Ламивудин-Виал

Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletler, yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

â – aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozis histolojik kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı.).

â – Ламивудин-Виал'a çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajanla kombinasyon halinde dekompanse bir karaciğer hastalığı.

Ламивудин-Виал, yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

â – aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozis histolojik kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı. Lamivudin tedavisinin başlatılması, sadece daha yüksek genetik bariyere sahip alternatif bir antiviral ajanın kullanılması mevcut olmadığında veya uygun olmadığında düşünülmelidir.

- lamivudine çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajan ile kombinasyon halinde dekompanse bir karaciğer hastalığı.

Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletlerle tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

100 mg film kaplı tabletlerin önerilen dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı viral baskılama sağlamak için Ламивудин-Виал'a çapraz direnç olmadan her zaman ikinci bir ajanla kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

â – a HBeAg pozitif kronik hepatit B hastalarında (CHB) siroz olmadan, tedavi HBeAg serokonversiyonundan sonra en az 6-12 ay uygulanmalıdır (HBeAb tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylandı, virolojik nüksetme riskini sınırlamak, veya HBsAg serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı olana kadar. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri, geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavinin kesilmesinden sonra düzenli olarak izlenmelidir.

â – a Sirozu olmayan HBeAg negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

â – a Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin kesilmesi önerilmez.

Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletler kesilirse, hastalar tekrarlayan hepatit kanıtı açısından periyodik olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD (tirozin-metiyonin-aspartat-aspartat) mutant HBV'nin gelişimi, önceki tedaviden HBV DNA ve ALT'da bir artışla gösterilen Ламивудин-Виал'ya terapötik yanıtın azalmasına neden olabilir. seviyeleri. Ламивудин-Виал monoterapi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 24 haftalık tedavide veya daha uzun süre tespit edilebilir kalırsa, tedavide bir değişiklik düşünülmelidir. YMDD mutant HBV'li hastalarda, Ламивудин-Виал'a çapraz direnç göstermeyen alternatif bir ajan eklenmesi düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda HIV enfeksiyonu için reçete edilen Ламивудин-Виал veya Ламивудин-Виал-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, Ламивудин-Виал dozu korunmalıdır. günlük 150 mg / iki kez kombinasyon halinde.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda serum konsantrasyonları (EAA) artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerektiğinde oral çözelti kullanılmalıdır Ламивудин-Виал oral çözelti kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Ламивудин-Виал dozu.

* Ламивудин-Виал 5 mg / ml içeren oral çözelti Ламивудин-Виал.

Aralıklı hemodiyaliz uygulanan hastalarda (haftada 2-3 kez 4 saatten az veya buna eşit) mevcut veriler, hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için Ламивудин-Виал'ın ilk dozaj azaltımını takiben, başka doz ayarlaması gerekmediğini gösterir. diyalize girerken.

Karaciğer yetmezliği

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilen veriler, Ламивудин-Виал farmakokinetiğinin hepatik disfonksiyondan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği eşlik etmedikçe karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlı

Yaşlı hastalarda, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, Ламивудин-Виал maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Ламивудин-Виал 18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde 100 mg film kaplı tabletlerin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletler yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Ламивудин-Виал ile tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Önerilen Ламивудин-Виал dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, lamivudin, direnç riskini azaltmak ve hızlı viral supresyon sağlamak için lamivudine çapraz direnç olmadan her zaman ikinci bir ajanla kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

- HBeAg pozitif kronik hepatit B hastalarında (CHB) siroz olmadan, tedavi HBeAg serokonversiyonundan sonra en az 6-12 ay uygulanmalıdır (HBeAb tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylandı, virolojik nüksetme riskini sınırlamak, veya HBsAg serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı olana kadar. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri, geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavinin kesilmesinden sonra düzenli olarak izlenmelidir.

- Sirozu olmayan HBeAg negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

- Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin kesilmesi önerilmez.

Lamivudin kesilirse, hastalar tekrarlayan hepatit kanıtı açısından periyodik olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD (tirozin-metiyonin-aspartat-aspartat) mutant HBV'nin gelişimi, önceki tedavi seviyelerinden HBV DNA ve ALT'da bir artışla gösterilen lamivudine azalan terapötik yanıtla sonuçlanabilir. . Lamivudin monoterapisi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 24 haftalık tedavide veya daha sonra tespit edilebilir kalırsa, terapötik kılavuzlara dayanarak lamivudine çapraz direnç göstermeyen alternatif bir ajana geçiş veya ekleme düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) korunmalıdır.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA), böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerektiğinde oral çözelti kullanılmalıdır Ламивудин-Виал oral çözelti kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Ламивудин-Виал dozu.

* Ламивудин-Виал 5 mg / ml lamivudin içeren oral çözelti.

Aralıklı hemodiyalize giren hastalarda (haftada 2-3 kez 4 saatten az veya buna eşit) mevcut veriler, lamivudinin hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için ilk dozaj azaltımını takiben, devam ederken başka doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir. diyaliz.

Karaciğer yetmezliği

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin hepatik disfonksiyondan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği eşlik etmedikçe karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlı

Yaşlı hastalarda, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde Ламивудин-Виал'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Ламивудин-Виал yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali

Nükleosid analoglarının kullanımı ile bazen ölümcül olan, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) vakaları bildirilmiştir. Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletler bir nükleosid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Aminotransferaz seviyeleri hızla yükselirken, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik / laktik asidoz meydana geldiğinde nükleosid analogları ile tedavi kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuçları olan şiddetli vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz (bazı tıbbi ürünler ve alkol dahil) için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleosid analogları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile enfekte olan ve alfa interferon ve ribivirin ile tedavi edilen hastalar özel bir risk oluşturabilir. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başladıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştükçe bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatik dekompansasyon belirtileri eşlik etmedi.

Ламивудин-Виал (YMDD mutant HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV viral alt popülasyonları, genişletilmiş tedavi ile tanımlanmıştır. Bazı hastalarda YMDD mutant HBV gelişimi, öncelikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilen hepatitin alevlenmesine yol açabilir. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, Ламивудин-Виал'a çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajanın eklenmesi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda hepatitin akut alevlenmesi gözlenmiştir ve genellikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilmiştir. Ламивудин-Виал ile tedavi edilen hastalar için, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğu tedaviden 8 ila 12 hafta sonra meydana gelmiştir. Olayların çoğu kendi kendini sınırlamaktadır, ancak bazı ölümler gözlenmiştir. Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletler kesilirse, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay boyunca ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde periyodik olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler: Transplantasyon alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif viral replikasyon nedeniyle daha büyük risk altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, Ламивудин-Виал kesildiğinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona neden olabilir. Bu hastalar, hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ile ilişkili klinik, virolojik ve serolojik parametreler ve tedavi sırasında (en az ayda bir) antiviral yanıt açısından izlenmeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, en az 6 ay boyunca tedavi. İzlenecek laboratuvar parametreleri (minimum olarak) serum ALT, bilirubin, albümin, kan üre azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: HBV antijeni / antikoru ve mümkünse serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar uygun şekilde daha sık izlenmelidir.

Tedavi sonrası tekrarlayan hepatit kanıtı geliştiren hastalar için, Ламивудин-Виал tedavisinin yeniden başlatılmasının yararları hakkında yeterli veri yoktur.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları gösterilmiştir in vitro ve in vivo değişken derecede mitokondriyal hasara neden olmak. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen ana advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktaemi, hiperlipasemi). Bazı geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Uteroda nükleosid ve nükleotit analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuk klinik ve laboratuvar takibine sahip olmalı ve ilgili belirti veya semptomları olan durumlarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Pediyatrik hastalar

Ламивудин-Виал çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, verilerin sınırlamaları nedeniyle, bu hasta popülasyonuna Ламивудин-Виал uygulanması şu anda önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda Ламивудин-Виал'ın etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg negatif (çekirdek öncesi mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere eşzamanlı immünosüpresif rejimler alan hastalarda Ламивудин-Виал kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Ламивудин-Виал bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletlerle tedavi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Seru ° m ALT ve HBV DNA seviyeleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda HIV enfeksiyonu için reçete edilen Ламивудин-Виал veya Ламивудин-Виал-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, Ламивудин-Виал dozu korunmalıdır. günlük 150 mg / iki kez kombinasyon halinde. Anti-retroviral tedavi gerektirmeyen HIV ile enfekte hastalar için, kronik hepatit B tedavisi için tek başına Ламивудин-Виал kullanırken HIV mutasyonu riski vardır

Hepatit B'nin bulaşması

Ламивудин-Виал ile tedavi gören gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fetal bulaşması hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bebeklerde hepatit B virüsü aşılaması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara Ламивудин-Виал ile tedavinin, hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır ve bu nedenle hala uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

Ламивудин-Виал 100 mg film kaplı tabletler, Ламивудин-Виал içeren diğer tıbbi ürünlerle veya emtrisitabin içeren tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Ламивудин-Виал'ın kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Fruktoz intoleransı :

Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi alevlenmeleri

Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başladıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştükçe bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatik dekompansasyon belirtileri eşlik etmedi.

Lamivudine (YMDD mutant HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV viral alt popülasyonları, genişletilmiş tedavi ile tanımlanmıştır. Bazı hastalarda YMDD mutant HBV gelişimi hepatitin alevlenmesine yol açabilir, öncelikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilir. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, terapötik yönergelere dayanarak lamivudine çapraz direnç göstermeyen alternatif bir ajana geçiş veya ekleme düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler

Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda hepatitin akut alevlenmesi gözlenmiştir ve genellikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilmiştir.). Lamivudin ile tedavi edilen hastalar için, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğu tedaviden 8 ila 12 hafta sonra meydana geldi. Olayların çoğu kendi kendini sınırlamaktadır, ancak bazı ölümler gözlenmiştir. Ламивудин-Виал kesilirse, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT ve bilirubin seviyeleri), en az dört ay boyunca ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde periyodik olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler

Transplantasyon alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif viral replikasyon nedeniyle daha büyük risk altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, lamivudinin kesilmesinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona neden olabilir. Bu hastalar, hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ile ilişkili klinik, virolojik ve serolojik parametreler ve tedavi sırasında (en az ayda bir) antiviral yanıt açısından izlenmeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, en az 6 ay boyunca tedavi. İzlenecek laboratuvar parametreleri (minimum olarak) serum ALT, bilirubin, albümin, kan üre azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: HBV antijeni / antikoru ve mümkünse serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar uygun şekilde daha sık izlenmelidir.

Tedavi sonrası tekrarlayan hepatit kanıtı geliştiren hastalar için lamivudin tedavisinin yeniden başlatılmasının yararları hakkında yeterli veri yoktur.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları gösterilmiştir in vitro ve in vivo değişken derecede mitokondriyal hasara neden olmak. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen ana advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlipasemi). Bazı geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Maruz kalan herhangi bir çocuk utero nükleosid ve nükleotid analoglarına klinik ve laboratuvar takibi olmalı ve ilgili belirti veya semptomları olan durumlarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Pediyatrik hastalar

Lamivudin çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, verilerin sınırlamaları nedeniyle, lamivudinin bu hasta popülasyonuna uygulanması şu anda önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda lamivudinin etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg negatif (çekirdek öncesi mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere eşzamanlı immünosüpresif rejimler alan hastalarda lamivudin kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Ламивудин-Виал ile tedavi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) korunmalıdır. Anti-retroviral tedavi gerektirmeyen HIV ile enfekte hastalar için, kronik hepatit B tedavisi için sadece lamivudin kullanırken HIV mutasyonu riski vardır

Hepatit B'nin bulaşması

Lamivudin tedavisi gören gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fetal bulaşması hakkında bilgi mevcut değildir. Bebeklerde hepatit B virüsü aşılaması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır ve bu nedenle yine de uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

Ламивудин-Виал lamivudin içeren başka herhangi bir tıbbi ürün veya emtrisitabin içeren tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Lamivudinin kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Hastalar Ламивудин-Виал tedavisi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve Ламивудин-Виал advers reaksiyon profili akılda tutulmalıdır.

Hastalar lamivudin tedavisi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve lamivudinin advers reaksiyon profili akılda tutulmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Olumsuz reaksiyonların insidansı ve laboratuvar anormallikleri (ALT ve CPK yükselmeleri hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve Ламивудин-Виал ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve bademcik rahatsızlığı, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından muhtemelen nedensel olarak Ламивудин-Виал ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlara atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 ila <1/1000), çok nadir (<10,00) mevcut değil.

Olumsuz reaksiyonlara atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg'da Ламивудин-Виал alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastasını içeren klinik çalışmalardan edinilen deneyime dayanmaktadır.

* Faz III çalışmalarında Ламивудин-Виал tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubunda gözlenenden fazla değildi.

Pediyatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu tespit edilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, plasebo ve Ламивудин-Виал ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu.

HIV hastalarında kombinasyon nükleosid analog tedavisi kullanımı ile genellikle ölümcül olan laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Hepatit B için Ламивудин-Виал alan hastalarda laktik asidoz nadiren bildirilmiştir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması (www.mhra.gov.uk/yellowcard) aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Güvenlik profilinin özeti

Olumsuz reaksiyonların insidansı ve laboratuvar anormallikleri (ALT ve CPK yükselmeleri hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve bademcik rahatsızlığı, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından muhtemelen lamivudin ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlara atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 ila <1/1000), çok nadir (<10,00) mevcut değil.

Advers reaksiyonlara atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg'da lamivudin alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastasını içeren klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır.

* Faz III çalışmalarında lamivudin tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubunda gözlenenden fazla değildi

Pediyatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu tespit edilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı Kart Şeması Web Sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlanda

HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: medsafety@hpra.ie.

Akut hayvan çalışmalarında Ламивудин-Виал'ın çok yüksek doz seviyelerinde uygulanması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri mevcuttur. Ölüm meydana gelmedi ve hastalar iyileşti. Bu tür aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom tespit edilmemiştir.

Doz aşımı meydana gelirse hasta izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Ламивудин-Виал diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı doz tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Akut hayvan çalışmalarında lamivudinin çok yüksek doz seviyelerinde uygulanması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri mevcuttur. Ölüm meydana gelmedi ve hastalar iyileşti. Bu tür aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom tespit edilmemiştir.

Doz aşımı meydana gelirse hasta izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı doz tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Farmakoterapötik grup - Sistemik kullanım için antiviraller, nükleosid ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, ATC Kodu: J05AF05.

Ламивудин-Виал test edilen tüm hücre hatlarında ve deneysel olarak enfekte hayvanlarda hepatit B virüsüne karşı aktif olan antiviral bir ajandır.

Ламивудин-Виал, hem enfekte hem de enfekte olmamış hücreler tarafından ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TP) türevine metabolize edilir. Hepatositlerde trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü 17-19 saattir in vitro Ламивудин-Виал-TP, HBV viral polimeraz için bir substrat görevi görür.

Daha fazla viral DNA oluşumu, zincire Ламивудин-Виал-TP dahil edilerek ve daha sonra zincir sonlandırılarak bloke edilir.

Ламивудин-Виал-TP normal hücresel deoksinükleotid metabolizmasına müdahale etmez. Aynı zamanda alfa ve beta memeli DNA polimerazlarının sadece zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, Ламивудин-Виал-TP'nin memeli hücre DNA içeriği üzerinde çok az etkisi vardır.

Mitokondriyal yapı ve DNA içeriği ve fonksiyonu üzerindeki potansiyel madde etkileri ile ilgili analizlerde, Ламивудин-Виал kayda değer toksik etkilere sahip değildi. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltma potansiyeli çok düşüktür, mitokondriyal DNA'ya kalıcı olarak dahil edilmez ve mitokondriyal DNA polimeraz gama inhibitörü olarak işlev görmez.

Klinik deneyim

HBeAg pozitif CHB ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

Kontrollü çalışmalarda, 1 yıllık Ламивудин-Виал tedavisi HBV DNA replikasyonunu önemli ölçüde bastırdı [Hastaların% 34-57'si test tespit sınırlarının altındaydı (Abbott Genostics çözüm hibridizasyon testi, LLOD <1.6pg / ml) normalleştirilmiş ALT seviyesi (Hastaların% 40-72'si) uyarılmış HBeAg serokonversiyonu (HBV DNA kaybı ile HBeAg kaybı ve HBeAb tespiti [geleneksel test ile] Hastaların% 16-18'i) gelişmiş histoloji (Hastaların% 38-52'sinde Knodell Histolojik Aktivite Endeksi'nde> 2 puanlık bir azalma vardı [HAI] ve fibrozun ilerlemesinde azalma (hastaların% 3-17'sinde) ve siroza ilerleme.

İlk 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonu sağlayamayan hastalarda 2 yıl daha devam eden Ламивудин-Виал tedavisi, köprü fibrozunda daha fazla iyileşme ile sonuçlanmıştır. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda 41/82 (% 50) hastada karaciğer iltihabı iyileşti ve YMDD mutant HBV'si olmayan 40/56 (% 71) hastada iyileşme vardı. YMDD mutant içermeyen 19/30 (% 63) hastada ve mutantlı 22/44 (% 50) hastada köprü fibrozunda iyileşme meydana geldi. YMDD mutantı olmayan hastaların yüzde beşi (3/56) ve YMDD mutantlı hastaların% 13'ü (11/82) tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında karaciğer iltihabında kötüleşme göstermiştir. Sirene ilerleme YMDD mutantlı 4/68 (% 6) hastada meydana gelirken, mutantsız hiçbir hasta siroza ilerlemedi.

Asya hastalarında yapılan uzun bir tedavi çalışmasında (NUCB3018) 5 yıllık tedavi süresinin sonunda HBeAg serokonversiyon oranı ve ALT normalizasyon oranı sırasıyla% 48 (28/58) ve% 47 (15/32) idi. ALT düzeyleri yüksek olan hastalarda HBeAg serokonversiyonu artmıştır; Tedavi öncesi ALT> 2 x ULN serokonversiyonlu hastaların% 77'si (20/26). 5 yılın sonunda, tüm hastalarda tespit edilemeyen veya tedavi öncesi seviyelerden daha düşük HBV DNA seviyeleri vardı.

YMDD mutant durumu ile yapılan denemeden elde edilen diğer sonuçlar Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: YMDD durumuna göre etkinlik sonuçları 5 yıl (Asya Çalışması) NUCB3018

1 YMDD mutant olarak belirlenen hastalar, 5 yıllık süre boyunca herhangi bir yıllık zaman noktasında>% 5 YMDD mutant HBV'si olan hastalardı. YMDD olmayan mutant olarak sınıflandırılan hastalar, 5 yıllık çalışma süresi boyunca tüm yıllık zaman noktalarında>% 95 vahşi tip HBV'ye sahip olanlardır

2 Normalin üst sınırı

3 Abbott Genostics solüsyon hibridizasyon deneyi (LLOD <1.6 pg / ml

4 Chiron Quantiplex testi (LLOD 0.7 Meq / ml)

YMDD durumuna göre karşılaştırmalı veriler histolojik değerlendirme için de mevcuttu, ancak sadece üç yıla kadar. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda 18/39 (% 46) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme gösterdi ve 9/39 (% 23) kötüleşti. Mutant olmayan hastalarda 20/27 (% 74) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme ve 2/27 (% 7) kötüleşti.

HBeAg serokonversiyonunu takiben, serolojik yanıt ve klinik remisyon genellikle Ламивудин-Виал durdurulduktan sonra dayanıklıdır. Bununla birlikte, serokonversiyonu takiben nüksetme meydana gelebilir. Daha önce serokonversiyonlu ve kesilen hastaların uzun süreli takip çalışmasında Ламивудин-Виал, deneklerin% 39'unda geç virolojik nüks meydana geldi. Bu nedenle, HBeAg serokonversiyonunu takiben, serolojik ve klinik yanıtların korunduğunu belirlemek için hastalar periyodik olarak izlenmelidir. Sürekli serolojik yanıtı olmayan hastalarda, HBV'nin klinik kontrolünün yeniden başlaması için Ламивудин-Виал veya alternatif bir antiviral ajan ile yeniden tedaviye dikkat edilmelidir

Bir yılda tedavinin kesilmesinden sonra 16 haftaya kadar takip edilen hastalarda, Ламивудин-Виал alan hastalarda plasebo alan hastalara göre ALT yükselmeleri daha sık gözlenmiştir. 52. haftada Ламивудин-Виал bırakan hastalarda ve aynı çalışmalarda tedavi kursu boyunca plasebo alan hastalarda tedavi sonrası ALT yükselmelerinin 52 ve 68. haftalar arasında karşılaştırılması Tablo 3'te gösterilmektedir. Bilirubin düzeylerinde bir artışla ilişkili olarak tedavi sonrası ALT yükselmeleri olan hastaların oranı düşük ve benzerdi, Ламивудин-Виал veya plasebo alan hastalarda.

Tablo 3: Yetişkinlerde 2 Plasebo Kontrollü Çalışmada Tedavi Sonrası ALT Yükseklikleri

* Her hasta bir veya daha fazla kategoride temsil edilebilir.

^{- €} Modifiye edilmiş WHO kriterlerine göre Sınıf 3 toksisitesi ile karşılaştırılabilir.

ULN = Normalin üst sınırı.

HBeAg negatif CHB hastalarında deneyim

İlk veriler, HBeAg negatif CHB'li hastalarda Ламивудин-Виал'ın etkinliğini gösterir, HBeAg pozitif CHB'li hastalara benzer, HBV DNA'sı olan hastaların% 71'i testin tespit sınırının altında bastırılmıştır, Bir yıllık tedaviden sonra HAI'de iyileşme ile% 67 ALT normalizasyonu ve% 38. Ламивудин-Виал kesildiğinde, hastaların çoğunda (% 70) viral replikasyon geri dönüşü vardı. Veriler, Ламивудин-Виал ile tedavi edilen HBeAg negatif hastalarda (NUCAB3017) genişletilmiş bir tedavi çalışmasından elde edilebilir. Bu çalışmada iki yıllık tedaviden sonra, sırasıyla 30/69 (% 43) ve 32/68 (% 47) hastada ALT normalizasyonu ve saptanamayan HBV DNA ve 18/49 (% 37) hastada nekroenflamatuar skorda iyileşme meydana geldi. YMDD mutant HBV'si olmayan hastalarda, 14/22 (% 64) nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 1/22 (% 5) hasta tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında kötüleşti. Mutantlı hastalarda 4/26 (% 15) hasta nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 8/26 (% 31) hasta tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında kötüleşti. Her iki gruptaki hiçbir hasta siroza ilerlemedi.

YMDD mutant HBV'nin ortaya çıkma sıklığı ve tedaviye etkisi tepki

Ламивудин-Виал monoterapi, bir yıllık tedaviyi takiben hastaların yaklaşık% 24'ünde YMDD mutant HBV'nin seçilmesiyle sonuçlanır ve 5 yıllık tedaviden sonra% 69'a yükselir. YMDD mutant HBV gelişimi, önceki tedavi seviyelerinden artan HBV DNA seviyeleri ve ALT yükselmeleri, hepatit hastalığı belirti ve semptomlarının ilerlemesi ve / veya hepatik nekroenflamatuar bulguların kötüleşmesi ile kanıtlandığı gibi, bazı hastalarda azalmış tedavi yanıtı ile ilişkilidir. YMDD mutant HBV'li hastaların optimal terapötik yönetimi henüz belirlenmemiştir.

YMDD mutant HBV ve kompanse karaciğer hastalığı olan CHB hastalarında yapılan çift kör bir çalışmada (NUC20904) Ламивудин-Виал'a virolojik ve biyokimyasal yanıtın azalması (n = 95) 52 hafta boyunca devam eden Ламивудин-Виал 100mg'ye günde bir kez adefovir dipivoksil 10 mg eklenmesi, Ламивудин-Виал alan hastalarda ortalama 0.3 log10 kopya / ml'lik bir artışa kıyasla HBV DNA'sında ortalama 4.6 log10 kopya / ml'lik bir azalmaya neden oldu. monotherapotherapotherapotherapy. ALT seviyelerinin normalleşmesi, kombine tedavi alan hastaların% 31'inde (14/45), tek başına Ламивудин-Виал alan% 6'ya (3/47) rastlanmıştır. Viral supresyon, virolojik ve biyokimyasal yanıtlarda iyileşmeye devam eden hastalarla tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile korunmuştur (takip eden çalışma NUC20917).

HBV DNA atılımı ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan retrospektif bir çalışmada, 159 Asya HBeAg-pozitif hastaya Ламивудин-Виал uygulandı ve yaklaşık 30 aylık bir medyan süre takip edildi. HBV DNA seviyeleri 6 ayda (24 hafta) Ламивудин-Виал terapisinde 200 kopya / mL'den fazla olanlar, HBV DNA seviyeleri 200 kopya / mL'den az olanların% 8'ine kıyasla YMDD mutantını geliştirme şansına sahipti. 24 hafta Ламивулдин. YMDD mutant geliştirme riski% 63 iken 1000 kopya / ml'lik bir kesimle (NUCB3009 ve NUCB3018)% 13 idi.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: plasebo kontrollü çalışmalar, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda uygunsuz olarak kabul edilmiş ve yapılmamıştır. Transplantasyon öncesinde ve sırasında Ламивудин-Виал uygulanan kontrollü olmayan çalışmalarda etkili HBV DNA supresyonu ve ALT normalizasyonu gösterilmiştir. Transplantasyon sonrası Ламивудин-Виал tedavisi devam ettiğinde HBV tarafından greft yeniden enfeksiyonu azaldı, HBsAg kaybı arttı ve bir yıllık sağkalım oranı% 76-100 oldu.

Eşzamanlı immünosupresyon nedeniyle beklendiği gibi, 52 haftalık tedaviden sonra YMDD mutant HBV'nin ortaya çıkma oranı, karaciğer nakli popülasyonunda immünokompetan CHB hastalarına göre (% 14 -% 32) daha yüksekti (% 36 -% 64).

Dekompanse karaciğer hastalığı olan veya karaciğer nakli ve YMDD mutantını takiben tekrarlayan HBV olan kırk hasta (HBeAg negatif veya HBeAg pozitif) NUC20904 çalışmasının açık etiket koluna kaydedildi. 52 hafta boyunca devam eden Ламивудин-Виал 100mg'ye günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil eklenmesi, HBV DNA'sında 4.6 log10 kopya / ml'lik bir medyan azalmaya neden oldu. Bir yıllık tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda iyileşme de görülmüştür. Bu viral supresyon derecesi (takip eden çalışma NUC20917), tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile korundu ve çoğu hastada karaciğer fonksiyon belirteçleri iyileşti ve klinik fayda elde etmeye devam etti.

İleri fibrozlu veya sirozlu CHB hastalarında deneyim

Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibroz veya sirozlu 651 hastada plasebo kontrollü bir çalışmada, Ламивудин-Виал tedavisi (ortalama süre 32 ay) genel hastalık ilerleme oranını önemli ölçüde azalttı (34/436, 38/215'e karşı Ламивудин-Виал için% 7.8, Plasebo için% 17.7, p = 0.001) Child-Pugh skorlarında artış olan hastaların oranında önemli bir azalma olduğunu göstermiştir (15/436, 19/215'e karşı% 3.4, % 8.8, p = 0.023) veya hepatoselüler karsinom geliştirilmesi (17/436, % 3.9'a karşılık 16/215, % 7.4, p = 0.047). Ламивудин-Виал grubundaki genel hastalık ilerleme oranı, saptanabilir YMDD mutant HBV DNA'sı (23/209,% 11) olan kişilerde saptanabilir YMDD mutant HBV'si olmayanlara (11/221,% 5) göre daha yüksekti. Bununla birlikte, Ламивудин-Виал grubundaki YMDD hastalarında hastalık ilerlemesi, plasebo grubundaki hastalık ilerlemesinden daha düşüktü (sırasıyla 23/209,% 11'e karşılık 38/214,% 18). Ламивудин-Виал ile tedavi edilen deneklerin% 47'sinde (118/252) ve Ламивудин-Виал alan deneklerin% 93'ünde (320/345) doğrulanmış HBeAg serokonversiyonu meydana geldi. [sürüm 1], bDNA.

Çocuklarda ve ergenlerde deneyim

Ламивудин-Виал, 2 ila 17 yaş arası 286 hastanın plasebo kontrollü bir çalışmasında kompanse CHB'si olan çocuklara ve ergenlere uygulanmıştır. Bu popülasyon öncelikle minimal hepatit B'li çocuklardan oluşuyordu. Günde bir kez 3 mg / kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg'a kadar) 2 ila 11 yaş arası çocuklarda ve 12 yaş ve üstü ergenlerde günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanıldı. Bu dozun daha fazla doğrulanması gerekir. Plasebo ve Ламивудин-Виал arasındaki HBeAg serokonversiyon oranlarındaki (HBeAg ve HBeAb tespiti ile HBV DNA kaybı) fark, bu popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı değildi (bir yıl sonra oranlar plasebo için% 13 (12/95) Ламиву için (42/191). YMDD mutant HBV insidansı, 52. haftada% 19'dan 24 ay boyunca sürekli tedavi edilen hastalarda% 45'e kadar yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Farmakoterapötik grup - Sistemik kullanım için antiviraller, nükleosid ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri, ATC Kodu: J05AF05.

Lamivudin, test edilen tüm hücre hatlarında ve deneysel olarak enfekte hayvanlarda hepatit B virüsüne karşı aktif olan antiviral bir ajandır.

Lamivudin, hem enfekte olmuş hem de enfekte olmamış hücreler tarafından ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TP) türevine metabolize edilir. Hepatositlerde trifosfatın hücre içi yarı ömrü 17-19 saattir in vitro Lamivudin-TP, HBV viral polimeraz için bir substrat görevi görür.

Daha fazla viral DNA oluşumu, lamivudin-TP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincir sonlandırılmasıyla bloke edilir.

Lamivudin-TP normal hücresel deoksinükleotid metabolizmasına müdahale etmez. Aynı zamanda alfa ve beta memeli DNA polimerazlarının sadece zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca lamivudin-TP'nin memeli hücre DNA içeriği üzerinde çok az etkisi vardır.

Mitokondriyal yapı ve DNA içeriği ve fonksiyonu üzerindeki potansiyel madde etkileri ile ilgili deneylerde lamivudin kayda değer toksik etkilere sahip değildi. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltma potansiyeli çok düşüktür, mitokondriyal DNA'ya kalıcı olarak dahil edilmez ve mitokondriyal DNA polimeraz gama inhibitörü olarak işlev görmez.

Klinik deneyim

HBeAg pozitif CHB ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

Kontrollü çalışmalarda, 1 yıllık lamivudin tedavisi HBV DNA replikasyonunu önemli ölçüde bastırdı [Hastaların% 34-57'si test tespit sınırlarının altındaydı (Abbott Genostics çözüm hibridizasyon testi, LLOD <1.6pg / ml) normalleştirilmiş ALT seviyesi (Hastaların% 40-72'si) uyarılmış HBeAg serokonversiyonu (HBV DNA kaybı ile HBeAg kaybı ve HBeAb tespiti [geleneksel test ile] Hastaların% 16-18'i) gelişmiş histoloji (Hastaların% 38-52'sinde Knodell Histolojik Aktivite Endeksi'nde> 2 puanlık bir azalma vardı [HAI] ve fibrozun ilerlemesinde azalma (hastaların% 3-17'sinde) ve siroza ilerleme.

İlk 1 yıllık kontrollü çalışmalarda HBeAg serokonversiyonu sağlayamayan hastalarda lamivudin tedavisine 2 yıl daha devam edilmesi, köprü fibrozunda daha fazla iyileşme ile sonuçlanmıştır. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda 41/82 (% 50) hastada karaciğer iltihabı iyileşti ve YMDD mutant HBV'si olmayan 40/56 (% 71) hastada iyileşme vardı. YMDD mutant içermeyen 19/30 (% 63) hastada ve mutantlı 22/44 (% 50) hastada köprü fibrozunda iyileşme meydana geldi. YMDD mutantı olmayan hastaların yüzde beşi (3/56) ve YMDD mutantlı hastaların% 13'ü (11/82) tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında karaciğer iltihabında kötüleşme göstermiştir. Sirene ilerleme YMDD mutantlı 4/68 (% 6) hastada meydana gelirken, mutantsız hiçbir hasta siroza ilerlemedi.

Asya hastalarında yapılan uzun bir tedavi çalışmasında (NUCB3018) 5 yıllık tedavi süresinin sonunda HBeAg serokonversiyon oranı ve ALT normalizasyon oranı sırasıyla% 48 (28/58) ve% 47 (15/32) idi. ALT düzeyleri yüksek olan hastalarda HBeAg serokonversiyonu artmıştır; Tedavi öncesi ALT> 2 x ULN serokonversiyonlu hastaların% 77'si (20/26). 5 yılın sonunda, tüm hastalarda tespit edilemeyen veya tedavi öncesi seviyelerden daha düşük HBV DNA seviyeleri vardı.

YMDD mutant durumu ile yapılan denemeden elde edilen diğer sonuçlar Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: YMDD durumuna göre etkinlik sonuçları 5 yıl (Asya Çalışması) NUCB3018

1 YMDD mutant olarak belirlenen hastalar, 5 yıllık süre boyunca herhangi bir yıllık zaman noktasında>% 5 YMDD mutant HBV hastalarıdır. YMDD olmayan mutant olarak sınıflandırılan hastalar, 5 yıllık çalışma süresi boyunca tüm yıllık zaman noktalarında>% 95 vahşi tip HBV'ye sahip olanlardır

2 Normalin üst sınırı

3 Abbott Genostics solüsyon hibridizasyon deneyi (LLOD <1.6 pg / ml

4 Chiron Quantiplex testi (LLOD 0.7 Meq / ml)

YMDD durumuna göre karşılaştırmalı veriler histolojik değerlendirme için de mevcuttu, ancak sadece üç yıla kadar. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda 18/39 (% 46) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme gösterdi ve 9/39 (% 23) kötüleşti. Mutant olmayan hastalarda 20/27 (% 74) nekroenflamatuar aktivitede iyileşme ve 2/27 (% 7) kötüleşti.

HBeAg serokonversiyonunu takiben, serolojik yanıt ve klinik remisyon lamivudin durdurulduktan sonra genellikle dayanıklıdır. Bununla birlikte, serokonversiyonu takiben nüksetme meydana gelebilir. Daha önce serokonversiyonlu ve lamivudin kesilmiş hastaların uzun süreli takip çalışmasında, deneklerin% 39'unda geç virolojik nüks meydana geldi. Bu nedenle, HBeAg serokonversiyonunu takiben, serolojik ve klinik yanıtların korunduğunu belirlemek için hastalar periyodik olarak izlenmelidir. Sürekli serolojik yanıtı olmayan hastalarda, HBV'nin klinik kontrolünün yeniden başlaması için lamivudin veya alternatif bir antiviral ajan ile yeniden tedaviye dikkat edilmelidir

Bir yıl sonra tedavinin kesilmesinden sonra 16 haftaya kadar takip edilen hastalarda, lamivudin alan hastalarda plasebo alan hastalara göre ALT yükselmeleri daha sık gözlenmiştir. 52. haftada lamivudin bırakan hastalarda ve aynı çalışmalarda tedavi kursu boyunca plasebo alan hastalarda tedavi sonrası ALT yükselmelerinin 52. ve 68. haftalar arasında karşılaştırılması Tablo 3'te gösterilmektedir. Bilirubin düzeylerinde bir artışla ilişkili olarak tedavi sonrası ALT yükselmeleri olan hastaların oranı, lamivudin veya plasebo alan hastalarda düşük ve benzerdi.

Tablo 3: Yetişkinlerde 2 Plasebo Kontrollü Çalışmada Tedavi Sonrası ALT Yükseklikleri

* Her hasta bir veya daha fazla kategoride temsil edilebilir.

^{- €} Modifiye edilmiş WHO kriterlerine göre Sınıf 3 toksisitesi ile karşılaştırılabilir.

ULN = Normalin üst sınırı.

HBeAg negatif CHB hastalarında deneyim

İlk veriler, HBeAg negatif CHB'li hastalarda lamivudinin etkinliğini, HBeAg pozitif CHB'li hastalara benzer olduğunu göstermektedir, HBV DNA'sı olan hastaların% 71'i testin tespit sınırının altında bastırılmıştır, Bir yıllık tedaviden sonra HAI'de iyileşme ile% 67 ALT normalizasyonu ve% 38. Lamivudin kesildiğinde, hastaların çoğunda (% 70) viral replikasyon geri dönüşü vardı. Veriler, lamivudin ile tedavi edilen HBeAg negatif hastalarda (NUCAB3017) genişletilmiş bir tedavi çalışmasından elde edilebilir. Bu çalışmada iki yıllık tedaviden sonra, sırasıyla 30/69 (% 43) ve 32/68 (% 47) hastada ALT normalizasyonu ve saptanamayan HBV DNA ve 18/49 (% 37) hastada nekroenflamatuar skorda iyileşme meydana geldi. YMDD mutant HBV'si olmayan hastalarda, 14/22 (% 64) nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 1/22 (% 5) hasta tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında kötüleşti. Mutantlı hastalarda 4/26 (% 15) hasta nekroenflamatuar skorda iyileşme gösterdi ve 8/26 (% 31) hasta tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında kötüleşti. Her iki gruptaki hiçbir hasta siroza ilerlemedi.

YMDD mutant HBV'nin ortaya çıkma sıklığı ve tedavi yanıtı üzerindeki etkisi

Lamivudin monoterapisi, bir yıllık tedaviyi takiben hastaların yaklaşık% 24'ünde YMDD mutant HBV'nin seçilmesiyle sonuçlanır ve 5 yıllık tedaviden sonra% 69'a yükselir. YMDD mutant HBV gelişimi, önceki tedavi seviyelerinden artan HBV DNA seviyeleri ve ALT yükselmeleri, hepatit hastalığı belirti ve semptomlarının ilerlemesi ve / veya hepatik nekroenflamatuar bulguların kötüleşmesi ile kanıtlandığı gibi, bazı hastalarda azalmış tedavi yanıtı ile ilişkilidir. YMDD mutant HBV riski göz önüne alındığında, lamivudin monoterapisinin sürdürülmesi, 24 haftalık tedavide veya daha uzun süre saptanabilir serum HBV DNA'sı olan hastalarda uygun değildir.

YMDD mutant HBV ve kompanse karaciğer hastalığı olan CHB hastalarında yapılan çift kör bir çalışmada (NUC20904) lamivudine virolojik ve biyokimyasal yanıtın azalması (n = 95) 52 hafta boyunca devam eden lamivudine 100 mg günde bir kez adefovir dipivoksilin eklenmesi, HBV DNA'sında 4.6 logluk bir medyan azalmaya neden oldu₁₀ 0.3 logluk bir medyan artışa kıyasla kopya / ml₁₀ lamivudin monoterapisi alan hastalarda kopya / ml. Kombine tedavi alan hastaların% 31'inde (14/45) ALT seviyelerinin normalleşmesi, tek başına lamivudin alan% 6'ya (3/47) karşılık geldi. Viral supresyon, virolojik ve biyokimyasal yanıtlarda iyileşmeye devam eden hastalarla tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile korunmuştur (takip eden çalışma NUC20917).

HBV DNA atılımı ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapılan retrospektif bir çalışmada, 159 Asya HBeAg-pozitif hasta lamivudin ile tedavi edildi ve yaklaşık 30 aylık bir medyan süre boyunca takip edildi. HBV DNA seviyeleri 6 ayda (24 hafta) lamivudin tedavisinde 200 kopya / mL'den yüksek olanların, 24 haftada 200 kopya / mL'den daha az HBV DNA seviyesine sahip olanların% 8'ine kıyasla YMDD mutantını geliştirme şansı% 60 idi. lamivudin tedavisi. YMDD mutant geliştirme riski% 63 iken 1000 kopya / ml'lik bir kesimle (NUCB3009 ve NUCB3018)% 13 idi.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

Plasebo kontrollü çalışmalar, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda uygun görülmemiştir ve yapılmamıştır. Transplantasyon öncesinde ve sırasında lamivudinin uygulandığı kontrollü olmayan çalışmalarda etkili HBV DNA supresyonu ve ALT normalizasyonu gösterilmiştir. Transplantasyon sonrası lamivudin tedavisi devam ettiğinde HBV tarafından greft yeniden enfeksiyonu, HBsAg kaybı ve bir yıllık sağkalım oranı% 76-100 azaldı.

Eşzamanlı immünosupresyon nedeniyle beklendiği gibi, 52 haftalık tedaviden sonra YMDD mutant HBV'nin ortaya çıkma oranı, karaciğer nakli popülasyonunda immünokompetan CHB hastalarına göre (% 14 -% 32) daha yüksekti (% 36 -% 64).

Dekompanse karaciğer hastalığı olan veya karaciğer nakli ve YMDD mutantını takiben tekrarlayan HBV olan kırk hasta (HBeAg negatif veya HBeAg pozitif) NUC20904 çalışmasının açık etiket koluna kaydedildi. 52 hafta boyunca 100 mg devam eden lamivudine günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil ilavesi, HBV DNA'sında 4.6 logluk bir medyan azalmaya neden oldu₁₀ kopyalar / ml. Bir yıllık tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda iyileşme de görülmüştür. Bu viral supresyon derecesi (takip eden çalışma NUC20917), tedavinin ikinci yılında 104. haftaya kadar kombine tedavi ile korundu ve çoğu hastada karaciğer fonksiyon belirteçleri iyileşti ve klinik fayda elde etmeye devam etti.

İleri fibrozlu veya sirozlu CHB hastalarında deneyim

Klinik olarak kompanse kronik hepatit B ve histolojik olarak doğrulanmış fibroz veya sirozlu 651 hastada plasebo kontrollü bir çalışmada, lamivudin tedavisi (ortalama süre 32 ay) genel hastalık ilerleme oranını önemli ölçüde azalttı (34/436, Lamivudin için% 7.8, 38/215, Plasebo için% 17.7, p = 0.001) Child-Pugh skorlarında artış olan hastaların oranında önemli bir azalma olduğunu göstermiştir (15/436, 19/215'e karşı% 3.4, % 8.8, p = 0.023) veya hepatoselüler karsinom geliştirilmesi (17/436, % 3.9'a karşılık 16/215, % 7.4, p = 0.047). Lamivudin grubundaki genel hastalık ilerleme oranı, saptanabilir YMDD mutant HBV DNA'sı (23/209,% 11) olan kişilerde saptanabilir YMDD mutant HBV'si olmayanlara (11/221,% 5) göre daha yüksekti. Bununla birlikte, lamivudin grubundaki YMDD hastalarında hastalık ilerlemesi, plasebo grubundaki hastalık ilerlemesinden daha düşüktü (sırasıyla 23/209,% 11'e karşılık 38/214,% 18). Lamivudin ile tedavi edilen deneklerin% 47'sinde (118/252) ve lamivudin alan deneklerin% 93'ünde (320/345) HBV DNA negatif (VERSANT [versiyon 1], bDNA deneyi, LLOD <0.7 MEq / ml) çalışma sırasında.

Çocuklarda ve ergenlerde deneyim

Lamivudin, 2 ila 17 yaş arası 286 hastanın plasebo kontrollü bir çalışmasında kompanse CHB'si olan çocuklara ve ergenlere uygulanmıştır. Bu popülasyon öncelikle minimal hepatit B'li çocuklardan oluşuyordu. Günde bir kez 3 mg / kg'lık bir doz (günde maksimum 100 mg'a kadar) 2 ila 11 yaş arası çocuklarda ve 12 yaş ve üstü ergenlerde günde bir kez 100 mg'lık bir doz kullanıldı. Bu dozun daha fazla doğrulanması gerekir. Plasebo ve lamivudin arasındaki HBeAg serokonversiyon oranlarındaki (HBeAg ve HBeAb tespiti ile HBV DNA kaybı) fark, bu popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı değildi (bir yıl sonra oranlar plasebo için% 13 (12/95) ve% 22 (42/191) lamivudin için; p = 0.057). YMDD mutant HBV insidansı, 52. haftada% 19'dan 24 ay boyunca sürekli tedavi edilen hastalarda% 45'e kadar yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Emilim

Ламивудин-Виал gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral Ламивудин-Виал'ın biyoyararlanımı normalde% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben ortalama süre (t_mak) maksimum serum konsantrasyonlarına (C_mak) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde, yani. Günde bir kez 100 mg, C_mak 1.1-1.5 Î1⁄4g / ml düzeyindedir ve oluk seviyeleri 0.015-0.020 Î1⁄4g / ml idi.

Ламивудин-Виал'ın gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_mak ve daha düşük bir C_mak (% 47'ye kadar azaldı). Bununla birlikte, emilen Ламивудин-Виал'ın kapsamı (AUC'ye dayanarak) etkilenmedi, bu nedenle Ламивудин-Виал yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Ламивудин-Виал, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler ve albümine düşük plazma protein bağlanması gösterir. Sınırlı veriler Ламивудин-Виал merkezi sinir sistemine nüfuz eder ve serebro-omurga sıvısına (CSF) ulaşır. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama Ламивудин-Виал CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12 idi.

Biyotransformasyon

Ламивудин-Виал ağırlıklı olarak değişmemiş maddenin renal atılımı ile temizlenir. Ламивудин-Виал ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, hepatik metabolizmanın küçük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Ламивудин-Виал'ın ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Ламивудин-Виал'ın çoğunluğu glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Renal temizleme Ламивудин-Виал eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, Ламивудин-Виал eliminasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir.

Ламивудин-Виал farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veri, karaciğer fonksiyon bozukluğunun, böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik etmedikçe Ламивудин-Виал farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlı hastalarda Ламивудин-Виал'ın farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, Ламивудин-Виал maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

Emilim

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı normalde% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben ortalama süre (t_mak) maksimum serum konsantrasyonlarına (C_mak) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde, yani. Günde bir kez 100 mg, C_mak 1.1-1.5 ug / ml mertebesindedir ve oluk seviyeleri 0.015-0.020 Âug / ml idi.

Lamivudinin gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_mak ve daha düşük bir C_mak (% 47'ye kadar azaldı). Bununla birlikte, emilen lamivudinin kapsamı (AUC'ye dayanarak) etkilenmedi, bu nedenle lamivudin gıda ile veya gıda olmadan uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Lamivudin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler ve albümine düşük plazma protein bağlanması gösterir.

Sınırlı veriler lamivudinin merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (BOS) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama lamivudin CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12 idi.

Biyotransformasyon

Lamivudin, değişmemiş maddenin renal atılımı ile baskın olarak temizlenir. Lamivudin ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, hepatik metabolizmanın küçük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Lamivudinin çoğunluğu, glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Böbrek klerensi lamivudin eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir.

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veriler, karaciğer fonksiyon bozukluğunun, böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik etmedikçe lamivudinin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlı hastalarda lamivudinin farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar dışında lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

Uygulanamaz.

Uygulanamaz

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.