullanım için değildir. Kadın.

Tavşanlarda yapılan bir embriyo / fetal çalışma azalmış bir çalışma gösterdi anne vücut ağırlığı 200 mg / kg / gün (maksimumun yaklaşık 13-25 katı) AUC yoluyla insan maruziyeti veya silodosinin MRHE'si önerilir). İstatistiksel olarak değil bu dozda önemli teratojenisite gözlenmiştir.

Silodosin uygulandığında teratojenik değildi 1000 mg / kg / gün organogenez sırasında hamile sıçanlar (tahmini MRHE'nin yaklaşık 20 katı). Maternal veya fetal etkiler gözlenmedi bu doz. Sıçanlar ve tavşanlar glukuronidatlanmış silodosin üretmez, yani insan serumunda dolaşım seviyesinin yaklaşık 4 katında bulunur silodosine benzer bir farmakolojik aktiviteye sahip silodosin.

Fiziksel veya davranışsal gelişimi üzerinde bir etkisi yoktur Sıçanlar hamilelik ve emzirme döneminde tedavi edildiğinde torunlar gözlendi günde 300 mg / kg'a kadar.

Klinik çalışmalar deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar koşullar altında yürütülmektedir farklı durumlar, yan etkiler, klinik çalışmalarda bir tane İlaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz İlaç ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtamaz.

Amerika Birleşik Devletleri'ndeki klinik çalışmalarda 897 BPH hastası günde 8 mg RAPAFLO'ya maruz kalır. Buna 6 ay boyunca maruz kalan 486 hasta dahildir ve 1 yıl boyunca maruz kalan 168 hasta. Nüfus 44-87 yaşlarındaydı ve çoğunlukla Kafkasyalı. Bu hastaların% 42.8'i 65 yaşında veya idi yaşlılar ve yaşlılar 75 yaş ve üzerindeydi.

Çift kör, plasebo kontrollü, 12 haftalık klinikte Çalışmalar, 466 hastaya RAPAFLO ve 457 hastaya uygulandı plasebo uygulandı. Tedaviye bağlı en az bir istenmeyen reaksiyondu RAPAFLO ile tedavi edilen hastaların% 55.2'si tarafından bildirilmiştir (% 36.8 plasebo ile tedavi edilmiştir). RAPAFLO ile tedavi edilen hastalarda yan etkilerin çoğunluğu (% 72.1) (% 59.8) plasebo ile tedavi edildi) araştırmacı tarafından hafif olarak nitelendirildi. Genel olarak RAPAFLO ile tedavi edilen hastaların% 6.4'ü (plasebo için tedavi edilen% 2.2) kesildi En yaygın yan etki (tedavi ortaya çıkar) nedeniyle tedavi RAPAFLO ile tedavi edilen hastalar için geriye dönük boşalmaya tepki (% 2.8). Retrograd boşalma tedaviyi bıraktıktan sonra geri dönüşümlüdür.

Hastaların en az% 2'sinde gözlenen yan etkiler:

Tedaviye bağlı yan etkilerin sıklığı aşağıdaki tabloda 12 haftalık iki çok merkezli olarak ayrılmıştır BPH'de günde 8 mg RAPAFLO ile çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalar Hasta. Tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde ortaya çıkan yan etkiler RAPAFLO ile ve plasebodan daha sık Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: ≥% 2 oranında yan etkiler 12 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmalarda hastalar

İki 12 haftada plasebo kontrollü klinik çalışmalar, aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir RAPAFLO alan ve daha yaygın olan hastaların% 1 ila% 2'si plasebodan daha: uykusuzluk, PSA arttı, sinüzit, karın ağrısı, asteni, ve rinore. Aynı anda prazosin alan bir hastada senkop vakası ve RAPAFLO tedavi grubunda bir priapizm vakası bildirilmiştir.

9 aylık açık etiket güvenliğinde İntraoperatif disket iris sendromu (IFIS) vakası RAPAFLO tarafından yapılan çalışma bildiri.

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki yan etkiler tanımlanmıştır onay sonrası silodosin kullanımı. Çünkü bu reaksiyonlar rapor edilir güvensiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak, her zaman mümkün değildir sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin edin veya ilaçlarla nedensel bir ilişki kurun Pozlama:

Deri ve deri altı doku hastalıkları: zehirli Döküntü, purpura, döküntü, kaşıntı ve ürtiker

Hepatobiliyer hastalıklar: Sarılık, bozulmuş Artan transaminaz değerleri ile bağlantılı karaciğer fonksiyonu

Bağışıklık sistemi bozuklukları: alerjik tip Reaksiyonlar, şişmiş dil ve cilt reaksiyonları ile sınırlı değildir farinks ödemi, ciddi sonuçlara yol açar.

Ortostatik etkiler

Duruş hipotansiyonu için bir test 2 ila 6 gerçekleştirildi İki 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü ilk dozdan saatler sonra klinik çalışmalar. Hasta sırtüstü pozisyonda barış içinde olduktan sonra 5 Hastadan dakikalarca durması istendi. Kan basıncı ve kalp atış hızı vardı 1 dakika ve 3 dakika sonra durduktan sonra derecelendirilir. Olumlu bir sonuç oldu sistolik kan basıncında> 30 mmHg azalma veya> 20 olarak tanımlanır Diyastolik kan basıncında mmHg azalması veya kalpte> 20 bpm artış Fiyat.

Tablo 2: Ortostatik test sonuçlarının özeti 12 haftalık, plasebo kontrollü klinik çalışmalar

Kardiyak elektrofizyoloji

RAPAFLO'nun QT üzerindeki etkisi Aralık, çift kör, randomize, aktif (moksifloksasin)) olarak değerlendirildi ve 189 sağlıklı erkek denekte plasebo kontrollü paralel grup çalışması 18 ila 45 yıl. Deneklere RAPAFLO 8 mg, RAPAFLO 24 mg veya verildi beş gün boyunca günde bir kez plasebo veya 400 mg'lık tek bir doz moksifloksasin Yalnızca 5. gün. 24 mg RAPAFLO dozu, kan seviyelerini içerecek şekilde seçildi “en kötü durum” senaryosuna maruz kaldığında görülebilen silodosin (ör. içinde Eşzamanlı böbrek hastalığının kesilmesi veya şiddetli CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımı). QT aralığı ölçüldü 5. günde dozlamadan sonraki 24 saatlik bir süre boyunca (silodosin kararlı durumunda).

RAPAFLO ile ilişkili değildi herhangi bir zamanda düzeltilmiş (QTcI) QT aralığında bir artış moksifloksasin aktif kontrol iken kararlı durum ölçümü QTcI'de maksimum 9,59 msn'lik bir artışla birleşti .

Sinyal yoktu Torsade de Pointes, silodosin dışında pazarlama sonrası deneyim Amerika Birleşik Devletleri.

Silodosinin farmakokinetiği yetişkinlerde 0.1 mg ila 24 mg dozları olan erkek denekler incelendi günlük mg. Silodosinin farmakokinetiği bu dozda doğrusaldır Palet.

Emilim

Farmakokinetik Günde bir kez 8 mg silodosin özellikleri çoklu dozda belirlendi açık, 7 günlük farmakokinetik çalışma, 19 sağlıklı, hedef yaşlı (≥ 45 yaş) erkek denekler. Tablo 3 kararlı durumu göstermektedir Bu çalışmanın farmakokinetiği.

Tablo 3: Ortalama (± SD) kararlı Durum Sağlıklı erkeklerde farmakokinetik parametreler Silodosinden sonra 8 mg bir kez Her gün yemekle

Şekil 1: Ortalama (± SD) Sağlıklı hedef gruplarında Silodosin Kararlı Durum plazma konsantrasyon zaman profili Aşağıdaki konular günde bir kez yiyecekle birlikte 8 mg Silodosin

Mutlak biyoyararlanımdır yaklaşık% 32.

Gıda etkisi

Yiyeceklerin maksimum etkisi (D. H., yüksek yağlı, yüksek kalorili bir yemekle eşzamanlı kullanım) silodosin değerlendirilmedi. Orta derecede yağ, orta kalorilerin etkisi Yemek değişkendi ve silodosin Cmax'ı yaklaşık% 18-43 oranında azalttı ve Üç farklı çalışmada EAA% 4-49 oranında.

Tek bir merkezde, açık etiket, Yirmi sağlıklı erkekte tek doz, randomize, iki dönemli çapraz çalışma 21 ila 43 yaş arasındaki denekler, beslenen koşullar altında bir çalışma yürütülmüştür 8 mg'lık bir kapsülün içeriğinin göreceli biyoyararlanımını değerlendirin (boyut # 1) uygulanan ürüne kıyasla silodosin ile elma sosu üzerine serpilir sağlam bir kapsül olarak. AUC0-24 ve Cmax'a dayanarak, silodosin tarafından uygulanır bir RAPAFLO kapsülünün içeriğini bir çorba kaşığı elma sosu üzerine serpin biyoeşdeğer, kapsül tamamen yönettiği bulundu.

Dağıtım

Silodosin'in bariz bir yanı var 49.5 L dağılım hacmi ve yaklaşık% 97 proteine bağlıdır.

Metabolizma

Silodosin geniş bir alana tabidir Glukuronidasyon, alkol ve aldehit dehidrojenaz yoluyla metabolizma ve Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yolları. Silodosinin ana metaboliti doğrudan konjugasyonundan kaynaklanan bir glukuronid konjugatıdır (KMD-3213G) UDP-glukuronosiltransferaz 2B7 (UGT2B7) ile silodosin. Birlikte uygulama UGT2B7 inhibitörleri (ör., probenesid, valproik asit, flukonazol) potansiyel olarak silodosine maruz kalma artışı. KMD-3213G, içinde gösterilmiştir aktif vitro olmak uzun bir yarı ömre sahiptir (yaklaşık. plazma yüküne (EAA) yaklaşık dört kat daha büyük ulaşır silodosin. İkinci ana metabolit (KMD-3293) alkol ve aldehit dehidrojenazlar ve plazma maruziyetlerine benzer şekilde ulaşır silodosin. KMD-3293'ün genel olarak anlamlı olması muhtemel değildir RAPAFLO'nun farmakolojik aktivitesi .

Eliminasyon

Oral uygulamadan sonra ₁₄C işaretli silodosin, 10 günlük dolandırıcılıktan sonra radyoaktivite geri kazanımı yaklaşık% 33.5 idrarda ve dışkıda% 54.9. İntravenöz uygulamadan sonra plazma silodosin sahtekarlığının yaklaşık 10 L / saat temizlenmesi.