Oditec

ATRIPLA^® é indicado como um regime completo ou em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos e pacientes pediátricos com peso mínimo de 40 kg.

Teste antes da iniciação e durante o tratamento com ATRIPLA

Antes ou ao iniciar o ATRIPLA, teste pacientes para infecção pelo vírus da hepatite B.

Antes do início e durante o uso de ATRIPLA, em um esquema clinicamente apropriado, avalie a creatinina sérica, a depuração estimada de creatinina, glicose na urina e proteína na urina em todos os pacientes. Em pacientes com doença renal crônica, também avalie o fósforo sérico.

Monitore a função hepática antes e durante o tratamento com ATRIPLA

Realize testes de gravidez antes do início do ATRIPLA em adolescentes e adultos com potencial para engravidar.

Dosagem recomendada para adultos e pacientes pediátricos Pesando pelo menos 40 kg

O ATRIPLA é um produto combinado de dose fixa de três medicamentos que contém 600 mg de efavirenz (EFV), 200 mg de emtricitabina (FTC) e 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (TDF). A dose recomendada de ATRIPLA em adultos e pacientes pediátricos com peso mínimo de 40 kg é um comprimido uma vez ao dia tomado por via oral com o estômago vazio. A administração na hora de dormir pode melhorar a tolerabilidade dos sintomas do sistema nervoso.

Não recomendado em pacientes com comprometimento renal moderado ou grave

ATRIPLA não é recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (depuração estimada da creatinina abaixo de 50 mL / min).

Não recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave

ATRIPLA não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado a grave (Child Pugh B ou C).

Ajuste de dosagem com Rifampin

Se o ATRIPLA for co-administrado com rifampicina em pacientes com peso igual ou superior a 50 kg, tome um comprimido de ATRIPLA uma vez ao dia, seguido de mais 200 mg por dia de efavirenz.

• ATRIPLA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa demonstrada anteriormente (por exemplo,., Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme ou erupções cutâneas tóxicas) ao efavirenz, um componente do ATRIPLA
• O ATRIPLA está contra-indicado para ser co-administrado com voriconazol ou elbasvir / grazoprevir.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV

Recomenda-se que todos os pacientes com HIV-1 sejam testados quanto à presença de HBV crônica antes de iniciar a terapia anti-retroviral. O ATRIPLA não é aprovado para o tratamento de infecção crônica por HBV, e a segurança e eficácia do ATRIPLA não foram estabelecidas em pacientes co-infectados com HBV e HIV-1. Exacerbações agudas graves da hepatite B foram relatadas em pacientes co-infectados com HBV e HIV-1 e descontinuaram a emtricitabina ou tenofovir DF, dois dos componentes do ATRIPLA. Em alguns pacientes infectados com HBV e tratados com emtricitabina, as exacerbações da hepatite B foram associadas à descompensação hepática e insuficiência hepática. Os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV devem ser monitorados de perto, com acompanhamento clínico e laboratorial por pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento com ATRIPLA. Se apropriado, pode ser necessário iniciar o tratamento anti-hepatite B.

ATRIPLA não deve ser administrado com HEPSERA® (adefovir dipivoxil).

Interações medicamentosas

As concentrações plasmáticas de efavirenz podem ser alteradas por substratos, inibidores ou indutores do CYP3A. Da mesma forma, o efavirenz pode alterar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A ou CYP2B6. O efeito mais proeminente do efavirenz no estado estacionário é a indução do CYP3A e do CYP2B6.

Acidose láctica / Hepatomegalia grave com esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo tenofovir DF e emtricitabina, componentes de ATRIPLA, isoladamente ou em combinação com outros anti-retrovirais. O tratamento com ATRIPLA deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas das transaminases).

Co-administração com produtos relacionados

ATRIPLA é uma combinação de dose fixa de efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF. Não co-administre ATRIPLA com outros medicamentos que contenham emtricitabina, tenofovir DF ou tenofovir alafenamida, incluindo COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOILE®, OD. SUSTIVA® (efavirenz) não deve ser co-administrado com ATRIPLA, a menos que seja necessário para o ajuste da dose (por exemplo,., com rifampicina). Devido a semelhanças entre emtricitabina e lamivudina, o ATRIPLA não deve ser co-administrado com medicamentos contendo lamivudina, incluindo Combivir (lamivudina / zidovudina), Epivir ou Epivir-HBV (lamivudina), Epzicom (sulfato de abacavir / lamivudina) ou Trizivir (abac.

Prolongamento QTc

O prolongamento do intervalo QTc foi observado com o uso de efavirenz. Considere alternativas ao ATRIPLA quando administrado concomitantemente com um medicamento com risco conhecido de Torsade de Pointes ou quando administrado a pacientes com maior risco de Torsade de Pointes.

Sintomas psiquiátricos

Experiências adversas psiquiátricas graves foram relatadas em pacientes tratados com efavirenz. Em ensaios controlados de 1008 indivíduos tratados com regimes contendo efavirenz por uma média de 2,1 anos e 635 indivíduos tratados com regimes de controle por uma média de 1,5 anos, a frequência (independentemente da causalidade) de eventos psiquiátricos graves específicos entre indivíduos que receberam efavirenz ou regimes de controle, respectivamente, foram: depressão grave (2,4%, 0,9%) ideação suicida (0,7%, 0,3%) tentativas de suicídio não fatal (0,5%, 0%) comportamento agressivo (0,4%, 0,5%) reações paranóicas (0,4%, 0,3%) e reações maníacas (0,2%, 0,3%). Quando sintomas psiquiátricos semelhantes aos mencionados acima foram combinados e avaliados como um grupo em uma análise multifatorial dos dados do Estudo AI266006 (006), o tratamento com efavirenz foi associado a um aumento na ocorrência desses sintomas psiquiátricos selecionados. Outros fatores associados ao aumento da ocorrência desses sintomas psiquiátricos foram histórico de uso de drogas injetáveis, histórico psiquiátrico e recebimento de medicamentos psiquiátricos na entrada do estudo; associações semelhantes foram observadas nos grupos de tratamento de efavirenz e controle. No Estudo 006, ocorreu o início de novos sintomas psiquiátricos graves durante todo o estudo para indivíduos tratados com efavirenz e tratados com controle. Um por cento dos indivíduos tratados com efavirenz interrompeu ou interrompeu o tratamento devido a um ou mais desses sintomas psiquiátricos selecionados. Também houve relatos ocasionais de morte por suicídio, delírios, comportamento semelhante à psicose e catatonia, embora uma relação causal com o uso de efavirenz não possa ser determinada a partir desses relatórios. Pacientes com experiências adversas psiquiátricas graves devem procurar avaliação médica imediata para avaliar a possibilidade de os sintomas estarem relacionados ao uso de efavirenz e, em caso afirmativo, para determinar se os riscos da terapia continuada superam os benefícios.

Sintomas do sistema nervoso

Cinquenta e três por cento (531/1008) dos indivíduos que receberam efavirenz em ensaios controlados relataram sintomas do sistema nervoso central (qualquer grau, independentemente da causalidade) em comparação com 25% (156/635) dos indivíduos que receberam regimes de controle. Esses sintomas incluíram tontura (28,1% dos 1008 indivíduos), insônia (16,3%), concentração prejudicada (8,3%), sonolência (7,0%), sonhos anormais (6,2%) e alucinações (1,2%). Outros sintomas relatados foram euforia, confusão, agitação, amnésia, estupor, pensamento anormal e despersonalização. A maioria desses sintomas foi leve a moderada (50,7%); os sintomas foram graves em 2,0% dos indivíduos. No geral, 2,1% dos indivíduos interromperam a terapia como resultado. Esses sintomas geralmente começam durante o primeiro ou o segundo dia de terapia e geralmente desaparecem após as primeiras 2-4 semanas de terapia. Após 4 semanas de terapia, a prevalência de sintomas do sistema nervoso de gravidade pelo menos moderada variou de 5% a 9% em indivíduos tratados com regimes contendo efavirenz e de 3% a 5% em indivíduos tratados com um regime de controle. Os pacientes devem ser informados de que esses sintomas comuns provavelmente melhorariam com a terapia continuada e não eram preditivos do início subsequente dos sintomas psiquiátricos menos frequentes. A administração na hora de dormir pode melhorar a tolerabilidade desses sintomas do sistema nervoso.

Análise de dados de longo prazo do Estudo 006 (acompanhamento médio 180 semanas, 102 semanas, e 76 semanas para indivíduos tratados com efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir, e indinavir + zidovudina + lamivudina, respectivamente) mostrou isso, além de 24 semanas de terapia, as incidências de sintomas do sistema nervoso de início novo entre os indivíduos tratados com efavirenz foram geralmente semelhantes às do braço controle contendo indinavir.

Os pacientes que recebem ATRIPLA devem ser alertados sobre o potencial de efeitos aditivos no sistema nervoso central quando o ATRIPLA é usado concomitantemente com álcool ou drogas psicoativas.

Pacientes que apresentam sintomas do sistema nervoso central, como tontura, concentração prejudicada e / ou sonolência, devem evitar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas.

Novo início ou agravamento da deficiência renal

A entricitabina e o tenofovir são principalmente eliminados pelo rim; no entanto, o efavirenz não é. Como o ATRIPLA é um produto combinado e a dose de componentes individuais não pode ser alterada, pacientes com depuração estimada de creatinina abaixo de 50 mL / min não devem receber ATRIPLA

Compromisso renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave) foi relatado com o uso de tenofovir DF

Recomenda-se que a depuração estimada da creatinina seja avaliada em todos os pacientes antes do início da terapia e como clinicamente apropriado durante a terapia com ATRIPLA. Em pacientes com risco de disfunção renal, incluindo pacientes que já haviam experimentado eventos renais enquanto recebiam HEPSERA, recomenda-se a depuração estimada da creatinina, fósforo sérico, glicose na urina, e a proteína da urina deve ser avaliada antes do início do ATRIPLA e periodicamente durante a terapia com ATRIPLA.

O ATRIPLA deve ser evitado com o uso simultâneo ou recente de um agente nefrotóxico (por exemplo,., altas doses ou múltiplos anti-inflamatórios não esteróides [AINEs]). Foram relatados casos de insuficiência renal aguda após o início de altas doses ou múltiplos AINEs em pacientes infectados pelo HIV com fatores de risco para disfunção renal que pareciam estáveis no tenofovir DF. Alguns pacientes necessitaram de hospitalização e terapia de reposição renal. Alternativas aos AINEs devem ser consideradas, se necessário, em pacientes em risco de disfunção renal.

Dor óssea persistente ou agravada, dor nas extremidades, fraturas e / ou dor ou fraqueza muscular podem ser manifestações de tubulopatia renal proximal e devem levar a uma avaliação da função renal em pacientes em risco.

Potencial de risco reprodutivo

Gravidez Categoria D: Efavirenz pode causar danos fetais quando administrado durante o primeiro trimestre a uma mulher grávida. A gravidez deve ser evitada em mulheres que recebem ATRIPLA. A contracepção de barreira deve sempre ser usada em combinação com outros métodos contraceptivos (por exemplo,.contraceptivos orais ou outros hormonais). Devido à longa meia-vida do efavirenz, recomenda-se o uso de medidas contraceptivas adequadas por 12 semanas após a descontinuação do ATRIPLA. Mulheres com potencial para engravidar devem ser submetidas a testes de gravidez antes do início do ATRIPLA. Se este medicamento for usado durante o primeiro trimestre de gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ela deve ser informada do dano potencial ao feto.

Não há ensaios adequados e bem controlados de ATRIPLA em mulheres grávidas. O ATRIPLA deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto, como em mulheres grávidas sem outras opções terapêuticas.

Erupção cutânea

Em ensaios clínicos controlados, 26% (266/1008) dos indivíduos adultos tratados com 600 mg de efavirenz apresentaram erupção cutânea de início novo em comparação com 17% (111/635) dos tratados em grupos controle. Erupção cutânea associada a bolhas, descamação úmida ou ulceração ocorreu em 0,9% (9/1008) dos indivíduos tratados com efavirenz. A incidência de erupção cutânea de grau 4 (por exemplo,., eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) em indivíduos adultos tratados com efavirenz em todos os ensaios e o acesso expandido foi de 0,1%. As erupções cutâneas são geralmente erupções cutâneas maculopapulares leves a moderadas que ocorrem nas primeiras 2 semanas após o início da terapia com efavirenz (o tempo médio para o início da erupção cutânea em adultos foi de 11 dias) e, na maioria dos indivíduos, a terapia continuada com efavirenz, a erupção cutânea desaparece dentro de 1 mês (duração mediana, 16 dias). A taxa de descontinuação por erupção cutânea em ensaios clínicos em adultos foi de 1,7% (17/1008). O ATRIPLA pode ser reiniciado em pacientes que interrompem a terapia por causa de erupção cutânea. O ATRIPLA deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam erupção cutânea grave associada a formação de bolhas, descamação, envolvimento da mucosa ou febre. Anti-histamínicos e / ou corticosteróides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução de erupção cutânea. Para pacientes que tiveram uma reação cutânea com risco de vida (por exemplo,., Síndrome de Stevens-Johnson), terapia alternativa deve ser considerada.

A experiência com o efavirenz em indivíduos que descontinuaram outros agentes anti-retrovirais da classe NNRTI é limitada. Dezenove indivíduos que interromperam a nevirapina por erupção cutânea foram tratados com efavirenz. Nove desses indivíduos desenvolveram erupção cutânea leve a moderada ao receber terapia com efavirenz, e dois desses indivíduos foram descontinuados por causa de erupção cutânea.

Erupção cutânea foi relatada em 59 dos 182 indivíduos pediátricos (32%) tratados com efavirenz. Dois indivíduos pediátricos apresentaram erupção cutânea de grau 3 (erupção cutânea confluente com febre, erupção cutânea generalizada) e quatro indivíduos tiveram erupção cutânea de grau 4 (eritema multiforme). O tempo médio para o início da erupção cutânea em indivíduos pediátricos foi de 28 dias (variação de 3-1642 dias). Profilaxia com anti-histamínicos apropriados antes de iniciar o tratamento com ATRIPLA em pacientes pediátricos deve ser considerada.

Hepatotoxicidade

Recomenda-se o monitoramento de enzimas hepáticas antes e durante o tratamento em pacientes com doença hepática subjacente, incluindo infecção por hepatite B ou C; pacientes com elevações acentuadas de transaminase; e pacientes tratados com outros medicamentos associados à toxicidade hepática. Alguns dos relatórios pós-comercialização de insuficiência hepática ocorreram em pacientes sem doença hepática preexistente ou outros fatores de risco identificáveis. O monitoramento das enzimas hepáticas também deve ser considerado em pacientes sem disfunção hepática preexistente ou outros fatores de risco. Em pacientes com elevações persistentes das transaminases séricas para mais de cinco vezes o limite superior da faixa normal, o benefício da terapia continuada com ATRIPLA precisa ser ponderado contra os riscos desconhecidos de toxicidade hepática significativa.

Efeitos ósseos do Tenofovir DF

Densidade Mineral Óssea

Em ensaios clínicos em adultos infectados pelo HIV-1, o tenofovir DF foi associado a reduções ligeiramente maiores na densidade mineral óssea (DMO) e aumentos nos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, sugerindo aumento da renovação óssea em relação aos comparadores. Os níveis séricos de hormônio da paratireóide e 1,25 níveis de vitamina D também foram maiores em indivíduos que receberam tenofovir DF

Foram realizados ensaios clínicos avaliando o tenofovir DF em indivíduos pediátricos e adolescentes. Em circunstâncias normais, a DMO aumenta rapidamente em pacientes pediátricos. Em indivíduos infectados pelo HIV-1 com idade entre 2 e menos de 18 anos, os efeitos ósseos foram semelhantes aos observados em indivíduos adultos e sugerem aumento da rotatividade óssea. O ganho total de DMO no corpo foi menor nos indivíduos pediátricos infectados pelo HIV-1 tratados com tenofovir DF em comparação com os grupos controle. Tendências semelhantes foram observadas em adolescentes infectados com hepatite B crônica com idade entre 12 anos e menos de 18 anos. Em todos os ensaios pediátricos, o crescimento esquelético (altura) parecia não ser afetado. Para mais informações, consulte as informações de prescrição do VIREAD.

Os efeitos das alterações associadas ao tenofovir DF na DMO e nos marcadores bioquímicos na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fratura são desconhecidos. A avaliação da DMO deve ser considerada em pacientes adultos e pediátricos com histórico de fratura óssea patológica ou outros fatores de risco para osteoporose ou perda óssea. Embora o efeito da suplementação com cálcio e vitamina D não tenha sido estudado, essa suplementação pode ser benéfica para todos os pacientes. Se houver suspeita de anormalidades ósseas, deve-se obter uma consulta apropriada.

Defeitos de mineralização

Casos de osteomalácia associados à tubulopatia renal proximal, manifestados como dor óssea ou dor nas extremidades e que podem contribuir para fraturas, foram relatados em associação com o uso de tenofovir DF. Artralgias e dor ou fraqueza muscular também foram relatadas em casos de tubulopatia renal proximal. Hipofosfatemia e osteomalácia secundária à tubulopatia renal proximal devem ser consideradas em pacientes com risco de disfunção renal que apresentam sintomas ósseos ou musculares persistentes ou agravados ao receber produtos contendo tenofovir DF

Convulsões

Convulsões foram observadas em pacientes adultos e pediátricos que recebem efavirenz, geralmente na presença de histórico médico conhecido de convulsões. Deve-se tomar cuidado em qualquer paciente com histórico de convulsões.

Pacientes que estão recebendo medicamentos anticonvulsivantes concomitantes metabolizados principalmente pelo fígado, como fenitoína e fenobarbital, podem exigir monitoramento periódico dos níveis plasmáticos.

Síndrome de Reconstituição Imune

Foi relatada síndrome de reconstituição imunológica em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo os componentes do ATRIPLA. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] ou tuberculose) que pode exigir mais avaliação e tratamento.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados como ocorrendo no cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Redistribuição de gordura

Redistribuição / acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), desperdício periférico, desperdício facial, aumento da mama e "aparência da caducidade", foi observada em pacientes recebendo terapia anti-retroviral, incluindo efavirenz. O mecanismo e as conseqüências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Interações medicamentosas

Uma declaração para pacientes e profissionais de saúde está incluída nos rótulos dos frascos do produto: ALERTA: Descubra os medicamentos que NÃO devem ser tomados com o ATRIPLA. ATRIPLA pode interagir com alguns medicamentos; portanto, aconselhar os pacientes a relatar ao médico o uso de qualquer outro medicamento prescrito ou sem receita médica, vitaminas, ou suplementos de ervas.

Informações gerais para pacientes

Informe os pacientes que o ATRIPLA não é uma cura para a infecção pelo HIV-1 e os pacientes podem continuar a sofrer doenças associadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico ao usar o ATRIPLA

Aconselhe os pacientes a evitar fazer coisas que possam espalhar o HIV-1 para outras pessoas :

• Não compartilhe agulhas ou outros equipamentos de injeção.
• Não compartilhe itens pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
• Não faça nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique sexo seguro usando um preservativo de látex ou poliuretano para diminuir a chance de contato sexual com sêmen, secreções vaginais ou sangue.
• Não amamente. Alguns dos medicamentos em ATRIPLA podem ser passados para o seu bebê no leite materno. Não sabemos se isso pode prejudicar seu bebê. Além disso, as mães com HIV-1 não devem amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno.

Aconselhe os pacientes que:

• Os efeitos a longo prazo do ATRIPLA são desconhecidos.
• Pode ocorrer redistribuição ou acúmulo de gordura corporal em pacientes recebendo terapia anti-retroviral e que a causa e os efeitos a longo prazo dessas condições na saúde não são conhecidos.
• ATRIPLA não deve ser co-administrado com COMPLERA, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STIBILD, TRUVADA, VEMLIDY ou VIREAD; ou medicamentos contendo lamivudina, incluindo Combivir, Epivir, Epivir-HBV, Epzicom ou Trizivir. SUSTIVA não deve ser co-administrado com ATRIPLA, a menos que seja necessário para o ajuste da dose.
• ATRIPLA não deve ser administrado com HEPSERA .

Pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV

Informe os pacientes que foram relatadas exacerbações agudas graves da hepatite B em pacientes co-infectados com HBV e HIV-1 e que interromperam a EMTRIVA (emtricitabina) ou VIREAD (tenofovir DF), que são componentes do ATRIPLA

Acidose láctica e hepatomegalia grave

Informe os pacientes que foram relatados acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais. O tratamento com ATRIPLA deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva sintomas clínicos sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade acentuada.

Novo início ou agravamento da deficiência renal

Informe os pacientes que foi relatada insuficiência renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi. Aconselhe os pacientes a evitar o uso de ATRIPLA com o uso simultâneo ou recente de um agente nefrotóxico (por exemplo,., alta dose ou vários AINEs).

Efeitos ósseos do Tenofovir DF

Informe os pacientes que foram observadas reduções na densidade mineral óssea com o uso de tenofovir DF. Informe os pacientes que o monitoramento da densidade mineral óssea pode ser realizado em pacientes com histórico de fratura óssea patológica ou outros fatores de risco para osteoporose ou perda óssea.

Instruções de dosagem

Aconselhe os pacientes a tomar ATRIPLA por via oral com o estômago vazio e que é importante tomar ATRIPLA em um esquema posológico regular para evitar a falta de doses.

Sintomas do sistema nervoso

• Informe os pacientes que os sintomas do sistema nervoso central (SNT), incluindo tontura, insônia, concentração prejudicada, sonolência e sonhos anormais, são comumente relatados durante as primeiras semanas de terapia com efavirenz. A administração na hora de dormir pode melhorar a tolerabilidade desses sintomas, que provavelmente melhorarão com a terapia continuada.
• Alerte os pacientes com o potencial de efeitos aditivos quando o ATRIPLA for usado concomitantemente com álcool ou drogas psicoativas.
• Instrua os pacientes que, se experimentarem NSS, evitar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas.

Sintomas psiquiátricos

• Informe os pacientes que sintomas psiquiátricos graves, incluindo depressão grave, tentativas de suicídio, comportamento agressivo, delírios, paranóia, sintomas do tipo psicose e catatonia foram relatados em pacientes recebendo efavirenz.
• Informe os pacientes que, se experimentarem experiências adversas psiquiátricas graves, deverão procurar avaliação médica imediata.
• Aconselhe os pacientes a informar seu médico sobre qualquer histórico de doença mental ou abuso de substâncias.

Erupção cutânea

Informe os pacientes que um efeito colateral comum é erupção cutânea e que as erupções cutâneas geralmente desaparecem sem nenhuma alteração no tratamento. No entanto, como a erupção cutânea pode ser grave, aconselhe os pacientes a contatar seu médico imediatamente se ocorrer erupção cutânea.

Potencial de risco reprodutivo

• Instrua as mulheres que recebem ATRIPLA a evitar a gravidez. Uma forma confiável de contracepção de barreira deve sempre ser usada em combinação com outros métodos contraceptivos, incluindo contracepção oral ou outra hormonal. Devido à longa meia-vida do efavirenz, recomende o uso de medidas contraceptivas adequadas por 12 semanas após a descontinuação do ATRIPLA
• Aconselhe as mulheres a notificar seu médico se engravidarem ou planejarem engravidar enquanto estiver tomando ATRIPLA
• Avalie as mulheres sobre os possíveis danos ao feto se ATRIPLA for usado durante o primeiro trimestre de gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Efavirenz: Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em camundongos e ratos foram realizados com efavirenz. Os ratos foram dosados com 0, 25, 75, 150 ou 300 mg / kg / dia por 2 anos. As incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares e adenomas alveolares / bronquiolares pulmonares aumentaram acima do fundo em mulheres. Não foram observados aumentos na incidência de tumores acima do fundo nos homens. Em estudos em que ratos receberam efavirenz em doses de 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / dia por 2 anos, não foram observados aumentos na incidência de tumores acima do fundo. A exposição sistêmica (com base nas AUCs) em camundongos foi de aproximadamente 1,7 vezes a dos seres humanos que receberam a dose de 600mg / dia. A exposição em ratos foi menor do que em humanos. O mecanismo do potencial carcinogênico é desconhecido. No entanto, em ensaios de toxicologia genética, o efavirenz não mostrou evidência de atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de in vitro e in vivo estudos. Isso incluiu ensaios de mutação bacteriana em S. typhimurium e E. coli, ensaios de mutação em mamíferos em células ovárias de hamster chinês, ensaios de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano ou células ovárias de hamster chinês e um in vivo ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato. Dada a falta de atividade genotóxica do efavirenz, a relevância para os seres humanos das neoplasias em camundongos tratados com efavirenz não é conhecida.

O efavirenz não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados. O desempenho reprodutivo dos filhotes nascidos de ratos fêmeas que receberam efavirenz não foi afetado. Como resultado da rápida depuração do efavirenz em ratos, as exposições sistêmicas a medicamentos alcançadas nesses estudos foram equivalentes ou inferiores às obtidas em humanos que receberam doses terapêuticas de efavirenz.

Emtricitabina: Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo de emtricitabina, não foram encontrados aumentos relacionados à droga na incidência de tumores em camundongos em doses de até 750 mg / kg / dia (26 vezes a exposição sistêmica humana na dose terapêutica de 200 mg / dia) ou em ratos com doses de até 600 mg / dia (31 vezes a exposição sistêmica humana na dose terapêutica).

A entricitabina não foi genotóxica no teste bacteriano de mutação reversa (teste de Ames) ou nos ensaios de linfoma de camundongo ou micronúcleo de camundongo.

A entricitabina não afetou a fertilidade em ratos machos a aproximadamente 140 vezes ou em camundongos machos e fêmeas com exposições aproximadamente 60 vezes mais altas (AUC) do que em humanos, dada a dose diária recomendada de 200 mg. A fertilidade era normal na prole de camundongos expostos diariamente antes do nascimento (no útero) através da maturidade sexual em exposições diárias (AUC) aproximadamente 60 vezes maiores que as exposições humanas na dose diária recomendada de 200 mg.

Tenofovir DF : Estudos de carcinogenicidade oral a longo prazo de tenofovir DF em camundongos e ratos foram realizados em exposições até aproximadamente 16 vezes (camundongos) e 5 vezes (ratos) aquelas observadas em humanos na dose terapêutica para infecção pelo HIV-1. Na dose alta em camundongos fêmeas, os adenomas hepáticos aumentaram em exposições 16 vezes superiores às dos seres humanos. Em ratos, o estudo foi negativo para achados cancerígenos em exposições até 5 vezes as observadas em humanos na dose terapêutica.

O tenofovir DF foi mutagênico no in vitro ensaio de linfoma de camundongo e negativo em um in vitro teste de mutagenicidade bacteriana (teste de Ames). Em um in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo, tenofovir DF foi negativo quando administrado a camundongos machos.

Não houve efeitos na fertilidade, desempenho de acasalamento, ou desenvolvimento embrionário precoce quando o tenofovir DF foi administrado a ratos machos em uma dose equivalente a 10 vezes a dose humana com base em comparações da área da superfície corporal por 28 dias antes do acasalamento e a ratos fêmeas por 15 dias antes do acasalamento até o dia 7 da gestação. Houve, no entanto, uma alteração do ciclo estral em ratos fêmeas.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

Registro de Gravidez Anti-retroviral

Para monitorar os resultados fetais das mulheres grávidas, foi estabelecido um Registro de Gravidez Anti-retroviral. Os médicos são incentivados a registrar pacientes que engravidam ligando para (800) 258-4263.

Efavirenz: Em julho de 2010, o Registro de Gravidez Anti-retroviral recebeu relatórios prospectivos de 792 gestações expostas a regimes contendo efavirenz, quase todas as quais foram exposições no primeiro trimestre (718 gestações). Defeitos de nascimento ocorreram em 17 dos 604 nascidos vivos (exposição no primeiro trimestre) e 2 dos 69 nascidos vivos (exposição no segundo / terceiro trimestre). Um desses defeitos relatados prospectivamente com a exposição no primeiro trimestre foi um defeito no tubo neural. Um único caso de anoftalmia com exposição do primeiro trimestre ao efavirenz também foi relatado prospectivamente; no entanto, este caso incluiu fendas faciais oblíquas graves e bandas amnióticas, uma associação conhecida com anoftalmia. Houve seis relatórios retrospectivos de descobertas consistentes com defeitos do tubo neural, incluindo meningomielocele. Todas as mães foram expostas a regimes contendo efavirenz no primeiro trimestre. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal desses eventos com o uso de efavirenz, defeitos semelhantes foram observados em estudos pré-clínicos de efavirenz.

Dados de animais

Os efeitos do efavirenz no desenvolvimento embrião-fetal foram estudados em três espécies não clínicas (macacos cynomolgus, ratos e coelhos). Nos macacos, o efavirenz 60 mg / kg / dia foi administrado a mulheres grávidas durante a gravidez (dias de gestação 20 a 150). As exposições sistêmicas maternas a medicamentos (AUC) foram 1,3 vezes a exposição em humanos na dose clínica recomendada (600 mg / dia), com concentrações de drogas venosas umbilicais fetais aproximadamente 0,7 vezes os valores maternos. Três fetos de 20 fetos / bebês tiveram uma ou mais malformações; não havia fetos ou bebês malformados de mães tratadas com placebo. As malformações que ocorreram nesses três fetos de macacos incluíram anencefalia e anoftalmia unilateral em um feto, microftalmia em um segundo e fenda palatina no terceiro. Não houve NOAEL (nível de efeito adverso observável) estabelecido para este estudo porque apenas uma dose foi avaliada. Em ratos, o efavirenz foi administrado durante a organogênese (dias de gestação 7 a 18) ou a partir do dia 7 da gestação até o dia 21 da lactação aos 50, 100 ou 200 mg / kg / dia. A administração de 200 mg / kg / dia em ratos foi associada a um aumento na incidência de reabsorções precoces, e doses 100 mg / kg / dia e maiores foram associadas à mortalidade neonatal precoce. A AUC no NOAEL (50 mg / kg / dia) neste estudo em ratos foi 0,1 vezes a dos seres humanos na dose clínica recomendada. As concentrações de drogas no leite no dia 10 da lactação foram aproximadamente 8 vezes maiores que as do plasma materno. Em coelhos prenhes, o efavirenz não foi letal nem teratogênico embrionário quando administrado em doses de 25, 50 e 75 mg / kg / dia durante o período de organogênese (dias de gestação 6 a 18). A AUC no NOAEL (75 mg / kg / dia) em coelhos foi de 0,4 vezes a dos seres humanos na dose clínica recomendada.

Mães de enfermagem

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV-1 não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV-1. Estudos em humanos mostraram que efavirenz, tenofovir e emtricitabina são excretados no leite humano. Como os riscos de exposição de baixo nível ao efavirenz, emtricitabina e tenofovir em bebês são desconhecidos e, devido ao potencial de transmissão do HIV-1, as mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem recebendo ATRIPLA

Emtricitabina

Amostras de leite materno obtidas de cinco mães infectadas pelo HIV-1 mostram que a emtricitabina é secretada no leite humano. Bebês que amamentam cujas mães estão sendo tratadas com emtricitabina podem estar em risco de desenvolver resistência viral à emtricitabina. Outros riscos associados à emtricitabina em bebês amamentados por mães em tratamento com emtricitabina são desconhecidos.

Tenofovir DF

Amostras de leite materno obtidas de cinco mães infectadas pelo HIV-1 mostram que o tenofovir é secretado no leite humano. Os riscos associados ao tenofovir, incluindo o risco de resistência viral ao tenofovir, em bebês amamentados por mães em tratamento com tenofovir disoproxil fumarato são desconhecidos.

Uso pediátrico

ATRIPLA deve ser administrado apenas a pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais com um peso corporal maior ou igual a 40 kg (maior ou igual a 88 libras). Como o ATRIPLA é um comprimido combinado de dose fixa, os ajustes de dose recomendados para pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade para cada componente individual não podem ser feitos com o ATRIPLA

Uso geriátrico

Os ensaios clínicos de efavirenz, emtricitabina ou tenofovir DF não incluíram suficiente

As seguintes reações adversas são discutidas em outras seções da rotulagem :

• Exacerbações agudas graves da hepatite B em pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV
• Erupção cutânea.
• Hepatotoxicidade.
• Sintomas psiquiátricos.
• Sintomas do sistema nervoso.
• Novo início ou agravamento do comprometimento renal.
• Toxicidade embrionária-fetal.
• Defeitos de perda óssea e mineralização.
• Convulsões.
• Acidose láctica / Hepatomegalia grave com esteatose.
• Síndrome de Reconstituição Imune.
• Redistribuição de gordura.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Ensaios clínicos em indivíduos adultos

O estudo 934 foi um estudo aberto controlado por ativos, no qual 511 indivíduos sem antirretrovirais receberam FTC + TDF administrado em combinação com EFV (N = 257) ou zidovudina (AZT) / lamivudina (3TC) administrada em combinação com EFV (N = 254).

As reações adversas mais comuns (incidência maior ou igual a 10%, qualquer gravidade) que ocorrem no Estudo 934 incluem diarréia, náusea, fadiga, dor de cabeça, tontura, depressão, insônia, sonhos anormais e erupção cutânea. As reações adversas observadas no Estudo 934 foram geralmente consistentes com as observadas em ensaios anteriores dos componentes individuais (Tabela 1).

Tabela 1 Reações adversas selecionadas^a (Graus 2–4) Relatados em ≥5% em qualquer grupo de tratamento no estudo 934 (0–144 semanas)

No Estudo 073, indivíduos com supressão virológica estável na terapia anti-retroviral e sem histórico de falha virológica foram randomizados para receber ATRIPLA ou permanecer no regime de linha de base. As reações adversas observadas no Estudo 073 foram geralmente consistentes com as observadas no Estudo 934 e com os componentes individuais do ATRIPLA quando cada uma foi administrada em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz, Emtricitabina ou TDF

Além das reações adversas no Estudo 934 e no Estudo 073, as seguintes reações adversas foram observadas em ensaios clínicos de EFV, FTC ou TDF em combinação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz

As reações adversas mais significativas observadas em indivíduos tratados com EFV foram sintomas do sistema nervoso, sintomas psiquiátricos e erupção cutânea.

As reações adversas selecionadas de intensidade moderada a grave observadas em indivíduos maiores ou iguais a 2% dos indivíduos tratados com EFV em dois ensaios clínicos controlados incluíram dor, concentração prejudicada, sonhos anormais, sonolência, anorexia, dispepsia, dor abdominal, nervosismo e prurido.

A pancreatite também foi relatada, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com o EFV. Aumentos assintomáticos nos níveis séricos de amilase foram observados em um número significativamente maior de indivíduos tratados com EFV 600 mg do que em indivíduos controle.

A descoloração da pele foi relatada com maior frequência entre os indivíduos tratados com FTC; manifestou-se por hiperpigmentação nas palmas e / ou solas e era geralmente leve e assintomático. O mecanismo e o significado clínico são desconhecidos.

Ensaios clínicos em indivíduos pediátricos

Efavirenz

A avaliação de reações adversas é baseada em três ensaios clínicos pediátricos em 182 indivíduos pediátricos infectados pelo HIV-1 que receberam EFV em combinação com outros agentes anti-retrovirais por uma mediana de 123 semanas. O tipo e a frequência das reações adversas nos três ensaios foram geralmente semelhantes aos dos indivíduos adultos, com exceção de uma maior incidência de erupção cutânea, que foi relatado em 32% (59/182) de indivíduos pediátricos em comparação com 26% dos adultos, e uma frequência mais alta de erupção cutânea de grau 3 ou 4 relatada em 3% (6/182) de indivíduos pediátricos em comparação com 0,9% dos adultos.

Emtricitabina

Além das reações adversas relatadas em adultos, anemia e hiperpigmentação foram observadas em 7% e 32%, respectivamente, de indivíduos pediátricos que receberam tratamento com FTC no maior dos dois ensaios pediátricos abertos e não controlados (N = 116).

Tenofovir DF

Num ensaio clínico pediátrico realizado em indivíduos com idade inferior a 12 anos, as reações adversas observadas em indivíduos pediátricos que receberam tratamento com TDF (N = 81) foram consistentes com as observadas em ensaios clínicos de TDF em adultos.

Anormalidades laboratoriais

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir DF

Anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 934 foram geralmente consistentes com as observadas em ensaios anteriores (Tabela 2).

Tabela 2 Anormalidades laboratoriais significativas relatadas em ≥1% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento no estudo 934 (0–144 semanas)

Anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 073 foram geralmente consistentes com as do Estudo 934.

Eventos hepáticos

No Estudo 934, 19 indivíduos tratados com EFV, FTC e TDF e 20 indivíduos tratados com EFV e zidovudina / lamivudina em dose fixa foram positivos para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo para hepatite C. Entre esses indivíduos co-infectados, um sujeito (1/19) no braço EFV, FTC e TDF teve elevações nas transaminases para mais de cinco vezes o LSN em 144 semanas. No braço de zidovudina / lamivudina de dose fixa, dois indivíduos (2/20) apresentaram elevações nas transaminases para mais de cinco vezes o LSN por 144 semanas. Nenhum sujeito co-infectado por HBV e / ou HCV foi interrompido no estudo devido a distúrbios hepatobiliares.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de EFV, FTC ou TDF. Como as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Efavirenz

Distúrbios cardíacos

Palpitações

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Zumbido, vertigem

Distúrbios endócrinos

Ginecomastia

Distúrbios oculares

Visão anormal

Distúrbios gastrointestinais

Obstipação, má absorção

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Astenia

Distúrbios hepatobiliares

Aumento da enzima hepática, insuficiência hepática, hepatite

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redistribuição / acumulação de gordura corporal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Artralgia, mialgia, miopatia

Distúrbios do sistema nervoso

Coordenação anormal, ataxia, coordenação cerebelar e distúrbios do equilíbrio, convulsões, hipoestesia, parestesia, neuropatia, tremor

Distúrbios psiquiátricos

Reações agressivas, agitação, delírios, instabilidade emocional, mania, neurose, paranóia, psicose, suicídio, catatonia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Rubor, eritema multiforme, dermatite fotoalérgica, síndrome de Stevens-Johnson

Emtricitabina

Nenhuma reação adversa pós-comercialização foi identificada para inclusão nesta seção.

Tenofovir DF

Distúrbios do sistema imunológico

Reação alérgica, incluindo angioedema

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Acidose láctica, hipocalemia, hipofosfatemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispnéia

Distúrbios gastrointestinais

Pancreatite, aumento da amilase, dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Esteatose hepática, hepatite, aumento das enzimas hepáticas (mais comumente AST, ALT, gama GT)

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Rabdomiólise, osteomalácia (manifestada como dor óssea e que pode contribuir para fraturas), fraqueza muscular, miopatia

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda, insuficiência renal, necrose tubular aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatia renal proximal, nefrite intersticial (incluindo casos agudos), diabetes insipidus nefrogênico, insuficiência renal, aumento da creatinina, proteinúria, poliúria

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Astenia

As seguintes reações adversas, listadas nas posições do sistema corporal acima, podem ocorrer como conseqüência da tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalácia, hipocalemia, fraqueza muscular, miopatia, hipofosfatemia.

Se ocorrer overdose, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade e tratamento de suporte padrão aplicado conforme necessário. A administração de carvão ativado pode ser usada para ajudar na remoção do EFV não absorvido. A hemodiálise pode remover o FTC e o TDF (consulte as informações detalhadas abaixo), mas é improvável que remova significativamente o EFV do sangue.

Efavirenz

Alguns pacientes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes ao dia relataram aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um paciente experimentou contrações musculares involuntárias.

Emtricitabina

O tratamento com hemodiálise remove aproximadamente 30% da dose de FTC durante um período de diálise de 3 horas, começando dentro de 1,5 horas após a administração de FTC (taxa de fluxo sanguíneo de 400 mL / min e taxa de fluxo de dialisato de 600 mL / min). Não se sabe se o FTC pode ser removido por diálise peritoneal.

Tenofovir DF

O tenofovir é removido eficientemente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Após uma dose única de 300 mg de TDF, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Eletrofisiologia Cardíaca

Efavirenz

O efeito do EFV no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT de 3 períodos, de 3 períodos, de sequência única, aberto, positivo e controlado por placebo, em 58 indivíduos saudáveis, enriquecidos com polimorfismos do CYP2B6. A Cmax média do EFV em indivíduos com genótipo CYP2B6 * 6/*6 após a administração de dose diária de 600 mg por 14 dias foi 2,25 vezes a Cmax média observada em indivíduos com genótipo CYP2B6 * 1/*1. Foi observada uma relação positiva entre a concentração de EFV e o prolongamento do QTc. Com base na relação concentração-QTc, o prolongamento médio do intervalo QTc e seu intervalo de confiança de 90% no limite superior são 8,7 ms e 11,3 ms em indivíduos com genótipo CYP2B6 * 6 / * 6 após a administração de dose diária de 600 mg por 14 dias.

ATRIPLA

Um comprimido de ATRIPLA é bioequivalente a um comprimido de Sustiva (600 mg) mais um EMTRIVA^® cápsula (200 mg) mais uma VIREAD^® comprimido (300 mg) após administração de dose única a indivíduos saudáveis em jejum (N = 45).

Efavirenz

Nos indivíduos infectados pelo HIV-1, as concentrações plasmáticas de tempo a pico foram de aproximadamente 3 a 5 horas e as concentrações plasmáticas no estado estacionário foram atingidas em 6 a 10 dias. Em 35 indivíduos infectados pelo HIV-1 que receberam EFV 600 mg uma vez ao dia, a Cmax em estado estacionário foi de 12,9 ± 3,7 μM (média ± DP), a Cmin foi de 5,6 ± 3,2 μM e a AUC foi de 184 ± 73 μM · h. O EFV está altamente ligado (aproximadamente 99,5 a 99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina. Após a administração de EFV marcado com 14C, 14-34% da dose foi recuperada na urina (principalmente como metabólitos) e 16-61% foram recuperados nas fezes (principalmente como medicamento original). In vitro estudos sugerem que o CYP3A e o CYP2B6 são as principais isozimas responsáveis pelo metabolismo do EFV. Foi demonstrado que o EFV induz enzimas CYP, resultando na indução de seu próprio metabolismo. O EFV tem uma meia-vida terminal de 52 a 76 horas após doses únicas e 40 a 55 horas após doses múltiplas.

Emtricitabina

Após administração oral, a CTC é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo 1 a 2 horas após a dose. Após administração oral de doses múltiplas de FTC a 20 indivíduos infectados pelo HIV-1, a Cmax do FTC no plasma no estado estacionário foi de 1,8 ± 0,7 μg / mL (média ± DP) e a AUC durante um intervalo de dosagem de 24 horas foi de 10,0 ± 3,1 μg • h / mL. A concentração média da calha plasmática no estado estacionário 24 horas após a dose foi de 0,09 μg / mL. A biodisponibilidade absoluta média da FTC foi de 93%. Menos de 4% da CTC se liga às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,02 a 200 μg / mL. Após a administração de FTC radiomarcado, aproximadamente 86% são recuperados na urina e 13% são recuperados como metabólitos. Os metabólitos do FTC incluem diatereômeros de 3′-sulfóxido e seu conjugado de ácido glucurônico. O FTC é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa com depuração renal em adultos com função renal normal de 213 ± 89 mL / min (média ± DP). Após uma dose oral única, a meia-vida plasmática do FTC é de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir DF

Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de TDF a indivíduos infectados pelo HIV-1 em jejum, as concentrações séricas máximas (Cmax) foram atingidas em 1,0 ± 0,4 horas (média ± DP) e os valores de Cmax e AUC foram 296 ± 90 ng / mL e 2287 ± 685 ng • h / mL, respectivamente. A biodisponibilidade oral do tenofovir do TDF em indivíduos em jejum é de aproximadamente 25%. Menos de 0,7% do tenofovir se liga às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 μg / mL. Aproximadamente 70 a 80% da dose intravenosa de tenofovir é recuperada como medicamento inalterado na urina. O tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa, com depuração renal em adultos com função renal normal de 243 ± 33 mL / min (média ± DP). Após uma dose oral única, a meia-vida de eliminação terminal do tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

ATRIPLA não foi avaliado na presença de alimentos. A administração de comprimidos de EFV com uma refeição rica em gordura aumentou a AUC e a Cmax médias do EFV em 28% e 79%, respectivamente, em comparação com a administração em jejum. Comparada à administração em jejum, a dosagem de TDF e FTC em combinação com uma refeição rica em gordura ou uma refeição leve aumentou a AUC e a Cmax médias do tenofovir em 35% e 15%, respectivamente, sem afetar as exposições da FTC.