Ламивудин-Тева

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletler, yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

â – aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozis histolojik kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı.).

â – Ламивудин-Тева'ya çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajanla kombinasyon halinde dekompanse bir karaciğer hastalığı.

Ламивудин-Тева, yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

â – aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozis histolojik kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı. Lamivudin tedavisinin başlatılması, sadece daha yüksek genetik bariyere sahip alternatif bir antiviral ajanın kullanılması mevcut olmadığında veya uygun olmadığında düşünülmelidir.

- lamivudine çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajan ile kombinasyon halinde dekompanse bir karaciğer hastalığı.

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletlerle tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletlerin önerilen dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı viral baskılama sağlamak için Ламивудин-Тева'ya çapraz direnç olmadan her zaman ikinci bir ajanla kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

â – a HBeAg pozitif kronik hepatit B hastalarında (CHB) siroz olmadan, tedavi HBeAg serokonversiyonundan sonra en az 6-12 ay uygulanmalıdır (HBeAb tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylandı, virolojik nüksetme riskini sınırlamak, veya HBsAg serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı olana kadar. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri, geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavinin kesilmesinden sonra düzenli olarak izlenmelidir.

â – a Sirozu olmayan HBeAg negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

â – a Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin kesilmesi önerilmez.

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletler kesilirse, hastalar tekrarlayan hepatit kanıtı açısından periyodik olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD (tirozin-metiyonin-aspartat-aspartat) mutant HBV'nin gelişimi, önceki tedavi seviyelerinden HBV DNA ve ALT'da bir artışla gösterilen Ламивудин-Тева'ya terapötik yanıtın azalmasına neden olabilir. . Ламивудин-Тева monoterapi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 24 haftalık tedavide veya daha uzun süre tespit edilebilir kalırsa, tedavide bir değişiklik düşünülmelidir. YMDD mutant HBV'li hastalarda, Ламивудин-Тева'ya çapraz direnç göstermeyen alternatif bir ajan eklenmesi düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda HIV enfeksiyonu için reçete edilen Ламивудин-Тева veya Ламивудин-Тева-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, Ламивудин-Тева dozu korunmalıdır. günlük 150 mg / iki kez kombinasyon halinde.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda Ламивудин-Тева serum konsantrasyonları (EAA) artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerektiğinde Ламивудин-Тева oral çözelti kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Ламивудин-Тева dozu.

* Ламивудин-Тева 5 mg / ml Ламивудин-Тева içeren oral çözelti.

Aralıklı hemodiyaliz uygulanan hastalarda (haftada 2-3 kez 4 saatten az veya buna eşit) mevcut veriler, hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için Ламивудин-Тева'nın ilk dozaj azaltımının ardından başka doz ayarlaması gerekmediğini gösterir. diyalize girerken.

Karaciğer yetmezliği

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilen veriler, Ламивудин-Тева farmakokinetiğinin hepatik disfonksiyondan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği eşlik etmedikçe karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlı

Yaşlı hastalarda, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, Ламивудин-Тева maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletlerin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletler yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Ламивудин-Тева ile tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Önerilen Ламивудин-Тева dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, lamivudin, direnç riskini azaltmak ve hızlı viral supresyon sağlamak için lamivudine çapraz direnç olmadan her zaman ikinci bir ajanla kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

- HBeAg pozitif kronik hepatit B hastalarında (CHB) siroz olmadan, tedavi HBeAg serokonversiyonundan sonra en az 6-12 ay uygulanmalıdır (HBeAb tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylandı, virolojik nüksetme riskini sınırlamak, veya HBsAg serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı olana kadar. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri, geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavinin kesilmesinden sonra düzenli olarak izlenmelidir.

- Sirozu olmayan HBeAg negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

- Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin kesilmesi önerilmez.

Lamivudin kesilirse, hastalar tekrarlayan hepatit kanıtı açısından periyodik olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD (tirozin-metiyonin-aspartat-aspartat) mutant HBV'nin gelişimi, önceki tedavi seviyelerinden HBV DNA ve ALT'da bir artışla gösterilen lamivudine azalan terapötik yanıtla sonuçlanabilir. . Lamivudin monoterapisi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 24 haftalık tedavide veya daha sonra tespit edilebilir kalırsa, terapötik kılavuzlara dayanarak lamivudine çapraz direnç göstermeyen alternatif bir ajana geçiş veya ekleme düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) korunmalıdır.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA), böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerektiğinde Ламивудин-Тева oral çözelti kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Ламивудин-Тева dozu.

* Ламивудин-Тева 5 mg / ml lamivudin içeren oral çözelti.

Aralıklı hemodiyalize giren hastalarda (haftada 2-3 kez 4 saatten az veya buna eşit) mevcut veriler, lamivudinin hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için ilk dozaj azaltımını takiben, devam ederken başka doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir. diyaliz.

Karaciğer yetmezliği

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin hepatik disfonksiyondan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği eşlik etmedikçe karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlı

Yaşlı hastalarda, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde Ламивудин-Тева'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Ламивудин-Тева yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali

Nükleosid analoglarının kullanımı ile bazen ölümcül olan, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) vakaları bildirilmiştir. Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletler bir nükleosid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Aminotransferaz seviyeleri hızla yükselirken, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik / laktik asidoz meydana geldiğinde nükleosid analogları ile tedavi kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuçları olan şiddetli vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz (bazı tıbbi ürünler ve alkol dahil) için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleosid analogları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile enfekte olan ve alfa interferon ve ribivirin ile tedavi edilen hastalar özel bir risk oluşturabilir. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başladıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştükçe bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatik dekompansasyon belirtileri eşlik etmedi.

Ламивудин-Тева (YMDD mutant HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV viral alt popülasyonları, genişletilmiş tedavi ile tanımlanmıştır. Bazı hastalarda YMDD mutant HBV gelişimi, öncelikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilen hepatitin alevlenmesine yol açabilir. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, Ламивудин-Тева'ya çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajanın eklenmesi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda hepatitin akut alevlenmesi gözlenmiştir ve genellikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilmiştir. Ламивудин-Тева ile tedavi edilen hastalar için, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğu tedaviden 8 ila 12 hafta sonra meydana gelmiştir. Olayların çoğu kendi kendini sınırlamaktadır, ancak bazı ölümler gözlenmiştir. Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletler kesilirse, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay boyunca ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde periyodik olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler: Transplantasyon alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif viral replikasyon nedeniyle daha büyük risk altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, Ламивудин-Тева kesilmesinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona neden olabilir. Bu hastalar, hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ile ilişkili klinik, virolojik ve serolojik parametreler ve tedavi sırasında (en az ayda bir) antiviral yanıt açısından izlenmeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, en az 6 ay boyunca tedavi. İzlenecek laboratuvar parametreleri (minimum olarak) serum ALT, bilirubin, albümin, kan üre azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: HBV antijeni / antikoru ve mümkünse serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar uygun şekilde daha sık izlenmelidir.

Tedavi sonrası tekrarlayan hepatit kanıtı geliştiren hastalar için, Ламивудин-Тева tedavisinin yeniden başlatılmasının yararları hakkında yeterli veri yoktur.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları gösterilmiştir in vitro ve in vivo değişken derecede mitokondriyal hasara neden olmak. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen ana advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktaemi, hiperlipasemi). Bazı geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Uteroda nükleosid ve nükleotit analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuk klinik ve laboratuvar takibine sahip olmalı ve ilgili belirti veya semptomları olan durumlarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Pediyatrik hastalar

Ламивудин-Тева çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, verilerin sınırlamaları nedeniyle, bu hasta popülasyonuna Ламивудин-Тева uygulanması şu anda önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda Ламивудин-Тева'nın etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg negatif (çekirdek öncesi mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere eşzamanlı immünosüpresif rejimler alan hastalarda Ламивудин-Тева kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Ламивудин-Тева bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletlerle tedavi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Seru ° m ALT ve HBV DNA seviyeleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda HIV enfeksiyonu için reçete edilen Ламивудин-Тева veya Ламивудин-Тева-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, Ламивудин-Тева dozu korunmalıdır. günlük 150 mg / iki kez kombinasyon halinde. Anti-retroviral tedavi gerektirmeyen HIV ile enfekte hastalar için, kronik hepatit B'yi tedavi etmek için sadece Ламивудин-Тева kullanırken HIV mutasyonu riski vardır

Hepatit B'nin bulaşması

Ламивудин-Тева ile tedavi gören gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fetal bulaşması hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bebeklerde hepatit B virüsü aşılaması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara Ламивудин-Тева ile tedavinin, hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır ve bu nedenle hala uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

Ламивудин-Тева 100 mg film kaplı tabletler, Ламивудин-Тева içeren diğer tıbbi ürünlerle veya emtrisitabin içeren tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Ламивудин-Тева'nın kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Fruktoz intoleransı :

Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi alevlenmeleri

Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başladıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştükçe bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatik dekompansasyon belirtileri eşlik etmedi.

Lamivudine (YMDD mutant HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV viral alt popülasyonları, genişletilmiş tedavi ile tanımlanmıştır. Bazı hastalarda YMDD mutant HBV gelişimi hepatitin alevlenmesine yol açabilir, öncelikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilir. YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, terapötik yönergelere dayanarak lamivudine çapraz direnç göstermeyen alternatif bir ajana geçiş veya ekleme düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler

Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda hepatitin akut alevlenmesi gözlenmiştir ve genellikle serum ALT yükselmeleri ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkması ile tespit edilmiştir.). Lamivudin ile tedavi edilen hastalar için, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğu tedaviden 8 ila 12 hafta sonra meydana geldi. Olayların çoğu kendi kendini sınırlamaktadır, ancak bazı ölümler gözlenmiştir. Ламивудин-Тева kesilirse, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT ve bilirubin seviyeleri), en az dört ay boyunca ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde periyodik olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler

Transplantasyon alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif viral replikasyon nedeniyle daha büyük risk altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, lamivudinin kesilmesinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona neden olabilir. Bu hastalar, hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ile ilişkili klinik, virolojik ve serolojik parametreler ve tedavi sırasında (en az ayda bir) antiviral yanıt açısından izlenmeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, en az 6 ay boyunca tedavi. İzlenecek laboratuvar parametreleri (minimum olarak) serum ALT, bilirubin, albümin, kan üre azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: HBV antijeni / antikoru ve mümkünse serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar uygun şekilde daha sık izlenmelidir.

Tedavi sonrası tekrarlayan hepatit kanıtı geliştiren hastalar için lamivudin tedavisinin yeniden başlatılmasının yararları hakkında yeterli veri yoktur.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları gösterilmiştir in vitro ve in vivo değişken derecede mitokondriyal hasara neden olmak. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen ana advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlipasemi). Bazı geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Maruz kalan herhangi bir çocuk utero nükleosid ve nükleotid analoglarına klinik ve laboratuvar takibi olmalı ve ilgili belirti veya semptomları olan durumlarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Pediyatrik hastalar

Lamivudin çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, verilerin sınırlamaları nedeniyle, lamivudinin bu hasta popülasyonuna uygulanması şu anda önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda lamivudinin etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg negatif (çekirdek öncesi mutant) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere eşzamanlı immünosüpresif rejimler alan hastalarda lamivudin kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Ламивудин-Тева ile tedavi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya almayı planlayan hastaların tedavisi için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) korunmalıdır. Anti-retroviral tedavi gerektirmeyen HIV ile enfekte hastalar için, kronik hepatit B tedavisi için sadece lamivudin kullanırken HIV mutasyonu riski vardır

Hepatit B'nin bulaşması

Lamivudin tedavisi gören gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fetal bulaşması hakkında bilgi mevcut değildir. Bebeklerde hepatit B virüsü aşılaması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır ve bu nedenle yine de uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

Ламивудин-Тева, lamivudin içeren diğer tıbbi ürünler veya emtrisitabin içeren tıbbi ürünler ile birlikte alınmamalıdır.

Lamivudinin kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Hastalar Ламивудин-Тева ile tedavi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve Ламивудин-Тева advers reaksiyon profili akılda tutulmalıdır.

Hastalar lamivudin tedavisi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve lamivudinin advers reaksiyon profili akılda tutulmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Olumsuz reaksiyonların insidansı ve laboratuvar anormallikleri (ALT ve CPK yükselmeleri hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve Ламивудин-Тева ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve bademcik rahatsızlığı, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından muhtemelen nedensel olarak Ламивудин-Тева ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlara atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 ila <1/1000), çok nadir (<10,00) mevcut değil.

Olumsuz reaksiyonlara atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg'da Ламивудин-Тева alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastasını içeren klinik çalışmalardan edinilen deneyime dayanmaktadır.

* Faz III çalışmalarında Ламивудин-Тева tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubunda gözlenenden fazla değildi.

Pediyatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu tespit edilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, plasebo ve Ламивудин-Тева ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu.

HIV hastalarında kombinasyon nükleosid analog tedavisi kullanımı ile genellikle ölümcül olan laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Hepatit B için Ламивудин-Тева alan hastalarda laktik asidoz nadiren bildirilmiştir

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması (www.mhra.gov.uk/yellowcard) aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Güvenlik profilinin özeti

Olumsuz reaksiyonların insidansı ve laboratuvar anormallikleri (ALT ve CPK yükselmeleri hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. Bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve bademcik rahatsızlığı, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından muhtemelen lamivudin ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlara atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 ila <1/1000), çok nadir (<10,00) mevcut değil.

Advers reaksiyonlara atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg'da lamivudin alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastasını içeren klinik çalışmalardan elde edilen deneyime dayanmaktadır.

* Faz III çalışmalarında lamivudin tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubunda gözlenenden fazla değildi

Pediyatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu tespit edilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında, plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı Kart Şeması Web Sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlanda

HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: medsafety@hpra.ie.

Akut hayvan çalışmalarında Ламивудин-Тева'nın çok yüksek doz seviyelerinde uygulanması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri mevcuttur. Ölüm meydana gelmedi ve hastalar iyileşti. Bu tür aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom tespit edilmemiştir.

Doz aşımı meydana gelirse hasta izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Ламивудин-Тева diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı doz tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Akut hayvan çalışmalarında lamivudinin çok yüksek doz seviyelerinde uygulanması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri mevcuttur. Ölüm meydana gelmedi ve hastalar iyileşti. Bu tür aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom tespit edilmemiştir.

Doz aşımı meydana gelirse hasta izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı doz tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Pharmacotherapeutic group - Antivirals for systemic use, nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC Code: J05AF05.

Ламивудин-Тева is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.

Ламивудин-Тева is metabolised by both infected and uninfected cells to the triphosphate (TP) derivative which is the active form of the parent compound. The intracellular half-life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro. Ламивудин-Тева-TP acts as a substrate for the HBV viral polymerase.

The formation of further viral DNA is blocked by incorporation of Ламивудин-Тева-TP into the chain and subsequent chain termination.

Ламивудин-Тева-TP does not interfere with normal cellular deoxynucleotide metabolism. It is also only a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases alpha and beta. Furthermore, Ламивудин-Тева-TP has little effect on mammalian cell DNA content.

In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, Ламивудин-Тева lacked appreciable toxic effects. It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.

Clinical experience

Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease

In controlled studies, 1 year of Ламивудин-Тева therapy significantly suppressed HBV DNA replication [34-57 % of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ml)}, normalised ALT level (40-72 % of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18 % of patients), improved histology (38-52 % of patients had a > 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17 % of patients) and progression to cirrhosis.

Continued Ламивудин-Тева treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis. In patients with YMDD mutant HBV, 41/82 (50 %) patients had improvement in liver inflammation and 40/56 (71 %) patients without YMDD mutant HBV had improvement. Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/30 (63 %) patients without YMDD mutant and 22/44 (50 %) patients with the mutant. Five per cent (3/56) of patients without the YMDD mutant and 13 % (11/82) of patients with YMDD mutant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment. Progression to cirrhosis occurred in 4/68 (6 %) patients with the YMDD mutant, whereas no patients without the mutant progressed to cirrhosis.

In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48 % (28/58) and 47 % (15/32), respectively. HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77 % (20/26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted. At the end of 5 years, all patients had HBV DNA levels that were undetectable or lower than pre-treatment levels.

Further results from the trial by YMDD mutant status are summarised in Table 2.

Table 2: Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018

1 Patients designated as YMDD mutant were those with >5 % YMDD mutant HBV at any annual time-point during the 5-year period. Patients categorised as non-YMDD mutant were those with > 95 % wild-type HBV at all annual time-points during the 5-year study period

2 Upper limit of normal

3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml

4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Comparative data according to YMDD status were also available for histological assessment but only up to three years. In patients with YMDD mutant HBV, 18/39 (46 %) had improvements in necroinflammatory activity and 9/39 (23 %) had worsening. In patients without the mutant, 20/27 (74 %) had improvements in necroinflammatory activity and 2/27 (7 %) had worsening.

Following HBeAg seroconversion, serologic response and clinical remission are generally durable after stopping Ламивудин-Тева. However, relapse following seroconversion can occur. In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued Ламивудин-Тева, late virological relapse occurred in 39 % of the subjects. Therefore, following HBeAg seroconversion, patients should be periodically monitored to determine that serologic and clinical responses are being maintained. In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either Ламивудин-Тева or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.

In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received Ламивудин-Тева than in patients who had received placebo. A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued Ламивудин-Тева at week 52 and patients in the same studies who received placebo throughout the treatment course is shown in Table 3. The proportion of patients who had post-treatment ALT elevations in association with an increase in bilirubin levels was low and similar in patients receiving either Ламивудин-Тева or placebo.

Table 3: Post-treatment ALT Elevations in 2 Placebo-Controlled Studies in Adults

* Each patient may be represented in one or more category.

^†Comparable to a Grade 3 toxicity in accordance with modified WHO criteria.

ULN = Upper limit of normal.

Experience in patients with HBeAg negative CHB

Initial data indicate the efficacy of Ламивудин-Тева in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71 % of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67 % ALT normalisation and 38 % with improvement in HAI after one year of treatment. When Ламивудин-Тева was discontinued, the majority of patients (70 %) had a return of viral replication. Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with Ламивудин-Тева. After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/69 (43 %) and 32/68 (47 %) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/49 (37 %) patients. In patients without YMDD mutant HBV, 14/22 (64 %) showed improvement in necroinflammatory score and 1/22 (5 %) patients worsened compared to pre-treatment. In patients with the mutant, 4/26 (15 %) patients showed improvement in necroinflammatory score and 8/26 (31 %) patients worsened compared to pre-treatment. No patients in either group progressed to cirrhosis.

Frequency of emergence of YMDD mutant HBV and impact on the treatment response

Ламивудин-Тева monotherapy results in the selection of YMDD mutant HBV in approximately 24 % of patients following one year of therapy, increasing to 69 % following 5 years of therapy. Development of YMDD mutant HBV is associated with reduced treatment response in some patients, as evidenced by increased HBV DNA levels and ALT elevations from previous on-therapy levels, progression of signs and symptoms of hepatitis disease and/or worsening of hepatic necroinflammatory findings. The optimal therapeutic management of patients with YMDD mutant HBV has not yet been established.

In a double-blind study in CHB patients with YMDD mutant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to Ламивудин-Тева (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing Ламивудин-Тева 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ml compared to a median increase of 0.3 log10 copies/ml in those patients receiving Ламивудин-Тева monotherapy. Normalisation of ALT levels occurred in 31 % (14/45) of patients receiving combined therapy versus 6 % (3/47) receiving Ламивудин-Тева alone. Viral suppression was maintained (follow-on study NUC20917) with combined therapy during the second year of treatment to week 104 with patients having continued improvement in virologic and biochemical responses.

In a retrospective study to determine the factors associated with HBV DNA breakthrough, 159 Asian HBeAg-positive patients were treated with Ламивудин-Тева and followed up for a median period of almost 30 months. Those with HBV DNA levels greater than 200 copies/mL at 6 months (24 weeks) of Ламивудин-Тева therapy had a 60 % chance of developing the YMDD mutant compared with 8 % of those with HBV DNA levels less than 200 copies/mL at 24 weeks of Ламивудин-Тева therapy. The risk for developing YMDD mutant was 63 % versus 13 % with a cut off of 1000 copies/ml (NUCB3009 and NUCB3018).

Experience in patients with decompensated liver disease: placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken. In non-controlled studies, where Ламивудин-Тева was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated. When Ламивудин-Тева therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 - 100 %.

As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD mutant HBV after 52 weeks treatment was higher (36 % - 64 %) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14 % - 32 %).

Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD mutant were enrolled into an open label arm of study NUC20904. Addition of 10 mg adefovir dipivoxil once daily to ongoing Ламивудин-Тева 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy. This degree of viral suppression was maintained (follow-on study NUC20917) with combined therapy during the second year of treatment to week 104 and most patients had improved markers of liver function and continued to derive clinical benefit.

Experience in CHB patients with advanced fibrosis or cirrhosis

In a placebo-controlled study in 651 patients with clinically compensated chronic hepatitis B and histologically confirmed fibrosis or cirrhosis, Ламивудин-Тева treatment (median duration 32 months) significantly reduced the rate of overall disease progression (34/436, 7.8 % for Ламивудин-Тева versus 38/215, 17.7 % for placebo, p=0.001), demonstrated by a significant reduction in the proportion of patients having increased Child-Pugh scores (15/436, 3.4 % versus 19/215, 8.8 %, p=0.023) or developing hepatocellular carcinoma (17/436, 3.9 % versus 16/215, 7.4 %, p=0.047). The rate of overall disease progression in the Ламивудин-Тева group was higher for subjects with detectable YMDD mutant HBV DNA (23/209, 11 %) compared to those without detectable YMDD mutant HBV (11/221, 5 %). However, disease progression in YMDD subjects in the Ламивудин-Тева group was lower than the disease progression in the placebo group (23/209, 11 % versus 38/214, 18 % respectively). Confirmed HBeAg seroconversion occurred in 47 % (118/252) of subjects treated with Ламивудин-Тева and 93 % (320/345) of subjects receiving Ламивудин-Тева became HBV DNA negative (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml) during the study.

Experience in children and adolescents

Ламивудин-Тева has been administered to children and adolescents with compensated CHB in a placebo controlled study of 286 patients aged 2 to 17 years. This population primarily consisted of children with minimal hepatitis B. A dose of 3 mg/kg once daily (up to a maximum of 100 mg daily) was used in children aged 2 to 11 years and a dose of 100 mg once daily in adolescents aged 12 years and above. This dose needs to be further substantiated. The difference in the HBeAg seroconversion rates (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) between placebo and Ламивудин-Тева was not statistically significant in this population (rates after one year were 13 % (12/95) for placebo versus 22 % (42/191) for Ламивудин-Тева; p=0.057). The incidence of YMDD mutant HBV was similar to that observed in adults, ranging from 19 % at week 52 up to 45 % in patients treated continuously for 24 months.

Pharmacotherapeutic group - Antivirals for systemic use, nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC Code: J05AF05.

Lamivudine is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.

Lamivudine is metabolised by both infected and uninfected cells to the triphosphate (TP) derivative which is the active form of the parent compound. The intracellular half life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro. Lamivudine-TP acts as a substrate for the HBV viral polymerase.

The formation of further viral DNA is blocked by incorporation of lamivudine-TP into the chain and subsequent chain termination.

Lamivudine-TP does not interfere with normal cellular deoxynucleotide metabolism. It is also only a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases alpha and beta. Furthermore, lamivudine-TP has little effect on mammalian cell DNA content.

In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, lamivudine lacked appreciable toxic effects. It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.

Clinical experience

Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease

In controlled studies, 1 year of lamivudine therapy significantly suppressed HBV DNA replication [34-57 % of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ml)}, normalised ALT level (40-72 % of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18 % of patients), improved histology (38-52 % of patients had a > 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17 % of patients) and progression to cirrhosis.

Continued lamivudine treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis. In patients with YMDD mutant HBV, 41/82 (50 %) patients had improvement in liver inflammation and 40/56 (71 %) patients without YMDD mutant HBV had improvement. Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/30 (63 %) patients without YMDD mutant and 22/44 (50 %) patients with the mutant. Five percent (3/56) of patients without the YMDD mutant and 13 % (11/82) of patients with YMDD mutant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment. Progression to cirrhosis occurred in 4/68 (6 %) patients with the YMDD mutant, whereas no patients without the mutant progressed to cirrhosis.

In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48 % (28/58) and 47 % (15/32), respectively. HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77 % (20/26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted. At the end of 5 years, all patients had HBV DNA levels that were undetectable or lower than pre-treatment levels.

Further results from the trial by YMDD mutant status are summarised in Table 2.

Table 2: Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018

1 Patients designated as YMDD mutant were those with >5% YMDD mutant HBV at any annual time-point during the 5-year period. Patients categorised as non-YMDD mutant were those with > 95% wild-type HBV at all annual time-points during the 5-year study period

2 Upper limit of normal

3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml

4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Comparative data according to YMDD status were also available for histological assessment but only up to three years. In patients with YMDD mutant HBV, 18/39 (46 %) had improvements in necroinflammatory activity and 9/39 (23 %) had worsening. In patients without the mutant, 20/27 (74 %) had improvements in necroinflammatory activity and 2/27 (7 %) had worsening.

Following HBeAg seroconversion, serologic response and clinical remission are generally durable after stopping lamivudine. However, relapse following seroconversion can occur. In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39 % of the subjects. Therefore, following HBeAg seroconversion, patients should be periodically monitored to determine that serologic and clinical responses are being maintained. In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either lamivudine or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.

In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received lamivudine than in patients who had received placebo. A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued lamivudine at week 52 and patients in the same studies who received placebo throughout the treatment course is shown in Table 3. The proportion of patients who had post-treatment ALT elevations in association with an increase in bilirubin levels was low and similar in patients receiving either lamivudine or placebo.

Table 3: Post-treatment ALT Elevations in 2 Placebo-Controlled Studies in Adults

*Each patient may be represented in one or more category.

^†Comparable to a Grade 3 toxicity in accordance with modified WHO criteria.

ULN = Upper limit of normal.

Experience in patients with HBeAg negative CHB

Initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71 % of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67 % ALT normalisation and 38 % with improvement in HAI after one year of treatment. When lamivudine was discontinued, the majority of patients (70 %) had a return of viral replication. Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with lamivudine. After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/69 (43 %) and 32/68 (47 %) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/49 (37 %) patients. In patients without YMDD mutant HBV, 14/22 (64 %) showed improvement in necroinflammatory score and 1/22 (5 %) patients worsened compared to pre-treatment. In patients with the mutant, 4/26 (15 %) patients showed improvement in necroinflammatory score and 8/26 (31 %) patients worsened compared to pre-treatment. No patients in either group progressed to cirrhosis.

Frequency of emergence of YMDD mutant HBV and impact on the treatment response

Lamivudine monotherapy results in the selection of YMDD mutant HBV in approximately 24 % of patients following one year of therapy, increasing to 69 % following 5 years of therapy. Development of YMDD mutant HBV is associated with reduced treatment response in some patients, as evidenced by increased HBV DNA levels and ALT elevations from previous on-therapy levels, progression of signs and symptoms of hepatitis disease and/or worsening of hepatic necroinflammatory findings. Given the risk of YMDD mutant HBV, maintenance of lamivudine monotherapy is not appropriate in patients with detectable serum HBV DNA at or beyond 24 weeks of treatment.

In a double-blind study in CHB patients with YMDD mutant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to lamivudine (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log₁₀ copies/ml compared to a median increase of 0.3 log₁₀ copies/ml in those patients receiving lamivudine monotherapy. Normalisation of ALT levels occurred in 31 % (14/45) of patients receiving combined therapy versus 6 % (3/47) receiving lamivudine alone. Viral suppression was maintained (follow-on study NUC20917) with combined therapy during the second year of treatment to week 104 with patients having continued improvement in virologic and biochemical responses.

In a retrospective study to determine the factors associated with HBV DNA breakthrough, 159 Asian HBeAg-positive patients were treated with lamivudine and followed up for a median period of almost 30 months. Those with HBV DNA levels greater than 200 copies/mL at 6 months (24 weeks) of lamivudine therapy had a 60 % chance of developing the YMDD mutant compared with 8 % of those with HBV DNA levels less than 200 copies/mL at 24 weeks of lamivudine therapy. The risk for developing YMDD mutant was 63% versus 13% with a cut off of 1000 copies/ml (NUCB3009 and NUCB3018).

Experience in patients with decompensated liver disease

Placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken. In non-controlled studies, where lamivudine was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated. When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 - 100 %.

As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD mutant HBV after 52 weeks treatment was higher (36 % - 64 %) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14 % - 32 %).

Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD mutant were enrolled into an open label arm of study NUC20904. Addition of 10 mg adefovir dipivoxil once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log₁₀ copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy. This degree of viral suppression was maintained (follow-on study NUC20917) with combined therapy during the second year of treatment to week 104 and most patients had improved markers of liver function and continued to derive clinical benefit.

Experience in CHB patients with advanced fibrosis or cirrhosis

In a placebo-controlled study in 651 patients with clinically compensated chronic hepatitis B and histologically confirmed fibrosis or cirrhosis, lamivudine treatment (median duration 32 months) significantly reduced the rate of overall disease progression (34/436, 7.8 % for lamivudine versus 38/215, 17.7 % for placebo, p=0.001), demonstrated by a significant reduction in the proportion of patients having increased Child-Pugh scores (15/436, 3.4 % versus 19/215, 8.8 %, p=0.023) or developing hepatocellular carcinoma (17/436, 3.9 % versus 16/215, 7.4 %, p=0.047). The rate of overall disease progression in the lamivudine group was higher for subjects with detectable YMDD mutant HBV DNA (23/209, 11 %) compared to those without detectable YMDD mutant HBV (11/221, 5 %). However, disease progression in YMDD subjects in the lamivudine group was lower than the disease progression in the placebo group (23/209, 11 % versus 38/214, 18 % respectively). Confirmed HBeAg seroconversion occurred in 47 % (118/252) of subjects treated with lamivudine and 93 % (320/345) of subjects receiving lamivudine became HBV DNA negative (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml) during the study.

Experience in children and adolescents

Lamivudine has been administered to children and adolescents with compensated CHB in a placebo controlled study of 286 patients aged 2 to 17 years. This population primarily consisted of children with minimal hepatitis B. A dose of 3 mg/kg once daily (up to a maximum of 100 mg daily) was used in children aged 2 to 11 years and a dose of 100 mg once daily in adolescents aged 12 years and above. This dose needs to be further substantiated. The difference in the HBeAg seroconversion rates (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) between placebo and lamivudine was not statistically significant in this population (rates after one year were 13 % (12/95) for placebo versus 22 % (42/191) for lamivudine; p=0.057). The incidence of YMDD mutant HBV was similar to that observed in adults, ranging from 19 % at week 52 up to 45 % in patients treated continuously for 24 months.

Emilim

Ламивудин-Тева gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral Ламивудин-Тева'nın biyoyararlanımı normalde% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben ortalama süre (t_mak) maksimum serum konsantrasyonlarına (C_mak) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde, yani. Günde bir kez 100 mg, C_mak 1.1-1.5 Î1⁄4g / ml düzeyindedir ve oluk seviyeleri 0.015-0.020 Î1⁄4g / ml idi.

Ламивудин-Тева'nın gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_mak ve daha düşük bir C_mak (% 47'ye kadar azaldı). Bununla birlikte, emilen Ламивудин-Тева'nın kapsamı (AUC'ye dayanarak) etkilenmedi, bu nedenle Ламивудин-Тева yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Ламивудин-Тева, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler ve albümine düşük plazma protein bağlanması gösterir. Sınırlı veriler Ламивудин-Тева'nın merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (CSF) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama Ламивудин-Тева CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12 idi.

Biyotransformasyon

Ламивудин-Тева, değişmemiş maddenin renal atılımı ile baskın olarak temizlenir. Ламивудин-Тева ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, hepatik metabolizmanın küçük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Ламивудин-Тева'nın ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Ламивудин-Тева'nın çoğunluğu glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Renal temizleme, Ламивудин-Тева eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, Ламивудин-Тева eliminasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir.

Ламивудин-Тева farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veri, karaciğer fonksiyon bozukluğunun, böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik etmedikçe Ламивудин-Тева farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlı hastalarda Ламивудин-Тева'nın farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, Ламивудин-Тева maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

Emilim

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı normalde% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben ortalama süre (t_mak) maksimum serum konsantrasyonlarına (C_mak) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde, yani. Günde bir kez 100 mg, C_mak 1.1-1.5 ug / ml mertebesindedir ve oluk seviyeleri 0.015-0.020 Âug / ml idi.

Lamivudinin gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_mak ve daha düşük bir C_mak (% 47'ye kadar azaldı). Bununla birlikte, emilen lamivudinin kapsamı (AUC'ye dayanarak) etkilenmedi, bu nedenle lamivudin gıda ile veya gıda olmadan uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Lamivudin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler ve albümine düşük plazma protein bağlanması gösterir.

Sınırlı veriler lamivudinin merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (BOS) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra ortalama lamivudin CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12 idi.

Biyotransformasyon

Lamivudin, değişmemiş maddenin renal atılımı ile baskın olarak temizlenir. Lamivudin ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, hepatik metabolizmanın küçük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Lamivudinin çoğunluğu, glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Böbrek klerensi lamivudin eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir.

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veriler, karaciğer fonksiyon bozukluğunun, böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik etmedikçe lamivudinin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlı hastalarda lamivudinin farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek düşüşü ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar dışında lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

Uygulanamaz.

Uygulanamaz

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.