Medovir (Lamivudine)

Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tabletler, aşağıdaki yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

Aktif virüs replikasyonu kanıtı olan kompanse bir karaciğer hastalığı, sürekli artan serum - alanin aminotransferaz (ALT) - aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozun histolojik belirtilerini yansıtır.).

-Medovire (lamivudin) çapraz direnç göstermeyen ikinci bir aktif bileşenle kombinasyon halinde dekompanse karaciğer hastalığı.

Medovir (lamivudin), yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

Aktif virüs replikasyonu, sürekli artan serum alanin aminotransferaz (ALT) kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı - aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozun histolojik belirtilerini yansıtır. Lamivudin ile tedavi, sadece daha yüksek bir genetik bariyer kullanılarak alternatif bir antiviral kullanılması mevcut değilse veya uygun değilse düşünülmelidir.

-Lamivudine çapraz direnç göstermeyen ikinci bir aktif bileşen ile kombinasyon halinde dekompanse karaciğer hastalığı.

Medovir (lamivudin) ile tedavi 100 mg film kaplı tabletler, kronik hepatit B tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Önerilen Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tablet dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı virüs baskılanmasını sağlamak için medovir (lamivudin) çapraz direnci olmayan ikinci bir aktif bileşenle kombinasyon halinde her zaman medovir (lamivudin) kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

Sirozu olmayan HBeAg-pozitif kronik hepatit B (CHB) olan hastalarda, tedavi, HBeAg serokonversiyonunun (hbeab tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylanmasından en az 6-12 ay sonra yapılmalıdır. virolojik nüksetme veya HBsAg serokonversiyonuna kadar veya. Geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavi kesildikten sonra Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.

â-a Sirozu olmayan HBeAg negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBS serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı gösterene kadar uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devamının hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli bir yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

â-a Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin sonlandırılması önerilmez.

Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tabletler kesildiğinde, hastalar tekrarlayan hepatit belirtileri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD mutasyona uğramış HBV'nin (tirozin metiyonin aspartat aspartat) gelişimi, HBV DNA ve ALT DEĞER EKLEMLERİNDE bir artışla gösterilen medovire (lamivudin) terapötik yanıtın azalmasına neden olabilir. öncekiler. Medovir monoterapisi (lamivudin) alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 24 haftalık tedaviden sonra veya sonra tespit edilebilir kalırsa tedavi modifikasyonu düşünülmelidir. YMDD mutasyona uğramış HBV'li hastalarda, medovire (lamivudin) çapraz direnç göstermeyen bir alternatifin eklenmesi düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda Medovir (lamivudin) veya Medovir (lamivudin) zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaları tedavi etmek için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen medovir (lamivudin) dozu korunmalıdır (normalde 150 mg / diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde iki kez.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Medovir (lamivudin) serum konsantrasyonları (EAA), böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerekiyorsa, almak için Medovir (lamivudin) çözeltisi kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda medovir (lamivudin) dozu.

* 5 mg / ml medovir (lamivudin) ile almak için medovir (lamivudin) çözeltisi.

Aralıklı hemodiyaliz uygulanan hastalarda (4 saatten az veya buna eşit olarak haftada 2-3 kez) mevcut veriler, hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için medovirin (lamivudin) başlangıç dozunun azaltılmasından sonra başka doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir. diyaliz sırasında.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda elde edilen veriler, Medovir'in (lamivudin) farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığınız sürece karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Daha yaşlı

Yaşlılarda, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, medovir (lamivudin) maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediatrik popülasyon

Medovir (lamivudin) 18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde 100 mg film kaplı tabletlerin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 Bununla birlikte, pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tabletler yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Medovir (lamivudin) ile tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Önerilen medovir (lamivudin) dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı virüs baskılanmasını sağlamak için lamivudin'e çapraz direnç göstermeden lamivudin her zaman ikinci bir aktif bileşenle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

- Sirozu olmayan HBeAg pozitif kronik hepatit B (CHB) olan hastalarda, tedavi riskini azaltmak için HBeAg serokonversiyonunun (hbeab tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylanmasından en az 6-12 ay sonra yapılmalıdır. virolojik nüksetme veya HBsAg serokonversiyonuna kadar veya. Geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavi kesildikten sonra Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.

- Sirozu olmayan HBeAg-negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBS serokonversiyonuna veya etkinlik kaybını gösterene kadar yapılmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devamının hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli bir yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

- Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin sonlandırılması önerilmez.

Lamivudin kesildiğinde, hastalar tekrarlayan hepatit belirtileri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD mutasyona uğramış HBV'nin (tirozin metiyonin aspartat aspartat) gelişimi, lamivudine, HBV DNA ve ALT-WERTES'teki bir artışa bağlı olarak terapötik yanıtların azalmasına neden olabilir. tedavi aynaları. Lamivudin monoterapisi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, 24 tedavi haftasından sonra veya sonra HBV DNA'sı serumda tespit edilebilirse, terapötik kılavuzlara dayanarak lamivudine çapraz direnç kullanmadan bir alternatifin değiştirilmesi veya eklenmesi düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaları tedavi etmek için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) korunmalıdır.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA), böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerekiyorsa, almak için Medovir (lamivudin) çözeltisi kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda medovir (lamivudin) dozu

* 5 mg / ml lamivudin ile almak için medovir (lamivudin) çözeltisi.

Aralıklı hemodiyaliz uygulanan hastalarda (4 saatten az veya buna eşit olarak haftada 2-3 kez) mevcut veriler, diyaliz sırasında hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için lamivudinin başlangıç dozunun azaltılmasından sonra başka doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda elde edilen veriler, lamivudinin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığınız sürece karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Daha yaşlı

Yaşlılarda, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediatrik popülasyon

18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde medovir (lamivudin) güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 Bununla birlikte, pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Medovir (lamivudin) yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali

Nükleosid analogları kullanılarak bazen ölümcül olan, genellikle şiddetli hepatomegali ve karaciğer steatozu ile ilişkili laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tabletler bir nükleosid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Hızla artmış aminotransferaz seviyeleri, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik / laktik asidoz meydana gelirse nükleosid analogları ile tedavi kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini gösterebilir. Bazen ölümcül olan şiddetli vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / karaciğer steatozu, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve karaciğer steatozu (bazı ilaçlar ve alkol dahil) için bilinen diğer risk faktörleri olan her hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleosid analogları reçete edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile enfekte olan ve alfa interferon ve ribivirin ile tedavi edilen hastalar belirli bir risk oluşturabilir. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavide alevlenmeler: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlamasından sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştüğünde bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlar genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya karaciğer dekompansasyon belirtileri ile ilişkili değildi.

Medovir (lamivudin) (imdd-sessiz HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV-viral alt popülasyonlar, genişletilmiş tedavi ile tanımlandı. Bazı hastalarda, YMDD ile mutasyona uğramış HBV gelişimi, esas olarak serum ALT artışları ve HBV DNA'nın tekrarlanması ile gösterilen hepatitin kötüleşmesine yol açabilir. YMDD mutasyona uğramış HBV hastalarında, medovire (lamivudin) çapraz direnç göstermeyen bir saniye eklenmesi düşünülmelidir.

Tedaviyi bıraktıktan sonra alevlenmeler: Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda akut hepatit alevlenmesi gözlenmiştir ve genellikle serum ALT artışları ve HBV DNA'sının tekrarlanması ile gösterilmiştir. Medovir (lamivudin) ile tedavi edilen hastalarda, ALT artışlarının çoğu tedaviden 8 ila 12 hafta sonra tedaviden sonra meydana geldi. Olayların çoğu kendi kendini sınırladı, ancak bazı ölümler gözlendi. Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tabletler kesildiğinde, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testleri (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde değerlendirilerek düzenli olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler: Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif virüs replikasyonu riski altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, Medovir'i (lamivudin) durdururken hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona yol açabilir. Bu hastalar tedavi sırasında (en az ayda bir) hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve antiviral ile ilgili klinik, virolojik ve serolojik parametrelere yanıt vermeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, tedavi izlendikten en az 6 ay sonra . İzlenecek laboratuvar parametreleri (en azından) serum ALT, bilirubin, albümin, hipotenat azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: mümkünse HBV antijeni / antikor ve serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar gerekirse daha sık izlenmelidir.

Tedaviden sonra tekrarlayan hepatit belirtileri geliştiren hastalarda Medovir (lamivudin) tedavisini yeniden başlatmanın yararları hakkında yeterli veri yoktur.

mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları in vitro ve in vivo değişken düzeyde mitokondriyal hasara neden olduğu kanıtlanmıştır. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen en önemli advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktaemi, hiperlipasemi). Bazı geç nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertansiyon, kramplar, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Utero nükleosid ve nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk klinik ve laboratuvarla ilişkili olmalı ve ilgili belirti veya semptomları gösteren durumlarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak incelenmelidir.

Pediatrik hastalar

Medovir (lamivudin) çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, veri kısıtlamaları nedeniyle, bu hasta popülasyonuna medovir (lamivudin) uygulanması önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda medovirin (lamivudin) etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg-negatif (çekirdek öncesi mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere aynı anda immünosüpresif rejimler alan hastalarda medovir (lamivudin) kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu hastalarda medovir (lamivudin) dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Medovir (lamivudin) tedavisi sırasında 100 mg film kaplı hasta düzenli olarak izlenmelidir. Seru ° m ALT ve HBV DNA seviyeleri her 3 ayda bir ve HBeAg pozitif hastalarda 6 ayda bir izlenmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda Medovir (lamivudin) veya Medovir (lamivudin) zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaları tedavi etmek için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen medovir (lamivudin) dozu korunmalıdır (normalde 150 mg / diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde iki kez. Antiretroviral tedaviye ihtiyaç duymayan HIV ile enfekte hastalar, Medovir (lamivudin) sadece kronik hepatit B'yi tedavi etmek için kullanılırsa HIV mutasyonu riski altındadır

Hepatit B'nin bulaşması

Medovir (lamivudin) ile tedavi edilen gebe kadınlarda maternal fetal hepatit B virüsünün bulaşması hakkında bilgi yoktur. Bebeklerde hepatit B virüsünün aşılanması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara medovir (lamivudin) tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı gösterilmemeli ve bu nedenle uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Medovir (lamivudin) 100 mg film kaplı tabletler, medovir (lamivudin) içeren diğer tıbbi ürünler veya emtrisitabin içeren tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Medovir (lamivudin) ile kladribin kombinasyonu önerilmez.

Fruktoz intoleransı:

Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

* Hepatit alevlenmeleri

Tedavide alevlenmeler

Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlamasından sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştüğünde bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlar genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya karaciğer dekompansasyon belirtileri ile ilişkili değildi.

Lamivudine (YMDD ile mutasyona uğramış HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV-viral alt popülasyonlar, genişletilmiş tedavi ile tanımlandı. Bazı hastalarda, YMDD ile mutasyona uğramış HBV'nin gelişimi hepatitin kötüleşmesine neden olabilir, esas olarak serum ALT artışları ve HBV DNA'nın tekrarlaması ile gösterilmiştir. YMDD hastalarında HBV mutasyona uğradı, terapötik yönergelere dayanarak lamivudine çapraz direnç kullanmadan bir alternatifin değiştirilmesi veya eklenmesi düşünülmelidir.

Tedaviyi bıraktıktan sonra alevlenmeler

Hepatit B tedavisi kesilen ve genellikle serum ALT artışları ve HBV DNA'nın nüksü ile gösterilen hastalarda akut hepatit alevlenmesi gözlenmiştir.). Lamivudin ile tedavi edilen hastalarda, ALT artışlarının çoğu tedaviden sonra tedaviden 8 ila 12 hafta arasında meydana geldi. Olayların çoğu kendi kendini sınırladı, ancak bazı ölümler gözlendi. Medovir (lamivudin) kesildiğinde, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testleri (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde değerlendirilerek düzenli olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler

Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif virüs replikasyonu riski altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, lamivudin kesildiğinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona yol açabilir. Bu hastalar tedavi sırasında (en az ayda bir) hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve antiviral ile ilgili klinik, virolojik ve serolojik parametrelere yanıt vermeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, tedavi izlendikten en az 6 ay sonra . İzlenecek laboratuvar parametreleri (en azından) serum ALT, bilirubin, albümin, hipotenat azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: mümkünse HBV antijeni / antikor ve serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar gerekirse daha sık izlenmelidir.

Tedaviden sonra tekrarlayan hepatit belirtileri geliştiren hastalarda lamivudin tedavisini yeniden başlatmanın yararları hakkında yeterli veri yoktur.

mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları in vitro ve in vivo değişken düzeyde mitokondriyal hasara neden olduğu kanıtlanmıştır. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen en önemli advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlipasemi). Bazı geç nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertansiyon, kramplar, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Her çocuk utero Nükleosid ve nükleotit analogları klinik ve laboratuvar teknik olarak incelenmeli ve ilgili belirti veya semptomları gösteren vakalarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Pediatrik hastalar

Lamivudin, çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, veri kısıtlamaları nedeniyle, bu hasta popülasyonuna lamivudin uygulanması önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda lamivudinin etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg-negatif (çekirdek öncesi mutantlar) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere aynı anda immünosüpresif rejimler alan hastalarda lamivudin kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Medovir (lamivudin) tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri her 3 ayda bir ve HBeAg pozitif hastalarda 6 ayda bir izlenmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaları tedavi etmek için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) korunmalıdır. Lamivudin sadece kronik hepatit B'yi tedavi etmek için kullanılırsa, antiretroviral tedaviye ihtiyaç duymayan HIV ile enfekte hastalar HIV mutasyonu riski altındadır

Hepatit B'nin bulaşması

Lamivudin ile tedavi edilen hamile kadınlarda hepatit B virüsünün annelerden ve fetüslerden bulaşması hakkında bilgi yoktur. Bebeklerde hepatit B virüsünün aşılanması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini belirgin bir şekilde azaltmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin alınması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Medovir (lamivudin) diğer lamivudin içeren tıbbi ürünler veya emtrisitabin içeren ilaçlarla birlikte alınmamalıdır.

Lamivudinin kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Hastalar Medovir (lamivudin) tedavisi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve Medovir'in (lamivudin) yan etki profili dikkate alınmalıdır.

Hastalar lamivudin tedavisi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve lamivudinin yan etki profili dikkate alınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Yan etkiler ve laboratuvar anormallikleri insidansı (ALT ve CPK artışları hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve Medovir (lamivudin) ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi). Bildirilen en yaygın yan etkiler halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve badem problemleri, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tablo yan etkiler listesi

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından Medovir (lamivudin) ile nedensel olarak ilişkili olduğuna inanılan yan etkilere atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1000), çok nadir (<1/10. 000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Yan etkilere atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg medovir (lamivudin) alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastası da dahil olmak üzere klinik araştırma deneyimine dayanmaktadır.

Faz III çalışmalarda, Medovir tedavi grubunda (lamivudin) gözlenen sıklık plasebo grubundan daha fazla değildi.

Pediatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu bulunamamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, plasebo ve medovir (lamivudin) ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu.

HIV ile kombinasyon nükleosid analog tedavisi kullanan hastalarda bazen ölümcül olan ve genellikle şiddetli hepatomegali ve karaciğer steatozu ile ilişkili laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Hepatit B için medovir (lamivudin) alan hastalarda laktik asidozun nadir raporları vardır

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart sistemi (www.mhra.gov.uk/yellowcard) aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Güvenlik profilinin özeti

Yan etkiler ve laboratuvar anormallikleri insidansı (ALT ve CPK artışları hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. Bildirilen en yaygın yan etkiler halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve badem problemleri, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tablo yan etkiler listesi

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından lamivudin ile nedensel olarak ilişkili olduğuna inanılan yan etkilere atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1000), çok nadir (<1/10. 000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Yan etkilere atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg lamivudin alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastası da dahil olmak üzere klinik araştırma deneyimine dayanmaktadır.

Faz III çalışmalarda lamivudin tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubundan daha fazla değildi

Pediatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu bulunamamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı harita web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlanda

HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: medsafety@hpra.ie.

Akut hayvan deneylerinde medovir (lamivudin) çok yüksek dozlarda uygulanması organ toksisitesine yol açmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Ölüm olmadı ve hastalar iyileşti. Böyle bir aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom bulunmadı.

Doz aşımı meydana gelirse, hasta izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici standart tedavi uygulanmalıdır. Medovir (lamivudin) diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı doz tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Akut hayvan deneylerinde lamivudinin çok yüksek dozlarda uygulanması organ toksisitesine yol açmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Ölüm olmadı ve hastalar iyileşti. Böyle bir aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom bulunmadı.

Doz aşımı meydana gelirse, hasta izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici standart tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı dozları tedavi etmek için sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Sistemik kullanım için farmakoterapötik grup antiviralleri, nükleosid ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF05.

Medovir (lamivudin), test edilen tüm hücre dizilerinde ve hepatit B virüsüne karşı deneysel olarak enfekte hayvanlarda etkili olan antiviral bir ajandır.

Medovir (lamivudin), hem enfekte hem de enfekte olmayan hücreler tarafından ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TP) türevine metabolize edilir. Hepatositlerde trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü 17-19 saattir in vitro Medovir (lamivudin) - TP, HBV virüsü polimeraz için bir substrat görevi görür.

Daha fazla viral DNA oluşumu, Medovir (lamivudin) -TP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincir sonlandırılmasıyla bloke edilir.

Medovir (lamivudin) -TP normal hücresel desoksinükleotid metabolizmasına müdahale etmez. Aynı zamanda memeli DNA polimerazlarının alfa ve beta'nın zayıf bir inhibitörüdür. Ek olarak, medovir (lamivudin) TP'nin memeli hücrelerinin DNA içeriği üzerinde çok az etkisi vardır.

Mitokondriyal yapı, DNA içeriği ve DNA fonksiyonu üzerindeki olası madde etkileri ile ilgili testlerde, medovir (lamivudin) dikkate değer bir toksik etkiye sahip değildi. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltma potansiyeli çok azdır, mitokondriyal DNA'ya kalıcı olarak entegre edilmemiştir ve mitokondriyal DNA polimeraz gama inhibitörü olarak hareket etmez.

Klinik deneyim

HBeAg-pozitif CHB ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

Kontrollü çalışmalarda, bir yaşında Medovir bastırdı (Lamivudin) - Terapide önemli HBV DNA replikasyonu [Hastaların% 34-57'si test tespit sınırlarının altındaydı (Abbott Genostics çözüm hibridizasyon testi, LLOD <1.6 pg / ml) normalleştirilmiş ALT seviyesi (Hastaların% 40-72'si) uyarılmış HBeAg serokonversiyonu (HBV DNA kaybı ile HBeAg kaybı ve hbeab tespiti [geleneksel test yoluyla] Hastaların% 16-18'i) gelişmiş histoloji (Hastaların% 38-52'sinde Knodell histolojik aktivite indeksinde> 2 puan azalma görülmüştür [HAI] ve fibroz ilerlemesinde azalma (hastaların% 3-17'sinde) ve sirozun ilerlemesi.

İlk 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonu elde etmeyen hastalarda Medovir (lamivudin) ile 2 yıl daha devam eden tedavi, köprü fibrozunda daha fazla iyileşmeye yol açtı. YMDD sessiz HBV hastalarında 41/82 (% 50) hastada karaciğer iltihabı iyileşti ve YMDD sessiz HBV olmayan 40/56 (% 71) hastada iyileşme oldu. YMDD mutant içermeyen 19/30 (% 63) hastada ve mutantlı 22/44 (% 50) hastada köprü fibrozunda bir iyileşme meydana geldi. YMDD mutantı olmayan hastaların yüzde beşi (3/56) ve YMDD mutantlı hastaların% 13'ü (11/82) ön tedaviye kıyasla karaciğer iltihabında kötüleşme göstermiştir. Siroza ilerleme YMDD mutantlı 4/68 (% 6) hastada meydana gelirken, mutantsız hiçbir hasta siroza ilerlemedi.

Asya hastalarında (NUCB3018) dolandırıcılık yapılan genişletilmiş bir tedavi çalışmasında 5 yıllık tedavi süresinin sonunda HBeAg serokonversiyon oranı ve ALT normalizasyon oranı% 48 (28/58) veya. ALT düzeyleri yüksek olan hastalarda HBeAg serokonversiyonu artmıştır; Ön tedavi ALT> 2 x ULN serokonversiyonlu hastaların% 77'si (20/26). 5 yılın sonunda, tüm hastalarda tespit edilemeyen veya ön tedavi seviyelerinden daha düşük HBV DNA seviyeleri vardı.

Ymdd mutant durumuna göre çalışmanın diğer sonuçları Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: 5 yıllık YMDD statüsünün etkinliği ile ilgili sonuçlar (Asya çalışması) NUCB3018

YMDD mutantları olarak belirlenen 1 hasta, 5 yıllık süre boyunca herhangi bir yıllık zamanda>% 5 YMDD mutasyona uğramış HBV'li hastalardı. YMDD olmayan mutantlar olarak sınıflandırılan hastalar, 5 yıllık çalışma süresi boyunca tüm yıllık zamanlarda>% 95 yabani tip HBV olan hastalardı

2 üst sınır normal

3 Abbott Genostics çözeltisi hibridizasyon deneyi (LLOD <1.6 pg / ml

4 Quantiplex, Chiron testi (0.7 Meq / ml LLOD)

YMDD durumuna göre karşılaştırmalı veriler de histolojik değerlendirme için mevcuttu, ancak sadece üç yıla kadar. YMDD mutasyona uğramış HBV hastalarında 18/39 (% 46) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme ve 9/39 (% 23) kötüleşme gösterdi. Mutant olmayan hastalarda nekroenflamatuar aktivitede 20/27 (% 74) iyileşme ve 2/27 (% 7) kötüleşme göstermiştir.

HBeAg serokonversiyonundan sonra, serolojik ve klinik remisyon genellikle medovir (lamivudin) kesildikten sonra kalıcıdır. Bununla birlikte, serokonversiyondan sonra bir nüksetme meydana gelebilir. Daha önce Medovir (lamivudin) serokonversiyonu olan ve kesilen hastalarda yapılan uzun süreli bir çalışmada, deneklerin% 39'unda daha sonra virolojik bir nüksetme görülmüştür. Bu nedenle, serolojik ve klinik reaksiyonların korunduğunu belirlemek için HBeAg serokonversiyonundan sonra hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serolojik yanıtı olmayan hastalarda Medovir (lamivudin) veya klinik HBV kontrolünü sürdürmek için alternatif bir antiviral ajan ile takip tedavisi düşünülmelidir.

Bir yıl sonra tedavinin kesilmesinden 16 haftaya kadar takip eden hastalarda, tedavi sonrası ALT artışları Medovir (lamivudin) alan hastalarda plasebo alan hastalara göre daha sık gözlenmiştir. 52. haftada medovir (lamivudin) bırakan hastalarda ve aynı çalışmalarda tedavi süreci boyunca plasebo alan hastalarda 52 ve 68. haftalar arasında ALT artışlarının karşılaştırılması Tablo 3'te gösterilmektedir. Tedaviden sonra bilirubin düzeylerinde bir artışla ilişkili ALT yükselmeleri olan hastaların oranı, medovir (lamivudin) veya plasebo alan hastalarda düşük ve benzerdi.

Tablo 3: Yetişkinlerde yapılan 2 plasebo kontrollü çalışmada ALT tedaviden sonra artar

* Her hasta bir veya daha fazla kategoride temsil edilebilir.

_{â €} Modifiye edilmiş WHO kriterlerine göre derece 3 toksisitesi ile karşılaştırılabilir.

ULN = normal değerin üst sınırı.

HBeAg negatif CHB hastalarında deneyim

İlk veriler medovirin etkinliğini göstermektedir (lamivudin) HBeAg-negatif CHB hastalarında HBeAg-pozitif CHB hastalarına benzer, hastaların% 71'i HBV DNA'sını testin kanıt sınırının altına bastırıyor, Bir yıllık tedaviden sonra HAI'de iyileşme ile% 67 ALT normalizasyonu ve% 38. Medovir (lamivudin) kesildiğinde, hastaların çoğu (% 70) virüs replikasyonuna geri döndü. Medovir (lamivudin) ile tedavi edilen HBeAg-negatif hastalarla (NUCAB3017) genişletilmiş bir tedavi çalışmasından elde edilen veriler mevcuttur). Bu çalışmada iki yıllık tedaviden sonra, 30/69 (% 43) ve 32/68 (% 47) hastada ALT normalizasyonu ve saptanamayan HBV DNA meydana geldi ve 18/49 (% 37) hastada nekroenflamatuar skor iyileşti. YMDD mutasyona uğramış HBV'si olmayan hastalarda, 14/22 (% 64) nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 1/22 (% 5) hasta ön tedaviye göre kötüleşti. Mutantlı hastalarda 4/26 (% 15) hasta nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 8/26 (% 31) hasta ön tedaviye göre kötüleşti. Her iki gruptaki hiçbir hasta siroza dönüşmedi.

YMDD mutantlarının HBV oluşum sıklığı ve tedavi üzerindeki etkileri Reaksiyon

Medovir (lamivudin) ile monoterapi, bir yıllık tedaviden sonra hastaların yaklaşık% 24'ünde ONE ymdd-mutated HBV'nin seçilmesine yol açar ve bu da 5 yıllık tedaviden sonra% 69'a yükselir. YMDD ile mutasyona uğramış HBV'nin gelişimi, bazı hastalarda tedaviye daha az yanıt ile ilişkilidir; bu, önceki tedavi seviyelerine kıyasla artan HBV DNA seviyeleri ve ALT artışları, hepatit belirtilerinin ve semptomlarının ilerlemesi ve / veya hepatik nekroenflamatuar bulgular. YMDD ile mutasyona uğramış HBV'li hastaların optimal terapötik yönetimi henüz belirlenmemiştir.

Medovire (lamivudin) (n = 95) virolojik ve biyokimyasal reaksiyonu azaltılmış YMDD mutasyona uğramış HBV ve kompanse karaciğer hastalığı (NUC20904) olan CHB hastalarında yapılan çift kör bir çalışmada, günde bir kez adefovir dipivoksilin 10 mg eklenmesi sürekli Medovir'e yol açtı (Lamiv.Medovir (lamivudin) monoterapisi alan hastalarda ortalama 0.3 log10 kopya / ml'lik artışa kıyasla .6 log10 kopya / ml. ALT seviyelerinin normalleşmesi, kombine tedavi alan hastaların% 31'inde (14/45), sadece Medovir (lamivudin) alan% 6'sında (3/47) meydana geldi. Virolojik ve biyokimyasal reaksiyonlarda iyileşmeye devam eden hastalarla tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile viral supresyon sürdürüldü (takip eden çalışma NUC20917).

HBV DNA atılımı ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan retrospektif bir çalışmada, 159 Asya HBeAg-pozitif hasta Medovir (lamivudin) ile tedavi edildi ve ortalama 30 aylık bir süre boyunca takip edildi. HBV DNA seviyeleri 6 ay sonra 200 kopya / mL'den fazla olanlar (24 hafta) Medovir (lamivudin) 24 haftalık Medov'dan sonra HBV DNA seviyeleri 200 kopya / mL'den az olanların% 8'ine kıyasla tedavi YMDD mutantını geliştirme şansı% 60 idi. 1000 kopya / ml'lik bir kesimle (NUCB3009 ve NUCB3018)% 63'e karşılık% 13'e karşı YMDD mutant sahtekarlığı geliştirme riski.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: plasebo kontrollü çalışmaların uygun olmadığı düşünülmüş ve dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılmamıştır. Nakil öncesinde ve sırasında medovir (lamivudin) uygulanan kontrolsüz çalışmalarda etkili HBV DNA supresyonu ve ALT normalizasyonu gösterilmiştir. Nakilden sonra medovir (lamivudin) tedavisi devam ederse, HBV ile greft yeniden enfeksiyonu azaldı, HBsAg kaybı arttı ve bir yıllık sağkalım oranı% 76-100 oldu.

Eşlik eden immünosupresyon nedeniyle beklendiği gibi, karaciğer nakli popülasyonunda 52 haftalık tedaviden sonra YMDD - mutasyona uğramış HBV'nin ortaya çıkma oranı, bağışıklık yetersizliği olan CHB hastalarına göre (% 14 -% 32) daha yüksekti (% 36 -% 64) .

Dekompanse karaciğer hastalığı veya karaciğer nakli ve YMDD mutantından sonra tekrarlayan HBV olan kırk hasta (HBeAg negatif veya HBeAg pozitif) NUC20904 çalışmasının açık bir koluna kaydedildi. 52 haftalık bir süre boyunca günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksilin 100 mg sürekli medovire (lamivudin) eklenmesi, HBV DNA'sında 4.6 log10 kopya / ml'lik ortalama bir azalmaya yol açtı. Bir yıllık tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda bir iyileşme gözlendi. Bu viral supresyon seviyesi (takip eden çalışma NUC20917), tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile korundu ve çoğu hastada karaciğer fonksiyon belirteçleri düzeldi ve klinik kullanım elde etmeye devam etti.

İleri fibrozlu veya sirozlu CHB hastalarında deneyim

Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibroz veya sirozlu 651 hastada plasebo kontrollü bir çalışmada, Medovir ile tedavi azaltıldı (Lamivudin) (ortalama süre 32 ay) hastalığın tüm seyrinin oranı önemli ölçüde (34/436, Medovir için% 7.8 (Lamivudin) 38/215 ile karşılaştırıldığında, Plasebo için% 17.7, p = 0,.001) yüksek çocuk-pugh skorları olan hastaların oranında önemli bir azalma ile gösterilmiştir (15/436, 19/215'e karşı% 3.4, % 8.8, p = 0,.023) veya hepatoselüler karsinom geliştirilmesi (17/436, 16/215'e karşı% 3.9, % 7.4, p = 0,.047). Medovir grubundaki (lamivudin) hastalığın tüm seyrinin oranı, saptanabilir YMDD ile sessiz HBV DNA'sı (23/209,% 11) olan hastalarda saptanabilir YMDD ile sessiz HBV (11/221, 5) olmayan hastalara göre daha yüksekti. %). Bununla birlikte, Medovir grubundaki (lamivudin) YMDD hastalarında hastalık ilerlemesi, plasebo grubundaki hastalık ilerlemesinden daha düşüktü (23/209,% 11'e karşı 38/214,% 18). Medovir (lamivudin) ile tedavi edilen deneklerin% 47'sinde (118/252) ve Medovir (lamivudin) HBV DNA negatif (VERSANT] Dversiyonu alan deneklerin% 93'ünde (320/345) doğrulanmış HBeAg serokonversiyonu meydana geldi.

Çocuklar ve ergenlerle deneyim

Medovir (lamivudin), 2 ila 17 yaş arası 286 hasta ile plasebo kontrollü bir çalışmada kompanse CHB'si olan çocuklara ve ergenlere uygulandı. Bu popülasyon esas olarak minimal hepatit B'li çocuklardan oluşur. Günde bir kez 3 mg / kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg'a kadar) 2 ila 11 yaş arası çocuklarda ve 12 yaşından büyük ergenlerde günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanıldı . Bu doz daha ileri götürülmelidir. Plasebo ve Medovir (lamivudin) arasındaki HBeAg serokonversiyon oranlarındaki (hbeab tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) fark, bu popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı değildi (bir yıl sonra oranlar% 22'ye karşı% 13 (12/95) (42/191). YMDD mutasyona uğramış HBV insidansı, 52. haftada% 19'dan 24 ay boyunca sürekli tedavi edilen hastalarda% 45'e kadar yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Sistemik kullanım için farmakoterapötik grup antiviralleri, nükleosid ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF05.

Lamivudin, test edilen tüm hücre hatlarında ve hepatit B virüsüne karşı deneysel olarak enfekte hayvanlarda etkili olan antiviral bir ajandır.

Lamivudin, hem enfekte olmuş hem de enfekte olmamış hücreler tarafından ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TP) türevine metabolize edilir. Hepatositlerde trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü 17-19 saattir in vitro Lamivudin-TP, HBV viral polimeraz için bir substrat görevi görür.

Daha fazla viral DNA oluşumu, lamivudin TP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincir sonlandırılması ile bloke edilir.

Lamivudin-TP normal hücresel desoksinükleotid metabolizmasına müdahale etmez. Aynı zamanda memeli DNA polimerazlarının alfa ve beta'nın zayıf bir inhibitörüdür. Ek olarak, lamivudin TP'nin memeli hücrelerinin DNA içeriği üzerinde çok az etkisi vardır.

Lamivudin, mitokondriyal yapı, DNA içeriği ve DNA fonksiyonu üzerindeki olası madde etkileri ile ilgili deneylerde önemli toksik etkilere sahip değildi. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltma potansiyeli çok azdır, mitokondriyal DNA'ya kalıcı olarak entegre edilmemiştir ve mitokondriyal DNA polimeraz gama inhibitörü olarak hareket etmez.

Klinik deneyim

HBeAg-pozitif CHB ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

Kontrollü çalışmalarda, bir yıllık lamivudin tedavisi HBV DNA replikasyonunu önemli ölçüde bastırdı [Hastaların% 34-57'si test tespit sınırlarının altında kalmaktadır (Abbott Genostics çözüm hibridizasyon testi, LLOD <1.6 pg / ml) normalleştirilmiş ALT seviyesi (Hastaların% 40-72'si) uyarılmış HBeAg serokonversiyonu (HBV DNA kaybı ile HBeAg kaybı ve hbeab tespiti [geleneksel test yoluyla] Hastaların% 16-18'i) gelişmiş histoloji (Hastaların% 38-52'sinde Knodell histolojik aktivite indeksinde> 2 puan azalma görülmüştür [HAI] ve fibroz ilerlemesinde azalma (hastaların% 3-17'sinde) ve sirozun ilerlemesi.

İlk 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonu elde etmeyen hastalarda 2 yıl daha lamivudin tedavisi, köprü fibrozunda daha fazla iyileşmeye yol açtı. YMDD sessiz HBV hastalarında 41/82 (% 50) hastada karaciğer iltihabı iyileşti ve YMDD sessiz HBV olmayan 40/56 (% 71) hastada iyileşme oldu. YMDD mutant içermeyen 19/30 (% 63) hastada ve mutantlı 22/44 (% 50) hastada köprü fibrozunda bir iyileşme meydana geldi. YMDD mutantı olmayan hastaların yüzde beşi (3/56) ve YMDD mutantlı hastaların% 13'ü (11/82) ön tedaviye kıyasla karaciğer iltihabında kötüleşme göstermiştir. Siroza ilerleme YMDD mutantlı 4/68 (% 6) hastada meydana gelirken, mutantsız hiçbir hasta siroza ilerlemedi.

Asya hastalarında (NUCB3018) dolandırıcılık yapılan genişletilmiş bir tedavi çalışmasında 5 yıllık tedavi süresinin sonunda HBeAg serokonversiyon oranı ve ALT normalizasyon oranı% 48 (28/58) veya. ALT düzeyleri yüksek olan hastalarda HBeAg serokonversiyonu artmıştır; Ön tedavi ALT> 2 x ULN serokonversiyonlu hastaların% 77'si (20/26). 5 yılın sonunda, tüm hastalarda tespit edilemeyen veya ön tedavi seviyelerinden daha düşük HBV DNA seviyeleri vardı.

Ymdd mutant durumuna göre çalışmanın diğer sonuçları Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: 5 yıllık YMDD statüsünün etkinliği ile ilgili sonuçlar (Asya çalışması) NUCB3018

YMDD mutantları olarak belirlenen 1 hasta, 5 yıllık süre boyunca herhangi bir yıllık zamanda>% 5 YMDD mutasyona uğramış HBV'li hastalardı. YMDD olmayan mutantlar olarak sınıflandırılan hastalar, 5 yıllık çalışma süresi boyunca tüm yıllık zamanlarda>% 95 yabani tip HBV olan hastalardı

2 üst sınır normal

3 Abbott Genostics çözeltisi hibridizasyon deneyi (LLOD <1.6 pg / ml

4 Quantiplex, Chiron testi (0.7 Meq / ml LLOD)

YMDD durumuna göre karşılaştırmalı veriler de histolojik değerlendirme için mevcuttu, ancak sadece üç yıla kadar. YMDD mutasyona uğramış HBV hastalarında 18/39 (% 46) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme ve 9/39 (% 23) kötüleşme gösterdi. Mutant olmayan hastalarda nekroenflamatuar aktivitede 20/27 (% 74) iyileşme ve 2/27 (% 7) kötüleşme göstermiştir.

HBeAg serokonversiyonundan sonra, lamivudinin kesilmesinden sonra serolojik ve klinik remisyon genellikle kalıcıdır. Bununla birlikte, serokonversiyondan sonra bir nüksetme meydana gelebilir. Daha önce serokonversiyonlu ve kesilen lamivudin hastalarında yapılan uzun süreli bir çalışmada, deneklerin% 39'unda daha sonra virolojik bir nüksetme meydana gelmiştir. Bu nedenle, serolojik ve klinik reaksiyonların korunduğunu belirlemek için HBeAg serokonversiyonundan sonra hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Sürekli serolojik yanıtı olmayan hastalarda lamivudin veya klinik HBV kontrolünü sürdürmek için alternatif bir antiviral ajan ile takip tedavisi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinden bir yıl sonra 16 haftaya kadar takip eden hastalarda, lamivudin alan hastalarda plasebo alan hastalara göre tedavi sonrası ALT artışları daha sık gözlenmiştir. 52. haftada lamivudin bırakan hastalarda ve tedavi boyunca plasebo alan aynı çalışmalardaki hastalarda tedaviden sonra 52. ve 68. haftalar arasında ALT artışlarının karşılaştırılması Tablo 3'te gösterilmektedir. Tedaviden sonra bilirubin düzeylerinde bir artışla ilişkili ALT yükselmeleri olan hastaların oranı, lamivudin veya plasebo alan hastalarda düşük ve benzerdi.

Tablo 3: Yetişkinlerde yapılan 2 plasebo kontrollü çalışmada ALT tedaviden sonra artar

* Her hasta bir veya daha fazla kategoride temsil edilebilir.

_{â €} Modifiye edilmiş WHO kriterlerine göre derece 3 toksisitesi ile karşılaştırılabilir.

ULN = normal değerin üst sınırı.

HBeAg negatif CHB hastalarında deneyim

İlk veriler, HBeAg-negatif CHB hastalarında lamivudinin etkinliğinin HBeAg-pozitif CHB hastalarına benzer olduğunu göstermektedir, hastaların% 71'i HBV DNA'sını testin kanıt sınırının altına bastırıyor, Bir yıllık tedaviden sonra HAI'de iyileşme ile% 67 ALT normalizasyonu ve% 38. Lamivudin kesildiğinde, hastaların çoğu (% 70) virüs replikasyonuna geri döndü. Lamivudin ile tedavi edilen HBeAg-negatif hastalarla (NUCAB3017) genişletilmiş bir tedavi çalışmasından elde edilen veriler mevcuttur. Bu çalışmada iki yıllık tedaviden sonra, 30/69 (% 43) ve 32/68 (% 47) hastada ALT normalizasyonu ve saptanamayan HBV DNA meydana geldi ve 18/49 (% 37) hastada nekroenflamatuar skor iyileşti. YMDD mutasyona uğramış HBV'si olmayan hastalarda, 14/22 (% 64) nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 1/22 (% 5) hasta ön tedaviye göre kötüleşti. Mutantlı hastalarda 4/26 (% 15) hasta nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 8/26 (% 31) hasta ön tedaviye göre kötüleşti. Her iki gruptaki hiçbir hasta siroza dönüşmedi.

YMDD mutasyona uğramış HBV oluşum sıklığı ve tedaviye yanıt üzerindeki etkileri

Lamivudin monoterapisi, bir yıllık tedaviden sonra hastaların yaklaşık% 24'ünde ONE ymdd mutasyona uğramış HBV seçimine yol açar ve 5 yıllık tedaviden sonra% 69'a yükselir . YMDD ile mutasyona uğramış HBV'nin gelişimi, bazı hastalarda tedaviye daha az yanıt ile ilişkilidir; bu, önceki tedavi seviyelerine kıyasla artan HBV DNA seviyeleri ve ALT artışları, hepatit belirtilerinin ve semptomlarının ilerlemesi ve / veya hepatik nekroenflamatuar bulgular. YMDD ile mutasyona uğramış HBV riski göz önüne alındığında, 24 haftalık tedaviden sonra veya sonra saptanabilir serum HBV DNA'sı olan hastalarda lamivudin monoterapisinin sürdürülmesi uygun değildir.

YMDD ile mutasyona uğramış HBV ve lamivudine virolojik ve biyokimyasal reaksiyonu azaltılmış kompanse karaciğer hastalığı (NUC20904) olan CHB hastalarında yapılan çift kör bir çalışmada, günde bir kez adefovir dipivoksil 10 mg eklenmesi, sürekli lamivudin 100 mg ile sonuçlandı. 52 hafta boyunca..6 günlüğü₁₀ - Ortalama 0.3 log artışına kıyasla kopyalar / ml₁₀ Lamivudin monoterapisi alan hastalarda 10 / ml. ALT düzeylerinin normalleşmesi, kombine tedavi alan hastaların% 31'inde (14/45), tek başına lamivudin alan% 6'sında (3/47) meydana geldi. Virolojik ve biyokimyasal reaksiyonlarda iyileşmeye devam eden hastalarla tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile viral supresyon sürdürüldü (takip eden çalışma NUC20917).

HBV DNA atılımı ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan retrospektif bir çalışmada, 159 Asya HBeAg-pozitif hasta lamivudin ile tedavi edildi ve ortalama 30 aylık bir süre boyunca takip edildi. HBV DNA seviyeleri 6 ay sonra 200 kopya / mL'den fazla olanlar (24 hafta) lamivudin tedavisinin, 24 haftalık lamivudin tedavisinden sonra 200 kopya / mL'den daha düşük HBV DNA seviyelerine sahip olanların% 8'ine kıyasla YMDD mutantını geliştirme şansı% 60 idi. 1000 kopya / ml'lik bir kesimle (NUCB3009 ve NUCB3018)% 63'e karşılık% 13'e karşı YMDD mutant sahtekarlığı geliştirme riski.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

Plasebo kontrollü çalışmaların uygun olmadığı düşünülmüş ve dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılmamıştır. Nakil öncesinde ve sırasında lamivudinin uygulandığı kontrolsüz çalışmalarda etkili HBV DNA supresyonu ve ALT normalizasyonu gösterilmiştir. Nakilden sonra lamivudin tedavisi devam ederse, HBV ile greft yeniden enfeksiyonu azaldı, HBsAg kaybı arttı ve bir yıllık sağkalım oranı% 76-100 oldu.

Eşlik eden immünosupresyon nedeniyle beklendiği gibi, karaciğer nakli popülasyonunda 52 haftalık tedaviden sonra YMDD - mutasyona uğramış HBV'nin ortaya çıkma oranı, bağışıklık yetersizliği olan CHB hastalarına göre (% 14 -% 32) daha yüksekti (% 36 -% 64) .

Dekompanse karaciğer hastalığı veya karaciğer nakli ve YMDD mutantından sonra tekrarlayan HBV olan kırk hasta (HBeAg negatif veya HBeAg pozitif) NUC20904 çalışmasının açık bir koluna kaydedildi. 52 haftalık bir süre boyunca günde bir kez 100 mg lamivudine 10 mg adefovir dipivoksil eklenmesi, HBV DNA'sında ortalama 4.6 logluk bir azalmaya yol açtı₁₀ - kopyalar / ml. Bir yıllık tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda bir iyileşme gözlendi. Bu viral supresyon seviyesi (takip eden çalışma NUC20917), tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile korundu ve çoğu hastada karaciğer fonksiyon belirteçleri düzeldi ve klinik kullanım elde etmeye devam etti.

İleri fibrozlu veya sirozlu CHB hastalarında deneyim

Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibroz veya sirozu olan 651 hastada plasebo kontrollü bir çalışmada lamivudin tedavisi azalmıştır (ortalama süre 32 ay) hastalığın tüm seyrinin oranı önemli ölçüde (34/436, Lamivudin için% 7.8, 38/215, Plasebo için% 17.7, p = 0,.001) yüksek çocuk-pugh skorları olan hastaların oranında önemli bir azalma ile gösterilmiştir (15/436, 19/215'e karşı% 3.4, % 8.8, p = 0,.023) veya hepatoselüler karsinom geliştirilmesi (17/436, 16/215'e karşı% 3.9, % 7.4, p = 0,.047). Lamivudin grubundaki hastalığın tüm seyrinin oranı, saptanabilir YMDD ile sessiz HBV DNA'sı (23/209,% 11) olan hastalarda, saptanabilir YMDD ile sessiz HBV (11/221,% 5) olmayan hastalara göre daha yüksekti. Bununla birlikte, lamivudin grubundaki YMDD hastalarında hastalık ilerlemesi, plasebo grubunda hastalık ilerlemesinden daha düşüktü (23/209,% 11'e karşı 38/214,% 18). Lamivudin ile tedavi edilen deneklerin% 47'sinde (118/252) teyit edilen HBeAg serokonversiyonu meydana geldi ve lamivudin alan deneklerin% 93'ü (320/345) HBV-DNA negatif (VERSANT [versiyon 1], bDNA-tahlil, LLOD .

Çocuklar ve ergenlerle deneyim

Lamivudin, 2 ila 17 yaş arası 286 hastayı içeren plasebo kontrollü bir çalışmada kompanse KHK'lı çocuklara ve ergenlere uygulandı. Bu popülasyon esas olarak minimal hepatit B'li çocuklardan oluşur. Günde bir kez 3 mg / kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg'a kadar) 2 ila 11 yaş arası çocuklarda ve 12 yaşından büyük ergenlerde günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanıldı . Bu doz daha ileri götürülmelidir. Plasebo ve lamivudin arasındaki HBeAg serokonversiyon oranlarındaki (hbeab tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) fark, bu popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı değildi (bir yıl sonra oranlar plasebo için% 13 (12/95) ve lamivudin için% 22 (42/191) 5; s. YMDD mutasyona uğramış HBV insidansı, 52. haftada% 19'dan 24 ay boyunca sürekli tedavi edilen hastalarda% 45'e kadar yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Emilim

Medovir (lamivudin) gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral medovirin (lamivudin) biyoyararlanımı genellikle% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamadan sonra ortalama süre (t_Maks) maksimum serum konsantrasyonlarına kadar (C_Maks) yaklaşık bir saat. Terapötik dozlarda, günde bir kez D.H. 100 mg, C_Maks 1.1-1.5 Î1⁄4g / ml ve oluk aynası katmanları 0.015-0.020 Î1⁄4g / ml'de.

Medovirin (lamivudin) gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_Maks ve daha düşük bir C_Maks (% 47'ye kadar azaltılır). Bununla birlikte, medovir (lamivudin) emilim derecesi (AUC'ye dayanarak) etkilenmemiştir, bu nedenle medovir (lamivudin) yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Medovir (lamivudin), terapötik doz aralığı üzerinde doğrusal farmakokinetik gösterir ve albümin üzerinde düşük bir plazma protein bağlanması gösterir. Sınırlı veriler, medovirin (lamivudin) merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (CSF) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulama sahtekarlığından 2-4 saat sonra medovirin (lamivudin) ortalama CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0, 12'dir.

Biyotransformasyon

Medovir (lamivudin) esas olarak değişmemiş maddenin renal atılımı ile elimine edilir. Medovir (lamivudin) ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, karaciğer metabolizmasının düşük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Medovir'in (lamivudin) ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Eliminasyonun gözlenen yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Medovirin (lamivudin) çoğunluğu, glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Böbrek klerensi medovir (lamivudin) eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, medovir eliminasyonunun (lamivudin) böbrek yetmezliğinden etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gerekir.

Medovir (lamivudin) farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veriler, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığınız sürece karaciğer fonksiyon bozukluğunun medovirin (lamivudin) farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlılarda, medovir (lamivudin) farmakokinetik profili, eşlik eden renal çürüme ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, medovir (lamivudin) maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını gösterir.

Emilim

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı genellikle% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamadan sonra ortalama süre (t_Maks) maksimum serum konsantrasyonlarına kadar (C_Maks) yaklaşık bir saat. Terapötik dozlarda, günde bir kez D.H. 100 mg, C_Maks 1.1-1.5 ug / ml ve oluk seviyesi katmanları 0.015-0.020 ug / ml'de.

Lamivudinin gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_Maks ve daha düşük bir C_Maks (% 47'ye kadar azaltılır). Bununla birlikte, emilen lamivudinin kapsamı (AUC'ye dayanarak) etkilenmemiştir, bu nedenle lamivudin yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Lamivudin, terapötik doz aralığı üzerinde doğrusal farmakokinetiğe sahiptir ve albümin üzerinde düşük plazma proteinlerine bağlanma gösterir.

Sınırlı veriler, lamivudinin merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (CSF) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulama sahtekarlığından 2-4 saat sonra ortalama lamivudin CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12'dir.

Biyotransformasyon

Lamivudin esas olarak değişmemiş maddenin renal atılımı ile temizlenir. Lamivudin ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, karaciğer metabolizmasının düşük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Eliminasyonun gözlenen yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Lamivudinin çoğu, glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Böbrek klerensi lamivudin eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek yetmezliğinden etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gerekir.

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veriler, karaciğer fonksiyon bozukluğunun, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığı sürece lamivudinin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlılarda, lamivudinin farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar dışında lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını gösterir.

Uygulanamaz.

Uygulanamaz

kullanılmayan ürünler veya atıklar yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

kullanılmayan herhangi bir ilaç yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.