Teevir

• ATRIPLA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa demonstrada anteriormente (por exemplo,., Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme ou erupções cutâneas tóxicas) ao efavirenz, um componente do ATRIPLA
• O ATRIPLA está contra-indicado para ser co-administrado com voriconazol ou elbasvir / grazoprevir.

As seguintes reações adversas são discutidas em outras seções da rotulagem :

• Exacerbações agudas graves da hepatite B em pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV
• Erupção cutânea.
• Hepatotoxicidade.
• Sintomas psiquiátricos.
• Sintomas do sistema nervoso.
• Novo início ou agravamento do comprometimento renal.
• Toxicidade embrionária-fetal.
• Defeitos de perda óssea e mineralização.
• Convulsões.
• Acidose láctica / Hepatomegalia grave com esteatose.
• Síndrome de Reconstituição Imune.
• Redistribuição de gordura.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Ensaios clínicos em indivíduos adultos

O estudo 934 foi um estudo aberto controlado por ativos, no qual 511 indivíduos sem antirretrovirais receberam FTC + TDF administrado em combinação com EFV (N = 257) ou zidovudina (AZT) / lamivudina (3TC) administrada em combinação com EFV (N = 254).

As reações adversas mais comuns (incidência maior ou igual a 10%, qualquer gravidade) que ocorrem no Estudo 934 incluem diarréia, náusea, fadiga, dor de cabeça, tontura, depressão, insônia, sonhos anormais e erupção cutânea. As reações adversas observadas no Estudo 934 foram geralmente consistentes com as observadas em ensaios anteriores dos componentes individuais (Tabela 1).

Tabela 1 Reações adversas selecionadas^a (Graus 2–4) Relatados em ≥5% em qualquer grupo de tratamento no estudo 934 (0–144 semanas)

No Estudo 073, indivíduos com supressão virológica estável na terapia anti-retroviral e sem histórico de falha virológica foram randomizados para receber ATRIPLA ou permanecer no regime de linha de base. As reações adversas observadas no Estudo 073 foram geralmente consistentes com as observadas no Estudo 934 e com os componentes individuais do ATRIPLA quando cada uma foi administrada em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz, Emtricitabina ou TDF

Além das reações adversas no Estudo 934 e no Estudo 073, as seguintes reações adversas foram observadas em ensaios clínicos de EFV, FTC ou TDF em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz

As reações adversas mais significativas observadas em indivíduos tratados com EFV foram sintomas do sistema nervoso, sintomas psiquiátricos e erupção cutânea.

As reações adversas selecionadas de intensidade moderada a grave observadas em indivíduos maiores ou iguais a 2% dos indivíduos tratados com EFV em dois ensaios clínicos controlados incluíram dor, concentração prejudicada, sonhos anormais, sonolência, anorexia, dispepsia, dor abdominal, nervosismo e prurido.

A pancreatite também foi relatada, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com o EFV. Aumentos assintomáticos nos níveis séricos de amilase foram observados em um número significativamente maior de indivíduos tratados com EFV 600 mg do que em indivíduos controle.

A descoloração da pele foi relatada com maior frequência entre os indivíduos tratados com FTC; manifestou-se por hiperpigmentação nas palmas e / ou solas e era geralmente leve e assintomático. O mecanismo e o significado clínico são desconhecidos.

Ensaios clínicos em indivíduos pediátricos

Efavirenz

A avaliação de reações adversas é baseada em três ensaios clínicos pediátricos em 182 indivíduos pediátricos infectados pelo HIV-1 que receberam EFV em combinação com outros agentes anti-retrovirais por uma mediana de 123 semanas. O tipo e a frequência das reações adversas nos três ensaios foram geralmente semelhantes aos dos indivíduos adultos, com exceção de uma maior incidência de erupção cutânea, que foi relatado em 32% (59/182) de indivíduos pediátricos em comparação com 26% dos adultos, e uma frequência mais alta de erupção cutânea de grau 3 ou 4 relatada em 3% (6/182) de indivíduos pediátricos em comparação com 0,9% dos adultos.

Emtricitabina

Além das reações adversas relatadas em adultos, anemia e hiperpigmentação foram observadas em 7% e 32%, respectivamente, de indivíduos pediátricos que receberam tratamento com FTC no maior dos dois ensaios pediátricos abertos e não controlados (N = 116).

Tenofovir DF

Num ensaio clínico pediátrico realizado em indivíduos com idade inferior a 12 anos, as reações adversas observadas em indivíduos pediátricos que receberam tratamento com TDF (N = 81) foram consistentes com as observadas em ensaios clínicos de TDF em adultos.

Anormalidades laboratoriais

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir DF

Anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 934 foram geralmente consistentes com as observadas em ensaios anteriores (Tabela 2).

Tabela 2 Anormalidades laboratoriais significativas relatadas em ≥1% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento no estudo 934 (0–144 semanas)

Anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 073 foram geralmente consistentes com as do Estudo 934.

Eventos hepáticos

No Estudo 934, 19 indivíduos tratados com EFV, FTC e TDF e 20 indivíduos tratados com EFV e zidovudina / lamivudina em dose fixa foram positivos para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo para hepatite C. Entre esses indivíduos co-infectados, um sujeito (1/19) no braço EFV, FTC e TDF teve elevações nas transaminases para mais de cinco vezes o LSN em 144 semanas. No braço de zidovudina / lamivudina de dose fixa, dois indivíduos (2/20) apresentaram elevações nas transaminases para mais de cinco vezes o LSN por 144 semanas. Nenhum sujeito co-infectado por HBV e / ou HCV foi interrompido no estudo devido a distúrbios hepatobiliares.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de EFV, FTC ou TDF. Como as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Efavirenz

Distúrbios cardíacos

Palpitações

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Zumbido, vertigem

Distúrbios endócrinos

Ginecomastia

Distúrbios oculares

Visão anormal

Distúrbios gastrointestinais

Obstipação, má absorção

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Astenia

Distúrbios hepatobiliares

Aumento da enzima hepática, insuficiência hepática, hepatite

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redistribuição / acumulação de gordura corporal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Artralgia, mialgia, miopatia

Distúrbios do sistema nervoso

Coordenação anormal, ataxia, coordenação cerebelar e distúrbios do equilíbrio, convulsões, hipoestesia, parestesia, neuropatia, tremor

Distúrbios psiquiátricos

Reações agressivas, agitação, delírios, instabilidade emocional, mania, neurose, paranóia, psicose, suicídio, catatonia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Rubor, eritema multiforme, dermatite fotoalérgica, síndrome de Stevens-Johnson

Emtricitabina

Nenhuma reação adversa pós-comercialização foi identificada para inclusão nesta seção.

Tenofovir DF

Distúrbios do sistema imunológico

Reação alérgica, incluindo angioedema

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Acidose láctica, hipocalemia, hipofosfatemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Distúrbios gastrointestinais

Pancreatite, aumento da amilase, dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Esteatose hepática, hepatite, aumento das enzimas hepáticas (mais comumente AST, ALT, gama GT)

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Rabdomiólise, osteomalácia (manifestada como dor óssea e que pode contribuir para fraturas), fraqueza muscular, miopatia

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda, insuficiência renal, necrose tubular aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatia renal proximal, nefrite intersticial (incluindo casos agudos), diabetes insipidus nefrogênico, insuficiência renal, aumento da creatinina, proteinúria, poliúria

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Astenia

As seguintes reações adversas, listadas nas posições do sistema corporal acima, podem ocorrer como conseqüência da tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalácia, hipocalemia, fraqueza muscular, miopatia, hipofosfatemia.

Se ocorrer overdose, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade e tratamento de suporte padrão aplicado conforme necessário. A administração de carvão ativado pode ser usada para ajudar na remoção do EFV não absorvido. A hemodiálise pode remover o FTC e o TDF (consulte as informações detalhadas abaixo), mas é improvável que remova significativamente o EFV do sangue.

Efavirenz

Alguns pacientes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes ao dia relataram aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um paciente experimentou contrações musculares involuntárias.

Emtricitabina

O tratamento com hemodiálise remove aproximadamente 30% da dose de FTC durante um período de diálise de 3 horas, começando dentro de 1,5 horas após a administração de FTC (taxa de fluxo sanguíneo de 400 mL / min e taxa de fluxo de dialisato de 600 mL / min). Não se sabe se o FTC pode ser removido por diálise peritoneal.

Tenofovir DF

O tenofovir é removido eficientemente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Após uma dose única de 300 mg de TDF, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Eletrofisiologia Cardíaca

Efavirenz

O efeito do EFV no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT de 3 períodos, de 3 períodos, de sequência única, aberto, positivo e controlado por placebo, em 58 indivíduos saudáveis, enriquecidos com polimorfismos do CYP2B6. A Cmax média do EFV em indivíduos com genótipo CYP2B6 * 6/*6 após a administração de dose diária de 600 mg por 14 dias foi 2,25 vezes a Cmax média observada em indivíduos com genótipo CYP2B6 * 1/*1. Foi observada uma relação positiva entre a concentração de EFV e o prolongamento do QTc. Com base na relação concentração-QTc, o prolongamento médio do intervalo QTc e seu intervalo de confiança de 90% no limite superior são 8,7 ms e 11,3 ms em indivíduos com genótipo CYP2B6 * 6 / * 6 após a administração de dose diária de 600 mg por 14 dias.

ATRIPLA

Um comprimido de ATRIPLA é bioequivalente a um comprimido de Sustiva (600 mg) mais um EMTRIVA^® cápsula (200 mg) mais uma VIREAD^® comprimido (300 mg) após administração de dose única a indivíduos saudáveis em jejum (N = 45).

Efavirenz

Nos indivíduos infectados pelo HIV-1, as concentrações plasmáticas de tempo a pico foram de aproximadamente 3 a 5 horas e as concentrações plasmáticas no estado estacionário foram atingidas em 6 a 10 dias. Em 35 indivíduos infectados pelo HIV-1 que receberam EFV 600 mg uma vez ao dia, a Cmax em estado estacionário foi de 12,9 ± 3,7 μM (média ± DP), a Cmin foi de 5,6 ± 3,2 μM e a AUC foi de 184 ± 73 μM · h. O EFV está altamente ligado (aproximadamente 99,5 a 99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina. Após a administração de EFV marcado com 14C, 14-34% da dose foi recuperada na urina (principalmente como metabólitos) e 16-61% foram recuperados nas fezes (principalmente como medicamento original). In vitro estudos sugerem que o CYP3A e o CYP2B6 são as principais isozimas responsáveis pelo metabolismo do EFV. Foi demonstrado que o EFV induz enzimas CYP, resultando na indução de seu próprio metabolismo. O EFV tem uma meia-vida terminal de 52 a 76 horas após doses únicas e 40 a 55 horas após doses múltiplas.

Emtricitabina

Após administração oral, a CTC é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo 1 a 2 horas após a dose. Após administração oral de doses múltiplas de FTC a 20 indivíduos infectados pelo HIV-1, a Cmax do FTC no plasma no estado estacionário foi de 1,8 ± 0,7 μg / mL (média ± DP) e a AUC durante um intervalo de dosagem de 24 horas foi de 10,0 ± 3,1 μg • h / mL. A concentração média da calha plasmática no estado estacionário 24 horas após a dose foi de 0,09 μg / mL. A biodisponibilidade absoluta média da FTC foi de 93%. Menos de 4% da CTC se liga às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,02 a 200 μg / mL. Após a administração de FTC radiomarcado, aproximadamente 86% são recuperados na urina e 13% são recuperados como metabólitos. Os metabólitos do FTC incluem diatereômeros de 3′-sulfóxido e seu conjugado de ácido glucurônico. O FTC é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa com depuração renal em adultos com função renal normal de 213 ± 89 mL / min (média ± DP). Após uma dose oral única, a meia-vida plasmática do FTC é de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir DF

Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de TDF a indivíduos infectados pelo HIV-1 em jejum, as concentrações séricas máximas (Cmax) foram atingidas em 1,0 ± 0,4 horas (média ± DP) e os valores de Cmax e AUC foram 296 ± 90 ng / mL e 2287 ± 685 ng • h / mL, respectivamente. A biodisponibilidade oral do tenofovir do TDF em indivíduos em jejum é de aproximadamente 25%. Menos de 0,7% do tenofovir se liga às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 μg / mL. Aproximadamente 70 a 80% da dose intravenosa de tenofovir é recuperada como medicamento inalterado na urina. O tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa, com depuração renal em adultos com função renal normal de 243 ± 33 mL / min (média ± DP). Após uma dose oral única, a meia-vida de eliminação terminal do tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

ATRIPLA não foi avaliado na presença de alimentos. A administração de comprimidos de EFV com uma refeição rica em gordura aumentou a AUC e a Cmax médias do EFV em 28% e 79%, respectivamente, em comparação com a administração em jejum. Comparada à administração em jejum, a dosagem de TDF e FTC em combinação com uma refeição rica em gordura ou uma refeição leve aumentou a AUC e a Cmax médias do tenofovir em 35% e 15%, respectivamente, sem afetar as exposições da FTC.