Vonavir

ATRIPLA_® é indicado como um regime completo ou em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos e pacientes pediátricos com peso mínimo de 40 kg.

Exame antes e durante o tratamento com ATRIPLA

Teste pacientes quanto à infecção pelo vírus da hepatite B antes ou ao iniciar o ATRIPLA

Avalie a creatinina sérica, a depuração estimada de creatinina, urinulicose e proteína da urina em todos os pacientes antes e durante o uso de ATRIPLA de acordo com um esquema clinicamente razoável. Avalie também o fósforo sérico em pacientes com doença renal crônica.

Monitore a função hepática antes e durante o tratamento com ATRIPLA

Realize testes de gravidez antes de iniciar o ATRIPLA em adolescentes e adultos com potencial para engravidar.

Dosagem recomendada Para adultos e pacientes pediátricos com peso mínimo de 40 kg

O ATRIPLA é um produto combinado de três medicamentos com uma dose fixa que contém 600 mg de efavirenz (EFV), 200 mg de emtricitabina (FTC) e 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (TDF). A dose recomendada de ATRIPLA em adultos e pacientes pediátricos com peso mínimo de 40 kg é um comprimido uma vez ao dia por via oral com o estômago vazio. A dosagem antes de dormir pode melhorar a tolerabilidade dos sintomas do sistema nervoso.

Não recomendado Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave

ATRIPLA não é recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (depuração estimada da creatinina abaixo de 50 mL / min).

Não recomendado em doentes com compromisso hepático moderado a grave

ATRIPLA não é recomendado em pacientes com disfunção hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

Ajuste da dose com rifampicina

Quando ATRIPLA é administrado com rifampicina em pacientes com peso igual ou superior a 50 kg, tome ATRIPLA uma vez ao dia, seguido por outros 200 mg de efavirenz por dia.

• ATRIPLA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa previamente comprovada (por exemplo,. Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme ou erupções cutâneas tóxicas) ao efavirenz, um componente do ATRIPLA
• O ATRIPLA está contra-indicado para ser co-administrado com voriconazol ou elbasvir / grazoprevir.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV

Recomenda-se que todos os pacientes com HIV-1 sejam testados quanto ao VHB crônico antes de iniciar o tratamento anti-retroviral. O ATRIPLA não é aprovado para o tratamento de infecção crônica por HBV e a segurança e eficácia do ATRIPLA não foram estabelecidas em pacientes co-infectados com HBV e HIV-1. Exacerbações agudas graves da hepatite B foram relatadas em pacientes co-infectados com HBV e HIV-1 que interromperam a emtricitabina ou o tenofovir DF, dois dos componentes do ATRIPLA. Em alguns pacientes infectados com HBV e tratados com emtricitabina, exacerbações da hepatite B foram associadas à descompensação hepática e insuficiência hepática. Os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV devem ser monitorados de perto, com testes clínicos e laboratoriais sendo realizados por pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento com ATRIPLA. Se necessário, o início da terapia anti-hepatite B pode ser justificado.

ATRIPLA não deve ser administrado com HEPSERA® (adefovir dipivoxil).

Interação com drogas

As concentrações plasmáticas de efavirenz podem ser alteradas por substratos, inibidores ou indutores do CYP3A. O efavirenz também pode alterar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou CYP2B6. O efeito mais proeminente do efavirenz no estado estacionário é a indução do CYP3A e do CYP2B6.

Acidose láctica / hepatomegalia grave com esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas usando análogos de nucleosídeos, incluindo tenofovírus e emtricitabina, componentes do ATRIPLA, isoladamente ou em combinação com outros agentes anti-retrovirais. O tratamento com ATRIPLA deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais que indiquem acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose sem elevações pronunciadas das transaminases).

Co-administração com produtos relacionados

ATRIPLA é uma combinação de dose fixa de efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF. Não é co-administrador ATRIPLA com outros medicamentos que emtricitabina, tenofovir DF ou tenofovir alafenamida, incluindo COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA®, ODEFREY®. SUSTIVA® (efavirenz) não deve ser co-administrado com ATRIPLA, a menos que seja necessário para o ajuste da dose (por exemplo,. com rifampicina). Devido a semelhanças entre emtricitabina e lamivudina, o ATRIPLA não deve ser utilizado com medicamentos contendo lamivudina, incluindo combivir (lamivudina / zidovudina), epivir ou epivir HBV (lamivudina), epzicoma (sulfato de abacavir / lamivudina) ou trizivir.

Extensão QTc

O prolongamento do intervalo QTC foi observado com o efavirenz. Considere alternativas ao ATRIPLA quando administrado com um medicamento com risco conhecido de torsade de pointes ou quando administrado a pacientes com maior risco de torsade de pointes.

Sintomas psiquiátricos

Efeitos colaterais psiquiátricos graves foram relatados em pacientes tratados com efavirenz. Em estudos controlados com 1008 indivíduos, tratado com terapias contendo efavirenz, A média foi de 2,1 anos e 635 sujeitos, tratado com esquemas de controle por uma média de 1,5 anos foi a frequência (independentemente da causalidade) eventos psiquiátricos graves específicos em indivíduos, recebeu o efavirenz ou esquemas de controle, cada: depressão grave (2,4%, 0,9%) Pensamentos de suicídio (0,7%, 0,3%) tentativas de não suicídio (0,5%, 0%) comportamento agressivo (0,4%, 0,5%) reações paranóicas (0,4%, 0,3%) e reações maníacas (0,2%, 0,3%). Quando sintomas psiquiátricos semelhantes aos acima foram combinados e avaliados como um grupo em uma análise multifatorial dos dados do estudo AI266006 (006), o tratamento com efavirenz foi associado a um aumento na incidência desses sintomas psiquiátricos selecionados. Outros fatores associados ao aumento da incidência desses sintomas psiquiátricos incluíram histórico de uso de drogas injetáveis, histórico psiquiátrico e recepção de medicamentos psiquiátricos quando tentados; Associações semelhantes foram observadas nos grupos de tratamento de efavirenz e controle. No estudo 006, ocorreu o início de novos sintomas psiquiátricos graves durante o estudo para indivíduos tratados com efavirenz e tratados com controle. Um por cento dos indivíduos tratados com efavirenz interrompeu ou interrompeu o tratamento devido a um ou mais desses sintomas psiquiátricos selecionados. Também houve relatos ocasionais de pós-comercialização de morte por suicídio, delírios, comportamento semelhante à psicose e catatonia, embora nenhuma relação causal com o uso de efavirenz possa ser encontrada nesses relatórios. Pacientes com efeitos colaterais psiquiátricos graves devem consultar um médico imediatamente para avaliar a possibilidade de os sintomas estarem relacionados ao uso de efavirenz e, se houver, para determinar se os riscos da terapia continuada superam os benefícios.

Sintomas do sistema nervoso

Cinquenta e três por cento (531/1008) dos indivíduos que receberam efavirenz em estudos controlados relataram sintomas do sistema nervoso central (independentemente da causalidade) em comparação com 25% (156/635) dos indivíduos que receberam esquemas de controle. Esses sintomas incluíram tontura (28,1% de 1008 indivíduos), insônia (16,3%), dificuldade de concentração (8,3%), sonolência (7,0%), sonhos anormais (6,2%) e alucinações (1,2%). Outros sintomas relatados incluem euforia, confusão, inquietação, amnésia, estupor, pensamento anormal e despersonalização. A maioria desses sintomas foi leve a moderada (50,7%); Os sintomas foram graves em 2,0% dos indivíduos. Um total de 2,1% dos indivíduos interrompeu a terapia como resultado. Esses sintomas geralmente começam no primeiro ou no segundo dia de terapia e geralmente desaparecem após as primeiras 2-4 semanas de terapia. Após 4 semanas de terapia, a prevalência de sintomas do sistema nervoso com gravidade pelo menos moderada ficou entre 5% e 9% em pacientes tratados com terapias contendo efavirenz e entre 3% e 5 em pacientes tratados com% do regime de controle . Os pacientes devem ser informados de que esses sintomas comuns provavelmente melhorariam à medida que a terapia continuava e não previa a ocorrência posterior dos sintomas psiquiátricos menos comuns. A dosagem antes de dormir pode melhorar a tolerabilidade desses sintomas do sistema nervoso.

Análise de dados de longo prazo do estudo 006 (Acompanhamento mediano 180 semanas, 102 semanas e 76 semanas em pacientes, aqueles com efavirenz + zidovudina + lamivudina, foram tratados efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina + lamivudina) mostrou, que a frequência de novos sintomas do sistema nervoso em indivíduos tratados com efavirenz após 24 semanas de terapia era geralmente semelhante à do braço controle contendo indinavir.

Os pacientes que recebem ATRIPLA devem estar cientes do potencial de efeitos aditivos no sistema nervoso central quando o ATRIPLA é usado concomitantemente com álcool ou medicação psicoativa.

Pacientes com sintomas do sistema nervoso central, como tontura, dificuldade de concentração e / ou sonolência, devem evitar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas.

novo início ou agravamento da disfunção renal

A entricitabina e o tenofovir são principalmente excretados pelo rim; no entanto, efavirenz não é. Como o ATRIPLA é um produto combinado e a dose dos componentes individuais não pode ser alterada, pacientes com uma depuração estimada de creatinina abaixo de 50 mL / min de ATRIPLA não devem ser administrados.

Compromisso renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (lesão renal tubular com hipofosfatemia grave) foram relatados usando tenofovir DF

Recomenda-se que a depuração estimada de creatinina em todos os pacientes seja avaliada antes do início da terapia e como clinicamente apropriado durante a terapia com ATRIPLA. Pacientes em risco de insuficiência renal, incluindo pacientes que tiveram eventos renais anteriormente enquanto tomavam HEPSERA, são aconselhados a usar a depuração estimada de creatinina, serumphosphorus, urinulicose e proteína da urina antes do ATRIPLA e periodicamente durante a terapia com ATRIPLA.

O ATRIPLA deve ser evitado com o uso simultâneo ou recente de medicamentos nefrotóxicos (por exemplo,. doses elevadas ou vários medicamentos anti-inflamatórios não esteróides [AINEs]). Foram relatados casos de insuficiência renal aguda após o início de altas doses ou múltiplos AINEs em pacientes infectados pelo HIV com fatores de risco para insuficiência renal que permaneceram estáveis no tenofovir DF. Alguns pacientes precisavam de hospitalização e terapia de reposição renal. Em pacientes com risco de insuficiência renal, alternativas aos AINEs devem ser consideradas, se necessário.

Dor óssea persistente ou agravada, dor nos membros, fraturas e / ou dor ou fraqueza muscular podem ser manifestações de tubulopatia renal proximal e devem levar a uma avaliação da função renal em pacientes de alto risco.

Potencial de risco reprodutivo

Categoria de gravidez D: Efavirenz pode causar danos fetais se for administrado a uma mulher grávida durante o primeiro trimestre. A gravidez deve ser evitada em mulheres que recebem ATRIPLA. A contracepção de barreira deve sempre ser usada em combinação com outros métodos contraceptivos (por exemplo,.contraceptivos orais ou outros hormonais). Devido à longa meia-vida do efavirenz, medidas preventivas apropriadas são recomendadas por 12 semanas após a interrupção do ATRIPLA. Mulheres com potencial para engravidar devem passar por um teste de gravidez antes de iniciar o ATRIPLA. Se este medicamento for usado durante o primeiro trimestre de gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, o paciente deve ser informado dos possíveis danos ao feto.

Não há estudos adequados e bem controlados com ATRIPLA em mulheres grávidas. ATRIPLA só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto, p. em mulheres grávidas sem outras opções terapêuticas.

Erupção cutânea

Em ensaios clínicos controlados, 26% (266/1008) dos indivíduos adultos tratados com 600 mg de efavirenz sofreram uma nova erupção cutânea em comparação com 17% (111/635) dos indivíduos tratados em grupos controle. Erupção cutânea relacionada a bolhas, descamação úmida ou ulceração ocorreu em 0,9% (9/1008) dos indivíduos tratados com efavirenz. A incidência de erupção cutânea de grau 4 (por exemplo,., eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) em indivíduos adultos tratados com efavirenz em todos os estudos e a fraude de acesso prolongado 0,1%. Os erupções cutâneas são geralmente erupções cutâneas maculopapulares leves a moderadas, que ocorrem nas primeiras 2 semanas após o início da terapia com efavirenz (o tempo médio até a erupção cutânea ser usada em adultos é de 11 dias) e na maioria dos pacientes, que continuam a terapia com efavirenz, a erupção se dissolve dentro de 1 mês (duração média, 16 dias). A taxa de evasão por erupção cutânea em ensaios clínicos com fraude de adultos é de 1,7% (17/1008). O ATRIPLA pode ser iniciado novamente em pacientes que interrompem a terapia com erupção cutânea. O ATRIPLA deve ser descontinuado em pacientes com erupção cutânea grave associada a formação de bolhas, descamação, envolvimento da mucosa ou febre. Anti-histamínicos e / ou corticosteróides adequados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução da erupção cutânea. Para pacientes com uma reação cutânea com risco de vida (por exemplo,., Síndrome de Stevens-Johnson), terapia alternativa deve ser considerada.

A experiência com o efavirenz em indivíduos que descontinuaram outros agentes anti-retrovirais da classe NNRTI é limitada. Dezenove indivíduos que interromperam a nevirapina devido a erupção cutânea foram tratados com efavirenz. Nove desses indivíduos desenvolveram erupção cutânea leve a moderada ao receber terapia com efavirenz, e dois desses indivíduos foram descontinuados devido a uma erupção cutânea.

Erupção cutânea foi relatada em 59 dos 182 indivíduos pediátricos tratados com efavirenz (32%). Dois indivíduos pediátricos tiveram erupção cutânea de grau 3 (erupção cutânea confusa com febre, erupção cutânea generalizada) e quatro indivíduos tiveram erupção cutânea de grau 4 (eritema multiforme). O tempo médio para erupção cutânea ocorre em indivíduos pediátricos foi de 28 dias (variação de 3-1642 dias). Profilaxia com anti-histamínicos adequados antes de iniciar a terapia com ATRIPLA em pacientes pediátricos deve ser considerada.

Hepatotoxicidade

O monitoramento de enzimas hepáticas antes e durante o tratamento é recomendado para pacientes com doença hepática subjacente, incluindo infecções por hepatite B ou C. Pacientes com transaminase pronunciada aumentam; e pacientes tratados com outros medicamentos relacionados à toxicidade hepática. Alguns dos relatórios pós-comercialização de insuficiência hepática ocorreram em pacientes sem doença hepática preexistente ou outros fatores de risco identificáveis. O monitoramento de enzimas hepáticas também deve ser considerado em pacientes sem disfunção hepática preexistente ou outros fatores de risco. Em pacientes com aumentos sustentados nas transaminases séricas para mais de cinco vezes o limite superior da faixa normal, o uso de terapia continuada com ATRIPLA deve ser ponderado em relação ao risco desconhecido de toxicidade hepática significativa.

Efeitos ósseos do Tenofovir DF

Densidade mineral óssea

Em estudos clínicos em adultos infectados pelo HIV-1, o tenofovir DF foi associado a uma diminuição um pouco maior da densidade mineral óssea (DMO) e a um aumento nos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, o que indica um aumento na renovação óssea em comparação aos comparadores. Os níveis séricos de hormônio da paratireóide e 1,25 níveis de vitamina D também foram maiores em indivíduos que receberam tenofovir DF

Foram realizados estudos clínicos para avaliar o tenofovir DF em indivíduos pediátricos e adolescentes. Em circunstâncias normais, a DMO aumenta rapidamente em pacientes pediátricos. Em indivíduos infectados pelo HIV-1 com idade entre 2 e menos de 18 anos, os efeitos ósseos foram semelhantes aos de indivíduos adultos e indicam aumento da renovação óssea. O aumento geral da DMO no corpo foi menor nos indivíduos pediátricos infectados pelo HIV-1 tratados com tenofovir DF em comparação com os grupos controle. Tendências semelhantes foram observadas em adolescentes infectados com hepatite B crônica com idades entre 12 e menos de 18 anos. Em todos os estudos pediátricos, o crescimento esquelético (altura) não pareceu ser afetado. Para mais informações, consulte as informações de prescrição do VIREAD.

Os efeitos das alterações associadas ao tenofovir DF na DMO e nos marcadores bioquímicos na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fratura são desconhecidos. A avaliação da DMO deve ser considerada em adultos e pacientes pediátricos com histórico de ossos quebrados patológicos ou outros fatores de risco para osteoporose ou perda óssea. Embora os efeitos da suplementação de cálcio e vitamina D não tenham sido estudados, essa suplementação pode ser benéfica para todos os pacientes. Se houver suspeita de anormalidades ósseas, deve ser obtida uma consulta correspondente.

Erros de mineralização

Casos de osteomalácia associados à tubulopatia renal proximal, que podem se manifestar como dor óssea ou dor nas extremidades e podem contribuir para fraturas, foram relatados com o uso de tenofovir DF. Artralgia e dor ou fraqueza muscular também foram relatadas com tubulopatia renal proximal. Hipofosfatemia e osteomalácia após tubulopatia renal proximal devem ser consideradas em pacientes com risco de insuficiência renal que apresentam sintomas ósseos ou musculares persistentes ou agravados ao receber produtos contendo tenofovírus.

Cãibras

Foram observadas cãibras em adultos e pacientes pediátricos que receberam efavirenz, geralmente em um histórico conhecido de convulsões. Deve-se ter cuidado em qualquer paciente com histórico de convulsões.

Pacientes que recebem medicamentos anticonvulsivantes que são metabolizados principalmente pelo fígado, como fenitoína e fenobarbital, podem exigir monitoramento regular dos níveis plasmáticos.

Síndrome de reconstituição imunológica

Síndrome da imunreconstituição foi relatada em pacientes, tratado com terapia antirretroviral combinada, incluindo os componentes do ATRIPLA. Os pacientes podem durante a fase inicial do tratamento anti-retroviral combinado, cujo sistema imunológico responde, uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou remanescentes (como a infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] ou tuberculose) desenvolver, isso pode exigir avaliação e tratamento adicionais.

Também foram relatadas doenças autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) quando você interrompe a imunoconstituição; no entanto, o tempo para começar é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Redistribuição de gordura

Redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), resíduos periféricos, resíduos faciais, aumento da mama e “aparência da caduchagem” foram observados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral, incluindo efavirenz. O mecanismo e as conseqüências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

Interação com drogas

Uma explicação para pacientes e profissionais de saúde está incluída nos rótulos dos frascos do produto: AVISO: Descubra os medicamentos que não devem ser tomados com o ATRIPLA. O ATRIPLA pode interagir com alguns medicamentos; portanto, os pacientes aconselham seu médico a relatar o uso de outros medicamentos prescritos ou sem receita médica, vitaminas, ou suplementos de ervas.

Informações gerais Para pacientes

Diga aos pacientes que o ATRIPLA não é uma cura para a infecção pelo HIV-1 e que os pacientes podem continuar a ter doenças por infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem ser atendidos por um médico ao usar ATRIPLA

Aconselhe os pacientes a evitar coisas que possam transmitir o HIV-1 a outras pessoas :

• não compartilhe agulhas ou outros dispositivos de injeção.
• não compartilhe itens pessoais que possam conter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
• você não tem nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique sexo seguro usando um preservativo de látex ou poliuretano para reduzir a probabilidade de contato sexual com esperma, secreções vaginais ou sangue.
• não amamente. Alguns dos medicamentos no ATRIPLA podem ser transmitidos ao seu bebê no leite materno. Não sabemos se isso pode prejudicar seu bebê. Mães com HIV-1 também não devem amamentar, uma vez que o HIV-1 pode ser transmitido ao bebê no leite materno.

Aconselhe os pacientes que:

• os efeitos a longo prazo do ATRIPLA são desconhecidos.
• Pode ocorrer redistribuição ou acúmulo de gordura corporal em pacientes recebendo terapia anti-retroviral e que a causa e os efeitos a longo prazo dessas condições na saúde são desconhecidos.
• ATRIPLA não deve ser administrado com COMPLERA, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STIBILD, TRUVADA, VEMLIDY ou VIREAD; ou medicamentos contendo lamivudina, incluindo Combivir, Epivir, Epivir-HBV, Epzicom ou Trizivir. SUSTIVA não deve ser co-administrado com ATRIPLA, a menos que seja necessário ajustar a dose.
• ATRIPLA não deve ser administrado com HEPSERA .

Pacientes com HIV-1 e HBV co-infectados

Instrua pacientes que tiveram exacerbações agudas graves da hepatite B em pacientes co-infectados com HBV e HIV-1 e que interromperam a EMTRIVA (emtricitabina) ou VIREAD (tenofovir DF)

Acidose láctica e hepatomegalia grave

Diga aos pacientes que acidose láctica e hepatomegalia grave foram relatadas com esteatose, incluindo casos fatais. O tratamento com ATRIPLA deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva sintomas clínicos sugerindo acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada.

novo início ou agravamento da disfunção renal

Diga aos pacientes que foi relatada insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi. Os pacientes são aconselhados a evitar o uso de ATRIPLA com o uso simultâneo ou recente de nefrotóxico (por exemplo,. altas doses ou vários AINEs).

Efeitos ósseos do Tenofovir DF

Diga aos pacientes que foi observada uma diminuição na densidade mineral óssea ao usar o tenofovir DF. Instrua os pacientes a monitorar a densidade mineral óssea em pacientes com histórico de fraturas patológicas ou outros fatores de risco para osteoporose ou perda óssea.

Instruções de dosagem

Recomende ao paciente que tome ATRIPLA por via oral com o estômago vazio e é importante tomar ATRIPLA regularmente para evitar a falta de doses.

Sintomas do sistema nervoso

• Diga aos pacientes que os sintomas do sistema nervoso central (SNT), incluindo tonturas, insônia, dificuldade de concentração, sonolência e sonhos anormais, são frequentemente relatados nas primeiras semanas de terapia com efavirenz. A dosagem antes de dormir pode melhorar a tolerabilidade desses sintomas, que provavelmente melhorarão com a terapia continuada.
• Informe os pacientes sobre o potencial de efeitos aditivos quando o ATRIPLA é usado concomitantemente com álcool ou medicação psicoativa.
• Instrua os pacientes que, ao experimentar o NSS, evitam tarefas potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas.

Sintomas psiquiátricos

• Diga aos pacientes que sintomas psiquiátricos graves, como depressão grave, tentativa de suicídio, comportamento agressivo, delírios, paranóia, sintomas do tipo psicose e catatonia foram relatados em pacientes recebendo efavirenz.
• aconselhar os pacientes a consultar um médico imediatamente se houver efeitos colaterais psiquiátricos graves.
• Informe os pacientes sobre um histórico de doença mental ou abuso de drogas.

<

Diga aos pacientes que um efeito colateral comum é erupção cutânea e que as erupções cutâneas geralmente desaparecem sem alterar o tratamento. No entanto, como uma erupção cutânea pode ser grave, informe o paciente a entrar em contato com seu médico imediatamente se a erupção ocorrer.

Potencial de risco reprodutivo

• Instrua as mulheres que recebem ATRIPLA a evitar a gravidez. Uma forma confiável de prevenção de barreira deve sempre ser usada em combinação com outros métodos contraceptivos, incluindo contracepção oral ou outra hormonal. Devido à longa meia-vida do efavirenz, recomendamos o uso de medidas contraceptivas adequadas por 12 semanas após a interrupção do ATRIPLA
• Aconselhe as mulheres a notificar o seu médico se estiver grávida ou planeia engravidar enquanto estiver a tomar ATRIPLA
• Informe as mulheres sobre os possíveis danos ao feto quando o ATRIPLA é usado durante o primeiro trimestre de gravidez ou quando a paciente engravida enquanto estiver tomando este medicamento.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Efavirenz: Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em camundongos e ratos foram realizados com efavirenz. Os ratos foram dosados em 0, 25, 75, 150 ou 300 mg / kg / dia por 2 anos. A incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares e adenomas alveolares / bronquiolares pulmonares aumentou em mulheres acima do fundo. Não foi observado aumento na incidência de tumores acima do fundo nos homens. Estudos em que ratos receberam efavirenz em doses de 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / dia por 2 anos não mostraram aumento na incidência de tumores acima do fundo. A exposição sistêmica (com base nas AUCs) em camundongos frauda aproximadamente 1,7 vezes a dos seres humanos que tomam a dose de 600mg / dia. A exposição em ratos foi menor do que em humanos. O mecanismo do potencial carcinogênico é desconhecido. Nos testes toxicológicos genéticos, no entanto, o efavirenz não mostrou evidência de atividade mutagênica ou clastogênica em váriosin vitro - ein vivo Estudos. Isso incluiu ensaios de mutações bacterianas em S. typhimurium e E. coli, ensaios de mutações em mamíferos em células de palito de ovo de hamster chinês, ensaios de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano ou células de palito de ovo de hamster chinês e um in vivo - Ensaio de micronúcleos da medula óssea do rato. Dada a falta de atividade genotóxica do efavirenz, a relevância das neoplasias em camundongos tratados com efavirenz é desconhecida para os seres humanos.

O efavirenz não afetou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados. O desempenho reprodutivo dos filhotes de ratos fêmeas que receberam efavirenz não foi afetado. Como resultado da rápida depuração do efavirenz em ratos, as exposições sistêmicas a medicamentos alcançadas nesses estudos corresponderam às obtidas em humanos com doses terapêuticas de efavirenz ou abaixo das camadas.

Emtricitabina: em estudos de longo prazo sobre a carcinogenicidade da emtricitabina, ocorreu em camundongos com doses de até 750 mg / kg / dia (Exposição sistêmica 26 vezes em humanos na dose terapêutica de 200 mg / dia) ou em ratos com doses até 600 mg / dia (Exposição humana sistêmica 31 vezes na dose terapêutica) nenhum aumento relacionado à droga na incidência de tumores foi encontrado.

A entricitabina não foi genotóxica no teste bacteriano de mutação reversa (teste de Ames) ou nos ensaios de linfoma de camundongo ou micronúcleo de camundongo.

A entricitabina não teve efeito na fertilidade em ratos machos em cerca de 140 vezes ou em camundongos machos e fêmeas em exposições (AUC) cerca de 60 vezes maiores do que em humanos sob a dose diária recomendada de 200 mg. A fertilidade era normal na prole de camundongos expostos diariamente desde antes do nascimento (no útero) até a maturidade sexual na exposição diurna (AUC), que era aproximadamente 60 vezes maior que a dose diária recomendada de 200 mg em humanos.

Tenofovir DF: Estudos de longo prazo sobre a carcinogenicidade oral do tenofovir DF em camundongos e ratos foram realizados com uma exposição de até 16 vezes (camundongos) e 5 vezes (ratos), que foram observados em humanos na dose terapêutica para um HIV- 1 infecção . Na dose alta em camundongos fêmeas, os liveradenomas foram 16 vezes maiores nas exposições do que nos humanos. Em ratos, o estudo foi negativo para achados cancerígenos em exposições até 5 vezes as observadas em humanos na dose terapêutica.

Tenofovir DF estava no in vitro Ensaio de linfoma de camundongo mutagênico e negativo em um in vitro teste de mutagenicidade bacteriana (teste de Ames). Em um in vivo - Ensaio de micronúcleo de camundongo O tenofovir DF foi negativo quando administrado a camundongos machos.

Não houve efeito na fertilidade, desempenho de acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce, se ratos machos de tenofovir DF foram administrados em uma dose 28 dias antes do acasalamento, que é dez vezes a dose humana, com base em comparações da superfície corporal, e ratos fêmeas 15 dias antes do acasalamento No 7o dia de gravidez. No entanto, houve uma mudança no ciclo estral em ratos fêmeas.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez D

Registro de gravidez anti-retroviral

Um registro anti-retroviral de gravidez foi estabelecido para monitorar os resultados fetais das mulheres grávidas. Os médicos são incentivados a registrar pacientes que engravidam ligando para (800) 258-4263.

Efavirenz: Em julho de 2010, o Registro de Gravidez Anti-retroviral recebeu relatórios prospectivos de 792 gestações expostas a terapias contendo efavirenz, quase todas no primeiro trimestre (718 gestações). Defeitos de nascimento ocorreram em 17 dos 604 nascidos vivos (exposição no primeiro trimestre) e 2 dos 69 nascidos vivos (exposição no segundo / terceiro trimestre)). Um desses defeitos de exposição relatados prospectivamente no primeiro trimestre foi um defeito no tubo neural. Um único caso de anoftalmia com exposição ao efavirenz no primeiro trimestre também foi relatado prospectivamente; no entanto, este caso incluiu fendas oblíquas graves e fita amniótica, uma associação conhecida com anoftalmia. Houve seis relatórios retrospectivos de achados consistentes com defeitos do tubo neural, incluindo meningomielocele. Todas as mães foram expostas às terapias contendo efavirenz do primeiro trimestre. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre esses eventos e o uso de efavirenz, defeitos semelhantes foram observados em estudos pré-clínicos de efavirenz.

Dados em animais

Os efeitos do efavirenz no desenvolvimento embrião-fetal foram investigados em três espécies não clínicas (macacos cynomolgus, ratos e coelhos)). Efavirenz 60 mg / kg / dia foi administrado a mulheres grávidas durante a gravidez em macacos (gravidez dias 20 a 150). A exposição sistêmica materna ao medicamento (AUC) foi 1,3 vezes a exposição humana na dose clínica recomendada (600 mg / dia), com a concentração do medicamento venoso umbilical fetal sendo aproximadamente 0,7 vezes os valores maternos. Três fetos de 20 fetos / bebês tiveram uma ou mais malformações; não havia fetos ou bebês malformados de mães tratadas com placebo. As malformações que ocorreram nesses três fetos de macacos incluíram anencefalia e anoftalmia unilateral em um feto, microftalmia em um segundo e fenda palatina no terceiro. Não foi encontrado NOAEL (nível de efeito adverso observável) para este estudo porque apenas uma dose foi avaliada. Em ratos, o efavirenz foi administrado durante a organogênese (dias diários 7 a 18) ou a partir do dia da gravidez 7 até o dia da lactação 21 a 50, 100 ou 200 mg / kg / dia. A administração de 200 mg / kg / dia em ratos foi associada a um aumento na incidência de reabsorções precoces, e doses de 100 mg / kg / dia e mais foram associadas à mortalidade precoce do recém-nascido. A AUC no NOAEL (50 mg / kg / dia) neste estudo de ratos frauda 0,1 vezes a dos seres humanos na dose clínica recomendada. As concentrações de medicamentos no leite no dia 10 da lactação foram aproximadamente 8 vezes maiores que as do plasma materno. Em coelhos prenhes, o efavirenz não foi embrião-fatal nem teratogênico quando administrado em doses de 25, 50 e 75 mg / kg / dia durante o período de organogênese (gravidez 6 a 18). AUC no NOAEL (75 mg / kg / dia) em fraude de coelho 0,4 vezes maior que em humanos na dose clínica recomendada.

Mães que amamentam

Os centros de controle e prevenção de doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV-1 não amamentem seus bebês para evitar a transmissão pós-natal do HIV-1. Estudos em humanos demonstraram que o efavirenz, tenofovir e emtricitabina são excretados no leite materno. Como o risco de baixa exposição infantil ao efavirenz, emtricitabina e tenofovir em bebês é desconhecido e há potencial para a transmissão do HIV-1, as mães devem ser instruídas a não amamentar ao receber ATRIPLA

Emtricitabina

Amostras de leite materno de cinco mães infectadas pelo HIV-1 mostram que a emtricitabina é excretada no leite materno. Os lactentes que amamentam cujas mães são tratadas com emtricitabina podem estar em risco de desenvolver resistência viral à emtricitabina. Outros riscos associados à emtricitabina em bebês amamentados por mães tratadas com emtricitabina são desconhecidos.

Tenofovir DF

Amostras de leite materno de cinco mães infectadas pelo HIV-1 mostram que o tenofovir é excretado no leite materno. Os riscos associados ao tenofovir, incluindo o risco de resistência viral ao tenofovir, em bebês amamentados por mães tratadas com tenofovir disoproxil fumarato são desconhecidos.

Uso pediátrico

O ATRIPLA deve ser administrado apenas a pacientes pediátricos com 12 anos ou mais com um peso corporal superior ou igual a 40 kg (maior ou igual a 88 libras). Como o ATRIPLA é um comprimido combinado com uma dose fixa, os ajustes de dose recomendados para pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não podem ser feitos com o ATRIPLA para cada componente.

Aplicação geriátrica

Os estudos clínicos com efavirenz, emtricitabina ou tenofovir DF não continham estudos suficientes

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em outras seções do rótulo :

• Exacerbações agudas graves da hepatite B em pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV
• Erupção cutânea.
• Hepatotoxicidade.
• Sintomas psiquiátricos.
• Sintomas do sistema nervoso.
• novo início ou agravamento da disfunção renal.
• Toxicidade embrionária-fetal.
• Defeitos de perda óssea e mineralização.
• Cãibras.
• Acidose láctica / hepatomegalia grave com esteatose.
• Síndrome de reconstituição imunológica.
• Redistribuição de gordura.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Estudos clínicos em indivíduos adultos

O estudo 934 foi um estudo aberto e controlado ativamente, no qual 511 anti-retrovirais na e iuml; sujeitos ou FTC + TDF em combinação com EFV (N = 257) ou zidovudina (AZT) / lamivudina (3TC) em combinação com EFV (N = 254) recebido.

Os efeitos colaterais mais comuns (incidência maior ou igual a 10%, de qualquer gravidade) que ocorrem no Estudo 934 incluem diarréia, náusea, fadiga, dor de cabeça, tontura, depressão, insônia, sonhos anormais e erupção cutânea. Os efeitos colaterais observados no Estudo 934 geralmente coincidem com os observados em estudos anteriores com os componentes individuais (Tabela 1) .max.
_b nas semanas 96 a 144 do estudo, os sujeitos receberam FTC / TDF em combinação com EFV em vez de FTC + TDF com EFV
_c O evento da erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea descascada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea prurítica e erupção cutânea vesicular.

No estudo 073, indivíduos com supressão virológica estável foram randomizados sob terapia anti-retroviral e sem falha virológica prévia em manter o ATRIPLA ou em permanecer no seu horário inicial. Os efeitos colaterais observados no Estudo 073 geralmente coincidem com os efeitos colaterais observados no Estudo 934 e observados com os componentes individuais do ATRIPLA quando administrados em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz, emtricitabina ou TDF

Além dos efeitos colaterais no Estudo 934 e no Estudo 073, os seguintes efeitos colaterais foram observados em estudos clínicos com EFV, FTC ou TDF em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz

Os efeitos colaterais mais significativos observados em indivíduos tratados com EFV foram sintomas do sistema nervoso, sintomas psiquiátricos e erupção cutânea.

Os efeitos colaterais selecionados de intensidade moderada a grave, observados em mais ou igual a 2% dos indivíduos tratados com EFV em dois estudos clínicos controlados, incluíram dor, dificuldade de concentração, sonhos anormais, sonolência, anorexia, dispepsia, dor abdominal, nervosismo e coceira.

A pancreatite também foi relatada, embora nenhuma relação causal com o EFV tenha sido estabelecida. Aumentos assintomáticos nos níveis séricos de amilase foram observados em um número significativamente maior de indivíduos tratados com EFV 600 mg do que em pessoas controle.

A descoloração da pele foi relatada com mais frequência em indivíduos tratados com FTC; foi encontrada hiperpigmentação das palmas e / ou solas dos pés e era geralmente leve e assintomática. O mecanismo e o significado clínico são desconhecidos.

Estudos clínicos em indivíduos pediátricos

Efavirenz

A avaliação dos efeitos colaterais é baseada em três estudos clínicos pediátricos em 182 crianças infectadas pelo HIV-1 que receberam EFV em combinação com outros agentes anti-retrovirais por uma mediana de 123 semanas. A natureza e a frequência dos efeitos colaterais nos três estudos foram geralmente semelhantes às dos indivíduos adultos, com exceção de uma maior incidência de erupção cutânea, isso em 32% (59/182) de indivíduos pediátricos em comparação com 26% dos adultos, e uma frequência mais alta de erupção cutânea grau 3 ou 4, isso em 3% (6/182) dos indivíduos pediátricos em comparação com 0, 9% dos adultos foram relatados.

Emtricitabina

Além dos efeitos colaterais relatados em adultos, anemia e hiperpigmentação foram de 7% e. 32% dos indivíduos pediátricos tratados com FTC em dois estudos pediátricos abertos e não controlados (N = 116).

Tenofovir DF

Num ensaio clínico pediátrico realizado em indivíduos com idades entre 12 e menos de 18 anos, os efeitos secundários observados em indivíduos pediátricos que receberam tratamento com TDF (N = 81) foram coerentes com os dos ensaios clínicos em que o TDF foi observado em adultos.

Anomalias laboratoriais

Efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF

Anormalidades laboratoriais observadas no estudo 934 geralmente correspondiam às de estudos anteriores (Tabela 2) .max.0 mg / dL) 0% 4% de hiperglicemia (> 250 mg / dL) 2% 1% de hematúria (> 75 RBC / HPF) 3% 2% glucosúria (≥ 3+) <₃) 3% 5% de Fasten Triglyceride (> 750 mg / dL) 4% 2% _a nas semanas 96 a 144 do estudo, os sujeitos receberam FTC / TDF em combinação com EFV em vez de FTC + TDF com EFV

Anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 073 geralmente correspondiam às do Estudo 934.

Eventos hepáticos

No Estudo 934, 19 indivíduos tratados com EFV, FTC e TDF e 20 indivíduos tratados com EFV e zidovudina / lamivudina com dose fixa foram positivos para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C. Um sujeito teve entre esses indivíduos co-infectados (1/19) no braço EFV -, FTC e TDF aumento das transaminases para mais de cinco vezes o LSN ao longo de 144 semanas. Dois indivíduos nos prados de dose fixa de zidovudina / braço de lamivudina (2/20) durante 144 semanas, um aumento nas transaminases para mais de cinco vezes a LSN. Nenhum sujeito co-infectado por HBV e / ou HCV foi interrompido do estudo devido a distúrbios hepatobiliares.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar EFV, FTC ou TDF após a aprovação. Como as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Efavirenz

Doença cardíaca

Palpitações

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Zumbido, tontura

Distúrbios endócrinos

Ginecomastia

Distúrbios oculares

Distúrbios visuais

Distúrbios gastrointestinais

Obstipação, má absorção

Perturbações e condições gerais no local da administração

Fraqueza

Distúrbios hepatobiliares

Aumento da enzima hepática, insuficiência hepática, hepatite

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Redistribuição / acúmulo de gordura corporal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo

Artralgia, mialgia, miopatia

Distúrbios do sistema nervoso

Coordenação anormal, ataxia, coordenação cerebelar e distúrbios do equilíbrio, cãibras, hipestesia, parestesia, neuropatia, tremor

Distúrbios psiquiátricos

Reações agressivas, excitação, delírios, instabilidade emocional, mania, neurose, paranóia, psicose, suicídio, catatonia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Enxaguamento, eritema multiforme, dermatite fotoalérgica, síndrome de Stevens-Johnson

Emtricitabina

Não foram encontrados efeitos colaterais pós-comercialização para inclusão nesta seção.

Tenofovir DF

Distúrbios do sistema imunológico

Reação alérgica, incluindo angioedema

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Acidose láctica, hipocalemia, hipofosfatemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Distúrbios gastrointestinais

Pancreatite, aumento da amilase, dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Esteatose hepática, hepatite, aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, gama GT mais comum)

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo

Rabdomiólise, osteomalácia (manifesta como dor óssea e pode contribuir para fraturas), fraqueza muscular, miopatia

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda, insuficiência renal, necrose tubular aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatia renal proximal, nefrite intersticial (incluindo casos agudos), diabetes insipidus nefrogênico, insuficiência renal, aumento da creatinina, proteinúria, poliúria

Perturbações e condições gerais no local da administração

Fraqueza

Os seguintes efeitos colaterais, listados nas posições do sistema corporal, podem ocorrer como resultado de tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalácia, hipocalemia, fraqueza muscular, miopatia, hipofosfatemia.

Se ocorrer uma overdose, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade e um tratamento padrão de suporte deve ser usado, se necessário. A administração de carvão ativado pode ser usada para apoiar a remoção de EFV não absorvido. A hemodiálise pode remover o FTC e o TDF (veja informações detalhadas abaixo), mas é improvável que o EFV seja significativamente removido do sangue.

Efavirenz

Alguns pacientes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes ao dia relataram aumento dos sintomas do sistema nervoso. Uma contração muscular involuntária experimentou um paciente.

Emtricitabina

O tratamento com hemodiálise remove aproximadamente 30% da dose de FTC durante um período de diálise de 3 horas que começa dentro de 1,5 horas após a administração de FTC (taxa de fluxo sanguíneo de 400 mL / min e taxa de fluxo de dialisado de 600 mL / min). Não se sabe se o FTC pode ser removido por diálise peritoneal.

Tenofovir DF

O tenofovir é removido eficientemente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Após uma dose única de 300 mg de TDF, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 10% da dose de tenofovir administrada.

Eletrofisiologia cardíaca

Efavirenz

O efeito do EFV no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT de crossover de 3 fases, positivo e controlado por placebo, de sequência fixa, 3 fase fixa e controlado por placebo, enriquecido com 58 voluntários saudáveis para polimorfismos do CYP2B6. A Cmax média do EFV em indivíduos com o genótipo CYP2B6 * 6 / * 6 após a administração de 600 mg de dose diária por 14 dias foi 2,25 vezes a média de CMAX observada em indivíduos com o genótipo CYP2B6 * 1 / * 1. Foi observada uma relação positiva entre a concentração de EFV e o prolongamento do QTc. Com base na relação QTc de concentração, a extensão média QTc e seu limite superior 90% de intervalo de confiança 8,7 ms e 11,3 ms em indivíduos com CYP2B6 * 6 / * 6 genótipo após administração de 600 mg de dose diária por 14 dias.

ATRIPLA

Um comprimido de ATRIPLA é bioequivalente a um comprimido de Sustiva (600 mg) mais UM emtriva_®-Capsule (200 mg) mais um VIREAD_® - Comprimido (300 mg) após administração única a voluntários saudáveis em jejum (N = 45).

Efavirenz

Nos indivíduos infectados pelo HIV-1, as concentrações plasmáticas de tempo a pico foram de cerca de 3 a 5 horas e as concentrações plasmáticas no estado estacionário foram atingidas em 6 a 10 dias. Em 35 indivíduos infectados pelo HIV-1 que receberam EFV 600 mg uma vez ao dia, a Cmax internada foi de 12,9 ± 3,7 μM (média e mais; DP), a Cmin foi de 5,6 ± 3,2 μM e a AUC foi de 184 ± 73 μM · h. O EFV está fortemente ligado (aproximadamente 99,5 a 99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina. Após a administração de EFV marcado com 14C, 14-34% da dose foi recuperada na urina (geralmente como metabolito) e 16-61% foram recuperados nas fezes (geralmente como medicamento original). in vitro Estudos sugerem que o CYP3A e o CYP2B6 são as principais isozimas responsáveis pelo metabolismo do EFV. Foi demonstrado que o EFV induz enzimas CYP, o que leva à indução do seu próprio metabolismo. O EFV tem uma meia-vida terminal de 52 a 76 horas após doses únicas e 40 a 55 horas após doses múltiplas.

Emtricitabina

Após administração oral, a CTC é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo 1 a 2 horas após a dose. Após várias doses orais de FTC em 20 indivíduos infectados pelo HIV-1, o FTC Cmax plasmático internado foi de 1,8 ± 0,7 μg / mL (Média e # 38; maismn; SD) e a AUC durante um intervalo de dosagem de 24 horas fraudam 10,0 ± 3,1 μg & bull; hr / mL. A concentração média estacionária da calha plasmática 24 horas após a fraude por overdose 0,09 μg / mL. A biodisponibilidade absoluta média da fraude FTC 93%. Menos de 4% da FTC se liga às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,02-200 μg / mL. Após a administração de FTC radiativamente rotulado, aproximadamente 86% são recuperados na urina e 13% como metabólitos. Os metabólitos da FTC incluem 3 e prime; - diastereômeros de sulfóxido e seu conjugado glucurônico. O FTC é caracterizado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa com depuração renal em adultos com função renal normal de 213 ± 89 mL / min (média ± DP). Após uma dose oral única, a meia-vida plasmática do FTC é de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir DF

Após administração oral de uma dose única de 300 mg de TDF a indivíduos infectados pelo HIV-1 em jejum, concentrações séricas máximas (Cmax) foram atingidos em 1,0 ± 0,4 horas (média e mais; SD) e os valores de Cmax e AUC foram de 296 ± 90 ng / mL e 2287 ± 685 nL. A biodisponibilidade oral do tenofovir de TDF em indivíduos sóbrios é de cerca de 25%. Menos de 0,7% de tenofovir se liga às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 μg / mL. Cerca de 70 & menos; 80% da dose intravenosa de tenofovir é recuperada como um medicamento inalterado na urina. O tenofovir é caracterizado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa com depuração renal em adultos com função renal normal de 243 ± 33 mL / min (média e mais; DP). Após uma dose oral única, a meia-vida de eliminação terminal do tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Efeitos alimentares na absorção oral

ATRIPLA não foi avaliado na presença de alimentos. A administração de comprimidos de EFV com uma refeição rica em gordura aumentou a AUC e a Cmax médias do EFV em 28% ou. Comparada à administração sóbria, a dose de TDF e FTC em combinação com uma refeição rica em gordura ou uma refeição leve aumentou a AUC e a Cmax médias do tenofovir em 35% ou.