Atroiza

Atroiza

Efavirenz, Emtricitabina, Tenofovir

ATRIPLA^® está indicado como um regime completo ou em associação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo VIH-1 em adultos e doentes pediátricos com um peso mínimo de 40 kg.

Testes antes do início e durante o tratamento com ATRIPLA

Antes ou aquando do início do tratamento com ATRIPLA, os doentes devem testar a infecção pelo vírus da hepatite B.

Antes do início e durante a utilização de ATRIPLA, num esquema clinicamente apropriado, avaliar a creatinina sérica, a depuração estimada da creatinina, a glucose urinária e a proteína urinária em todos os doentes. Em doentes com doença renal crónica, avalie também o fósforo sérico.

Monitorizar a função hepática antes e durante o tratamento com ATRIPLA.

Realize testes de gravidez antes do início do tratamento com ATRIPLA em adolescentes e adultos em idade fértil.

Posologia recomendada em adultos e doentes pediátricos com peso mínimo de 40 kg

ATRIPLA é um medicamento combinado de dose fixa de três fármacos contendo 600 mg de efavirenz (EFV), 200 mg de emtricitabina (FTC) e 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (TDF). A dose recomendada de ATRIPLA em adultos e doentes pediátricos com um peso mínimo de 40 kg é de um comprimido uma vez por dia, tomado por via oral, com o estômago vazio. A administração ao deitar pode melhorar a tolerabilidade dos sintomas do sistema nervoso.

Não Recomendado Em Doentes Com Compromisso Renal Moderado Ou Grave

ATRIPLA não é recomendado em doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina estimada abaixo de 50 mL/min).

Não Recomendado Em Doentes Com Compromisso Hepático Moderado A Grave

ATRIPLA não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado a grave (Child Pugh B ou C).

Ajuste Posológico Com Rifampina

Se ATRIPLA for co-administrado com rifampina em doentes com peso igual ou superior a 50 kg, tome um comprimido de ATRIPLA uma vez por dia, seguido de mais 200 mg por dia de efavirenz.

• ATRIPLA está contra-indicado em doentes com hipersensibilidad clinicamente significativa anteriormente demonstrada(p. ex., sondrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme ou erupções cutâneas tósicas) ao efavirenz, um componente de ATRIPLA.
• ATRIPLA está contra-indicado para ser co-administrado com Voriconazole ou elbasvir / grazoprevir.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Doentes co-infectados com VIH-1 e VHB

Recomenda-se que todos os doentes com VIH-1 sejam testados quanto à presença de VHB crónico antes de iniciarem a terapêutica anti-retroviral.. ATRIPLA não está aprovado para o tratamento da infecção crónica VHB, e a segurança e eficácia de ATRIPLA não foram estabelecidas em doentes co-infectados com VHB e VIH-1. . Foram notificadas exacerbações agudas graves da hepatite B em doentes co-infectados com VHB e VIH-1 e que interromperam a emtricitabina ou o tenofovir DF, dois dos componentes de ATRIPLA.. Em alguns doentes infectados por VHB e tratados com emtricitabina, as exacerbações da hepatite B foram associadas a descompensação hepática e falência hepática.. Os doentes co-infectados com VIH - 1 e VHB devem ser cuidadosamente monitorizados, com acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a interrupção do tratamento com ATRIPLA. . Se apropriado, poderá justificar-se o início da terapêutica anti-hepatite B

ATRIPLA não deve ser administrado com HEPSERA® (adefovir dipivoxil).

interaccao

As concentrações plasmáticas de Efavirenz podem ser alteradas por substratos, inibidores ou indutores do CYP3A. do mesmo modo, o efavirenz pode alterar as concentrações plasmáticas dos fármacos metabolizados pelo CYP3A ou CYP2B6. O efeito mais proeminente do efavirenz no estado estacionário é a indução do CYP3A e CYP2B6.

Acidose Láctica/Hepatomegalia Grave Com Esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com o uso de inibidores nucleosídeos análogos, incluindo tenofovir DF e emtricitabina, componentes de ATRIPLA, sozinho ou em combinação com outros anti-retrovirais. O tratamento com ATRIPLA deve ser suspenso em qualquer doente que desenvolva resultados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações marcadas das transaminases).

Co-Administração Com Produtos Relacionados

ATRIPLA é uma associação de dose fixa de efavirenz, emtricitabina e tenofovir DF. Não coadminister ATRIPLA com outros medicamentos que contenham a emtricitabina, tenofovir DF, ou tenofovir alafenamide, incluindo COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA® , ODEFSEY®, STRIBILD®, o TRUVADA®, VEMLIDY®, ou VIREAD®. SUSTIVA® (efavirenz) não deve ser co-administrado com ATRIPLA, excepto se necessário para o ajuste da dose (e.g., com rifampicina). Devido às semelhanças entre a emtricitabina e lamivudina, ATRIPLA não deve ser coadministered com medicamentos contendo lamivudina, incluindo Combivir (lamivudina/zidovudina), Epivir, ou Epivir-HBV (lamivudina), Epzicom (sulfato de abacavir/lamivudina), ou Trizivir (sulfato de abacavir/lamivudina/zidovudina)

Prolongamento Do Intervalo QTc

Foi observado um prolongamento do intervalo QTc com a utilização de efavirenz. Considerar alternativas ao ATRIPLA quando co-administrado com um fármaco com um risco conhecido de Torsade de Pointes ou quando administrado a doentes com um risco mais elevado de Torsade de Pointes.

Sintomas Psiquiátricos

Foram notificadas reacções adversas psiquiátricas graves em doentes tratados com efavirenz.. Em ensaios controlados com 1008 indivíduos tratados com regimes contendo efavirenz, em média 2.1 ano e 635 indivíduos tratados com regimes de controlo para uma média de 1 ano.5 anos, a frequência (independentemente da causalidade) de acontecimentos psiquiátricos graves específicos entre os indivíduos que receberam efavirenz ou regimes de controlo, respectivamente, foram: depressão grave (2.4%, 0.9%), ideação suicida (0.7%, 0.3%), tentativas de suicídio não fatal (0.5%, 0%), comportamento agressivo (0.4%, 0.5%), reacções paranóicas (0.4%, 0.3%), e reacções maníacas (0.2%, 0.3%). Quando os sintomas psiquiátricos semelhantes aos observados acima foram combinados e avaliado como um grupo em uma análise multifatorial de dados do Estudo AI266006 (006), o tratamento com efavirenz foi associado com um aumento na ocorrência dos sintomas psiquiátricos. Outros factores associados a um aumento da ocorrência destes sintomas psiquiátricos foram antecedentes de consumo de droga por injecção, antecedentes psiquiátricos e recepção de medicação psiquiátrica no início do ensaio, foram observadas associações semelhantes nos grupos de tratamento com efavirenz e de controlo.. No estudo 006, ocorreram sintomas psiquiátricos graves novos durante todo o ensaio em indivíduos tratados com efavirenz e em indivíduos de controlo.. Um por cento dos doentes tratados com efavirenz interromperam ou interromperam o tratamento devido a um ou mais destes sintomas psiquiátricos seleccionados. Houve também notificações ocasionais de morte em ensaios clínicos pós-comercialização por suicídio, delírios, comportamento semelhante a psicose e catatonia, embora não seja possível determinar uma relação causal com a utilização de efavirenz a partir destes relatórios.. Os doentes com reacções adversas psiquiátricas graves devem procurar uma avaliação médica imediata para avaliar a possibilidade dos sintomas poderem estar relacionados com a utilização de efavirenz e, em caso afirmativo, para determinar se os riscos da terapêutica continuada ultrapassam os benefícios

Sintomas Do Sistema Nervoso

Cinquenta e três por cento (531/1008) de indivíduos que receberam efavirenz em estudos clínicos relataram sistema nervoso central sintomas (qualquer grau, independentemente da causalidade), em comparação com 25% (156/635) de indivíduos controle de recepção dos regimes de. Estes sintomas incluíram tonturas (28.1% dos 1008 indivíduos), insónia (16.3%), compromisso da concentração (8.3%), sonolência (7.0%), sonhos invulgares (6.2%), e alucinações (1.2%). Outros sintomas relatados foram euforia, confusão, agitação, amnésia, estupor, pensamento anormal e despersonalização. . A maioria destes sintomas foram ligeiros a moderados (50.7%), Os sintomas foram graves em 2.0% dos indivíduos. Global, 2.1% dos indivíduos interromperam a terapêutica como resultado. Estes sintomas começam normalmente durante o primeiro ou segundo dia de tratamento e resolvem-se geralmente após as primeiras 2-4 semanas de tratamento.. Após 4 semanas de terapêutica, a prevalência de sintomas do sistema nervoso com uma gravidade pelo menos moderada variou entre 5% e 9% em indivíduos tratados com regimes contendo efavirenz e de 3% a 5% em indivíduos tratados com um regime de controlo.. Os doentes devem ser informados de que é provável que estes sintomas comuns melhorem com a continuação da terapêutica e não preveem o início subsequente dos sintomas psiquiátricos menos frequentes.. A administração ao deitar pode melhorar a tolerabilidade destes sintomas do sistema nervoso

Análise de dados a longo prazo, a partir do Estudo 006 (mediana de acompanhamento de 180 semanas, 102 semanas, e 76 semanas para assuntos tratados com efavirenz zidovudina, lamivudina, efavirenz indinavir, e o indinavir zidovudina, lamivudina, respectivamente) mostraram que, para além das 24 semanas de terapia, a incidência do surgimento do sistema nervoso sintomas entre efavirenz-temas tratados foram geralmente semelhantes aos do indinavir contendo braço de controle.

Os doentes em tratamento com ATRIPLA devem ser alertados para o potencial de efeitos aditivos no sistema nervoso central quando ATRIPLA é utilizado concomitantemente com álcool ou drogas psicoactivas.

Os doentes que apresentem sintomas do sistema nervoso central tais como tonturas, incapacidade de concentração e/ou sonolência devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como conduzir ou utilizar máquinas.

Novo Início Ou Agravamento Da Insuficiência Renal

A emtricitabina e o tenofovir são eliminados principalmente pelo rim, no entanto, o efavirenz não é. Uma vez que ATRIPLA é um produto combinado e que a dose dos componentes individuais não pode ser alterada, os doentes com depuração da creatinina estimada abaixo de 50 mL/min não devem receber ATRIPLA.

Foi notificado compromisso Renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave) com a utilização de tenofovir DF.

Recomenda-se que a depuração estimada da creatinina seja avaliada em todos os doentes antes do início da terapêutica e conforme clinicamente apropriado durante a terapêutica com ATRIPLA. Em doentes em risco de disfunção renal, incluindo doentes que previamente tiveram acontecimentos renais durante o tratamento com HEPSERA, recomenda-se que a depuração da creatinina estimada, o fósforo sérico, a glucose urinária e as proteínas urinárias sejam avaliadas antes do início do tratamento com ATRIPLA e periodicamente durante a terapêutica com ATRIPLA.

ATRIPLA deve ser evitado com o uso concomitante ou recente de um agente nefrotóxico (por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não esteróides em dose elevada ou múltiplos AINEs). Foram notificados casos de insuficiência renal aguda após o início de doses elevadas ou de AINEs múltiplos em doentes infectados pelo VIH com factores de risco de disfunção renal que pareciam estáveis com tenofovir DF. Alguns doentes necessitaram de hospitalização e de terapêutica de substituição renal. Devem ser consideradas alternativas aos AINEs, se necessário, em doentes em risco de disfunção renal.

A persistência ou agravamento da dor óssea, dor nas extremidades, fracturas e/ou dor ou fraqueza muscular podem ser manifestações de tubulopatia renal proximal e devem levar a uma avaliação da função renal em doentes de risco.

Potencial Risco Reprodutivo

Categoria D de gravidez: o Efavirenz pode causar lesão fetal quando administrado durante o primeiro trimestre da gestação a uma mulher grávida. . A gravidez deve ser evitada em mulheres a tomar ATRIPLA. A contracepção de barreira deve ser sempre utilizada em combinação com outros métodos contraceptivos (e.g., contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais). Devido ao longo tempo de semi-vida do efavirenz, recomenda-se a utilização de medidas contraceptivas adequadas durante 12 semanas após a interrupção de ATRIPLA.. As mulheres em idade fértil devem ser submetidas a testes de gravidez antes do início do tratamento com ATRIPLA.. Se este medicamento for utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, a doente deve ser informada sobre os potenciais danos para o feto.

Não existem ensaios adequados e bem controlados de ATRIPLA em mulheres grávidas. ATRIPLA só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto, tal como em mulheres grávidas sem outras opções terapêuticas.

Erupcao

Em ensaios clínicos controlados, 26% (266/1008) dos pacientes adultos tratados com 600 mg de efavirenz experientes surgimento de erupções cutâneas em comparação com 17% (111/635) os tratados em grupos de controle. Ocorreu erupção cutânea associada a formação de vesículas, descamação húmida ou ulceração em 0.9% (9 / 1008) dos doentes tratados com efavirenz. A incidência de erupção cutânea de grau 4 (e.g. eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson) em doentes adultos tratados com efavirenz em todos os ensaios e.1%. Erupções cutâneas são geralmente leves a moderadas maculopapular erupções de pele que ocorrem dentro das primeiras 2 semanas do início da terapêutica com efavirenz (tempo médio para o aparecimento de erupções cutâneas em adultos foi de 11 dias) e, na maioria das matérias terapia contínua com efavirenz, erupção cutânea resolve dentro de 1 mês (duração média, 16 dias). A taxa de descontinuação da erupção cutânea em ensaios clínicos em adultos foi de 1.7% (17/1008). ATRIPLA pode ser reiniciado em doentes que interrompem a terapêutica devido a erupção cutânea. ATRIPLA deve ser interrompido em doentes que desenvolvam erupção cutânea grave associada a formação de vesículas, descamação, envolvimento das mucosas ou febre.. Anti-histamínicos e/ou corticosteróides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução da erupção cutânea. Para doentes que tenham tido uma reacção cutânea com risco de Vida  (e.g. Stevens-Johnson e eritema multiforme), deve ser considerada terapêutica alternativa.

A experiência com efavirenz em indivíduos que interromperam outros agentes anti-retrovirais da classe dos inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos é limitada. Dezanove indivíduos que interromperam nevirapina devido a erupção cutânea foram tratados com efavirenz. Nove destes indivíduos desenvolveram uma erupção cutânea ligeira a moderada enquanto estavam a receber terapêutica com efavirenz e dois destes indivíduos interromperam por causa da erupção cutânea.

Foi notificada erupção cutânea em 59 de 182 doentes pediátricos (32%) tratados com efavirenz. Dois doentes pediátricos apresentaram erupção cutânea de Grau 3 (erupção confluente com febre, erupção cutânea generalizada) e quatro doentes apresentaram erupção cutânea de grau 4 (eritema multiforme). O tempo mediano até ao início da erupção cutânea em indivíduos pediátricos foi de 28 dias (intervalo de 3-1642 dias). Deve considerar-se a profilaxia com anti-histamínicos apropriados antes de se iniciar a terapêutica com ATRIPLA em doentes pediátricos.

Hepatotoxicidade

A monitorização das enzimas hepáticas antes e durante o tratamento é recomendado para pacientes com doença hepática subjacente, incluindo hepatite B ou C, infecção, pacientes com marcada elevações das transaminases, e os doentes tratados com outros medicamentos associados com toxicidade hepática. Alguns dos relatórios pós-comercialização de insuficiência hepática ocorreram em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros factores de risco identificáveis.. A monitorização das enzimas hepáticas deve também ser considerada em doentes sem disfunção hepática pré-existente ou outros factores de risco.. Em pacientes com elevações persistentes das transaminases séricas maior do que cinco vezes o limite superior do intervalo normal, o benefício da continuação do tratamento com ATRIPLA precisa ser pesado contra os riscos de toxicidade hepática significativa

Efeitos ósseos do Tenofovir DF

Densidade Mineral Óssea

Em ensaios clínicos em adultos infectados pelo VIH-1, o tenofovir DF foi associado a diminuições ligeiramente maiores na densidade mineral óssea (DMO) e aumentos nos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, sugerindo um aumento da remodelação óssea relativamente aos comparadores. Os níveis séricos de hormona paratiroideia e de 1, 25 níveis de vitamina D foram também mais elevados em indivíduos a receber tenofovir DF.

Foram realizados ensaios clínicos para avaliar o tenofovir DF em indivíduos pediátricos e adolescentes.. Em circunstâncias normais, a DMO aumenta rapidamente em doentes pediátricos. Em indivíduos infectados pelo VIH - 1 com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos, os efeitos ósseos foram semelhantes aos observados em indivíduos adultos e sugerem um aumento da remodelação óssea.. O ganho total da DMO corporal foi menor nos indivíduos pediátricos infectados pelo VIH-1 tratados com tenofovir DF comparativamente aos grupos de controlo.. Foram observadas tendências semelhantes em adolescentes com hepatite B crónica com idades compreendidas entre os 12 e os 18 anos. Em todos os ensaios pediátricos, o crescimento do esqueleto (altura) pareceu não ser afectado. Para mais informações, consulte a informação de prescrição VIREAD

Desconhecem-se os efeitos das alterações associadas ao tenofovir DF na DMO e nos marcadores bioquímicos na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fracturas. Deve ser considerada a avaliação da DMO em doentes adultos e pediátricos com história de fractura óssea patológica ou outros factores de risco de osteoporose ou perda óssea. Embora o efeito da suplementação com cálcio e vitamina D não tenha sido estudado, esta suplementação pode ser benéfica para todos os doentes. Caso se suspeite de anomalias ósseas, deve ser obtida uma consulta apropriada.

Defeitos De Mineralização

Foram notificados casos de osteomalacia associada a tubulopatia renal proximal, manifestada como dor óssea ou dor nas extremidades e que pode contribuir para fracturas, em associação com a utilização de tenofovir DF. Foram também notificados artralgias e dor ou fraqueza muscular em casos de tubulopatia renal proximal. Deve considerar-se hipofosfatemia e osteomalacia secundárias à tubulopatia renal proximal em doentes em risco de disfunção renal que apresentem sintomas ósseos ou musculares persistentes ou agravados durante o tratamento com medicamentos contendo tenofovir DF.

Convulsao

Foram observadas convulsões em doentes adultos e pediátricos a tomar efavirenz, geralmente na presença de história clínica conhecida de crises convulsivas. Deve ter-se precaução em doentes com história de crises convulsivas.

Os doentes que estejam a tomar concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes principalmente metabolizados pelo fígado, tais como a fenitoína e o fenobarbital, podem necessitar de monitorização periódica dos níveis plasmáticos.

Síndrome De Reactivação Imunológica

Foi notificado síndrome de reconstituição imunológica em doentes tratados com terapêutica anti-retroviral combinada, incluindo os componentes de ATRIPLA. Durante a fase inicial do tratamento anti-retroviral combinado, os doentes cujo sistema imunitário responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (tais como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii [PCP] ou tuberculose), que podem requerer uma avaliação e tratamento adicionais.

No entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Redistribuição Do Tecido Adiposo

Em doentes a receber terapêutica anti-retroviral, incluindo efavirenz, foi observada redistribuição/acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (nuca de búfalo), desperdício periférico, aumento facial, aumento do volume mamário e "aspecto cushingóide". O mecanismo e as consequências a longo prazo destes acontecimentos são actualmente desconhecidos. Não foi estabelecida uma relação causal.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).

interaccao

Nos rótulos dos frascos do medicamento está incluída uma declaração aos doentes e aos prestadores de cuidados de Saúde: alerta: informe-se sobre medicamentos que não devem ser tomados com ATRIPLA. ATRIPLA pode interagir com alguns medicamentos, pelo que aconselha os doentes a comunicarem ao seu médico o uso de qualquer outro medicamento de receita médica ou não-prescrição, vitaminas ou suplementos à base de plantas.

Informação Geral Para Os Doentes

Informe os doentes que ATRIPLA não é uma cura para a infecção por VIH-1 e os doentes podem continuar a sentir doenças associadas à infecção por VIH-1, incluindo infecções oportunistas. Os doentes devem permanecer sob os cuidados de um médico durante a utilização de ATRIPLA.

Aconselhar os doentes a evitar fazer coisas que possam espalhar o VIH-1 a outros:

• Não partilhe agulhas ou outro equipamento de injecção.
• Não compartilhe itens pessoais que podem ter sangue ou fluidos corporais sobre eles, como escovas de dentes e lâminas de barbear.
• Não tinha nenhum tipo de sexo sem proteção. Praticar sempre o sexo seguro usando um conservante de látex ou poliuretano para diminuir a chance de contato sexual com sémen, secretações vaginais ou sangue.
• Não amamente. Alguns dos medicamentos em ATRIPLA podem ser passados ao seu bebé no leite materno. Não sabemos se podemos prejudicar o seu bebé. Além disso, as mães com VIH-1 não têm amamente porque o VIH-1 pode ser transmitido para o bebé no leite materno.

Informa os doentes que::

• Os efeitos a longo prazo de ATRIPLA são descendentes.
• Pode ocorrer uma redistribuição ou acumulação de gordura corporal em dias a receber terapêutica antirretrovírica e descendente-se a causa e os efeitos a longo prazo estas situações na saúde.
• ATRIPLA não deve ser coadministered com COMPLERA, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, o TRUVADA, VEMLIDY, ou VIREAD, ou medicamentos contendo lamivudina, incluindo Combivir, Epivir Epivir-HBV, Epzicom, ou Trizivir. SUSTIVA não deve ser co-administrado com ATRIPLA, a menos que seja necessário para o justo da dose.
• ATRIPLA não deve ser administrado com HEPSERA.

Doentes co-infectados com VIH-1 e VHB

Informe os doentes que foram notificadas exacerbações agudas graves da hepatite B em doentes co-infectados com VHB e VIH-1 e que interromperam EMTRIVA (emtricitabina) ou VIREAD (tenofovir DF), que são componentes de ATRIPLA.

Acidose Láctica E Hepatomegalia Grave

Informe os doentes que foram notificados acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais. O tratamento com ATRIPLA deve ser suspenso em qualquer doente que desenvolva sintomas clínicos sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada.

Novo Início Ou Agravamento Da Insuficiência Renal

Informe os doentes que foi notificada insuficiência renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi. Aconselha-se os doentes a evitarem o uso concomitante ou recente de ATRIPLA com um agente nefrotóxico (por exemplo, dose elevada ou AINEs múltiplos).

Efeitos ósseos do Tenofovir DF

Informe os doentes que foram observadas diminuições na densidade mineral óssea com a utilização de tenofovir DF. Recomenda-se aos doentes que a monitorização da densidade mineral óssea pode ser efectuada em doentes com história de fractura óssea patológica ou outros factores de risco para osteoporose ou perda óssea.

Instruções De Dosagem

Aconselhe os doentes a tomar ATRIPLA por via oral com o estômago vazio e que é importante tomar ATRIPLA com um esquema posológico regular para evitar doses em falta.

Sintomas Do Sistema Nervoso

• Informe os doentes que são frequentemente notificados sintomas do sistema nervoso central (SNN), incluindo tonturas, insónia, incapacidade de concentração, sonolência e sonhos anormais, durante as primeiras semanas de terapêutica com efavirenz. A administração ao tomar poder melhorar a tolerabilidade destes sintomas, que podem melhorar com a continuação da terapia.
• Informa os agentes sobre o potencial para efeitos adicionais quando útil é utilizado concomitantemente com álcool ou drogas psicoativas.
• Os doentes devem ser instruídos no sentido de, caso sintam NSS para evitar tarefas potenciais, tais como produzir ou utilizar máquinas.

Sintomas Psiquiátricos

• Informe os doentes que foram notificados sintomas psiquiátricos graves, incluindo depressão grave, tentativas de suicídio, comportamento agressivo, delírios, paranóia, sintomas de fazer tipo psicose e catatonia em doentes a tomar efavirenz.
• Informe os agentes que, no caso de experiências reacções adversas físicas graves, devem procurar uma avaliação médica imediata.
• Aconselhe os dentes a informar o seu médico de qualquer história de doença mental ou abuso de substâncias.

Erupcao

Informe os doentes que um efeito secundário frequente é a erupção cutânea e que as erupções cutâneas geralmente desaparecem sem qualquer alteração no tratamento. No entanto, uma vez que a erupção cutânea pode ser grave, aconselhe os doentes a contactar o seu médico imediatamente se ocorrer erupção cutânea.

Potencial Risco Reprodutivo

• Instruir as mulheres a tomar ATRIPLA para evitar a gravidez. Deve ser sempre utilizada uma forma fiável de contracepção de barreira, em combinação com outros métodos de contracepção, incluindo a contracepção oral uo outra contracepção hormonal. Devido ao longo tempo de semi-vida do efavirenz, recomenda-se a utilização de medidas contraceptivas adequadas durante 12 semanas após a interrupção de ATRIPLA.
• Aconselhhe as mulheres a notificar o seu médico se ficarem grutas ou planearem gravar enquanto estiver a tomar ATRIPLA.
• Informe as mulheres sobre os potenciais danos para o feto se ATRIPLA for utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez ou se um doente engravidar durante o tratamento com este medicamento.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Efavirenz: Foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratinhos e ratos com efavirenz.. Os ratinhos receberam doses de 0, 25, 75, 150 ou 300 mg / kg / dia durante 2 anos.. As incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares e de adenomas alveolares/bronquiolares pulmonares aumentaram acima do nível de base nas fêmeas.. Não foram observados aumentos na incidência do tumor acima do fundo nos homens.. Em estudos nos quais ratos foram administrados efavirenz em doses de 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / dia durante 2 anos, não foram observados aumentos na incidência tumoral acima do pano de fundo. A exposição sistémica (baseada nas AUCs) em ratinhos foi de aproximadamente 1.7 vezes a dose de 600 mg/dia no ser humano. A exposição em ratos foi inferior à dos seres humanos.. Desconhece-se o mecanismo do potencial carcinogénico. No entanto, em ensaios de toxicologia genética, o efavirenz não demonstrou evidência de actividade mutagénica ou clastogénica numa bateria de in vitro e in vivo estudo. Estes incluíram ensaios de mutação bacteriana em S. typhimurium e E. coli, ensaios de mutação em mamíferos em células de ovário de hamster chinês, ensaios de aberrações cromossómicas em linfócitos do sangue periférico humano ou células de ovário de hamster chinês, e ensaios de aberrações cromossómicas em células de ovário de hamster chinês. in vivo teste de micronúcleo de medula óssea de ratinho. Dada a ausência de actividade genotóxica do efavirenz, não se conhece a relevância para o ser humano de neoplasias em ratinhos tratados com efavirenz.

O Efavirenz não afectou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas e não afectou o esperma de ratos machos tratados. O desempenho reprodutivo da descendência de ratos fêmeas aos quais foi administrado efavirenz não foi afectado. Como resultado da depuração rápida do efavirenz em ratos, as exposições sistémicas ao fármaco alcançadas nestes estudos foram equivalentes ou inferiores às alcançadas em humanos aos quais foram administradas doses terapêuticas de efavirenz.

Emtricitabina: No longo prazo, carcinogenicidade estudos de emtricitabina, não relacionada com a droga aumenta em tumor de incidência foram encontradas em ratos em doses de até 750 mg/kg/dia (26 vezes humana sistêmica exposição na dose de 200 mg/dia) ou em ratos em doses de até 600 mg/dia (31 vezes humana sistêmica exposição na dose terapêutica).

A emtricitabina não foi genotóxica no teste bacteriano de mutação reversa (teste de Ames), nem nos testes de linfoma ou micronúcleo do Ratinho.

A emtricitabina não afectou a fertilidade em ratos machos em aproximadamente 140 vezes ou em ratinhos macho e fêmea em aproximadamente 60 vezes mais exposições (AUC) do que em humanos aos quais foi administrada a dose diária recomendada de 200 mg. A fertilidade foi normal na descendência de ratinhos expostos diariamente desde antes do nascimento (In utero) até à maturidade sexual, com exposições diárias (AUC) aproximadamente 60 vezes superiores às exposições humanas na dose diária recomendada de 200 mg.

Tenofovir DF: Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do tenofovir DF em ratinhos e ratos foram realizados com exposições até aproximadamente 16 vezes (ratinhos) e 5 vezes (ratos) as observadas no ser humano com a dose terapêutica para a infecção por VIH-1. Com a dose elevada em ratinhos fêmea, os adenomas hepáticos aumentaram com exposições 16 vezes superiores às do ser humano. Nos ratos, o estudo foi negativo para resultados carcinogénicos com exposições até 5 vezes superiores às observadas no ser humano com a dose terapêutica.

O Tenofovir DF foi mutagénico na in vitro ensaio de linfoma no ratinho e negativo num ensaio de linfoma no ratinho in vitro teste de mutagenicidade bacteriana (teste de Ames). Em in vivo teste de micronúcleo no ratinho, o tenofovir DF foi negativo quando administrado a ratinhos machos.

Não houve efeitos sobre a fertilidade, o desempenho no acasalamento, ou início do desenvolvimento embrionário, quando o tenofovir DF foi administrado a ratos machos na dose equivalente a 10 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal comparações para 28 dias antes do acasalamento e do sexo feminino de ratos de 15 dias antes do acasalamento, através de 7º Dia de gestação. Houve, no entanto, uma alteração do ciclo estroso em ratos fêmeas.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D

Registo De Gravidez Anti-Retroviral

Para monitorizar os resultados fetais de mulheres grávidas, foi estabelecido um registo de Gravidez anti-retroviral. Os médicos são encorajados a registar as doentes que engravidam ligando (800) 258-4263.

Efavirenz: A partir de julho de 2010, o registo de Gravidez anti-retroviral recebeu notificações prospectivas de 792 gravidezes expostas a regimes contendo efavirenz, quase todas com exposições durante o primeiro trimestre (718 gravidezes a ele expostas).). Os defeitos de nascença ocorreram em 17 dos 604 nascimentos vivos (exposição durante o primeiro trimestre) e em 2 dos 69 nascimentos vivos (exposição durante o segundo/terceiro trimestre).). Um destes defeitos notificados prospectivamente com exposição ao primeiro trimestre foi um defeito no tubo neural.. Foi também notificado prospectivamente um único caso de anoftalmia com exposição ao efavirenz durante o primeiro trimestre, no entanto, este caso incluiu fissuras Faciais oblíquas graves e bandagens amnióticas, uma associação conhecida com anoftalmia. Houve seis relatórios retrospectivos de achados consistentes com defeitos do tubo neural, incluindo meningomielocele. . Todas as mães foram expostas a regimes contendo efavirenz no primeiro trimestre.. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal destes acontecimentos com a utilização de efavirenz, observaram-se defeitos semelhantes em estudos pré-clínicos de efavirenz.

animal

Foram estudados os efeitos do efavirenz no desenvolvimento embrionário-fetal em três espécies não clínicas (macacos cynomolgus, ratos e coelhos).). Em macacos, efavirenz foi administrado 60 mg/kg/dia a mulheres grávidas durante toda a gravidez (dias de gestação 20 a 150). As exposições sistémicas maternas ao fármaco (AUC) foram 1.3 vezes a exposição no ser humano na dose clínica recomendada( 600 mg / dia), com concentrações de fármaco fetal umbilical venoso aproximadamente 0.7 vezes os valores maternos. Três fetos de 20 fetos / lactentes apresentaram uma ou mais malformações, não houve fetos malformados ou crianças de mães tratadas com placebo. As malformações que ocorreram nestes três fetos de macaco incluíram anencefalia e anoftalmia unilateral num feto, microftalmia num segundo e Fenda do palato no terceiro.. Não foi estabelecido um NOAEL (nível sem efeitos adversos observáveis) para este estudo porque apenas uma dose foi avaliada.. Em ratos, o efavirenz foi administrado durante a organogénese (dias de gestação 7 a 18) ou a partir do dia 7 de gestação até ao dia 21 do aleitamento com 50, 100 ou 200 mg / kg / dia. A administração de 200 mg / kg / dia em ratos foi associada a um aumento na incidência de reabsorções precoces, e doses de 100 mg / kg / dia e superiores foram associadas à mortalidade neonatal precoce.. A AUC no NOAEL (50 mg/kg/dia) neste estudo no rato foi 0.1 vezes a dose clínica recomendada no ser humano. As concentrações do fármaco no leite no dia 10 da lactação foram aproximadamente 8 vezes superiores às do plasma materno.. Em coelhas grávidas, o efavirenz não foi nem letal embrionário nem teratogénico quando administrado em doses de 25, 50 e 75 mg/kg/dia durante o período de organogénese (dias de gestação 6 a 18). A AUC NOAEL (75 mg/kg/dia) nos coelhos foi 0.4 vezes a dose clínica recomendada no ser humano

mae

Os Centros de controle e prevenção de Doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV-1 não amamentem seus filhos para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV-1. Estudos em humanos demonstraram que o efavirenz, o tenofovir e a emtricitabina são excretados no leite humano. Dado que os riscos de exposição de baixo nível ao efavirenz, emtricitabina e tenofovir para lactentes são desconhecidos, e devido ao potencial de transmissão do VIH-1, as mães devem ser aconselhadas a não amamentar se estiverem a tomar ATRIPLA.

Emtricitabina

Amostras de leite materno obtidas de cinco mães infectadas pelo VIH-1 mostram que a emtricitabina é secretada no leite humano. Os lactentes cujas mães estejam a ser tratadas com emtricitabina podem estar em risco de desenvolver resistência viral à emtricitabina. Outros riscos associados à emtricitabina em lactentes amamentados por mães a serem tratadas com emtricitabina são desconhecidos.

Tenofovir DF

Amostras de leite materno obtidas de cinco mães infectadas pelo VIH-1 mostram que o tenofovir é excretado no leite humano. Desconhecem-se os riscos associados ao Tenofovir, incluindo o risco de resistência viral ao tenofovir, em lactentes amamentados por mães a serem tratadas com tenofovir disoproxil fumarato.

Uso Pediátrico

ATRIPLA só deve ser administrado a doentes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos e com peso corporal igual ou superior a 40 kg (superior ou igual a 88 lbs). Uma vez que ATRIPLA é um comprimido de associação de dose fixa, os ajustes de dose recomendados para doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade para cada componente individual não podem ser feitos com ATRIPLA.

Uso Geriátrico

Os ensaios clínicos de efavirenz, emtricitabina ou tenofovir DF não incluíram

As seguintes reacções adversas são discutidas noutras secções da rotulagem:

• Exacerbações agudas graves da hepatite B em doentes co-infectados com VIH-1 e VHB.
• Erupcao.
• Hepatotoxicidade.
• Sintomas Psiquiátricos.
• Sintomas Do Sistema Nervoso.
• Novo Início ou agravamento da doença Renal.
• Toxicidade Embrio-Fetal.
• Perda óssea e derrotos de mineralização.
• Convulsao.
• Acidose lática / hepatomegalia grave com estadose.
• Sondrome De Reconstituição Imunológica.
• Redistribuição Da Gordura.

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Ensaios Clínicos Em Indivíduos Adultos

Estudo 934 foi um open-label ativo-controlado de avaliação em que 511 anti-retroviral-temas naïf recebeu FTC TDF administrado em combinação com EFV (N=257) ou zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC), administrado em combinação com EFV (N=254).

As reacções adversas mais frequentes (incidência superior ou igual a 10%, Qualquer gravidade) que ocorrem no estudo 934 incluem diarreia, náuseas, fadiga, cefaleias, tonturas, depressão, insónia, sonhos anormais e erupção cutânea. As reacções adversas observadas no estudo 934 foram geralmente consistentes com as observadas em ensaios anteriores com os componentes individuais (Tabela 1).

Quadro 1 Reacções Adversas Seleccionadas^a (Graus 2-4) notificados em ≥5% em qualquer dos grupos de tratamento no estudo 934 (0-144 semanas)

No estudo 073, os indivíduos com supressão virológica estável sobre a terapêutica anti-retroviral e sem história de falência virológica foram aleatorizados para receber ATRIPLA ou para manter o seu regime inicial. As reacções adversas observadas no estudo 073 foram geralmente consistentes com as observadas no estudo 934 e as observadas com os componentes individuais de ATRIPLA quando cada uma foi administrada em associação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz, Emtricitabina ou TDF

Para além das reacções adversas no estudo 934 e no estudo 073, foram observadas as seguintes reacções adversas em ensaios clínicos com EFV, FTC ou TDF em associação com outros agentes anti-retrovirais.

Efavirenz

As reacções adversas mais significativas observadas em indivíduos tratados com EFV foram sintomas do sistema nervoso , sintomas psiquiátricos e erupção cutânea.

As reacções adversas seleccionadas de intensidade moderada a grave observadas em mais ou igual a 2% dos indivíduos tratados com EFV em dois ensaios clínicos controlados incluíram dor, diminuição da concentração, sonhos anormais, sonolência, anorexia, dispepsia, dor abdominal, nervosismo e prurido.

Foi também notificada pancreatite, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com EFV. Observaram-se aumentos assintomáticos nos níveis séricos de amilase num número significativamente mais elevado de indivíduos tratados com 600 mg de EFV do que nos indivíduos de controlo.

A descoloração da pele foi notificada com maior frequência entre os indivíduos tratados com FTC, manifestou-se por hiperpigmentação nas palmas das mãos e/ou solas e foi geralmente ligeira e assintomática. Desconhece-se o mecanismo e o significado clínico.

Ensaios Clínicos Em Indivíduos Pediátricos

Efavirenz

A avaliação das reacções adversas baseia-se em três ensaios clínicos pediátricos em 182 indivíduos pediátricos infectados pelo VIH-1 que receberam EFV em associação com outros agentes anti-retrovirais durante uma média de 123 semanas. O tipo e a frequência das reações adversas nos três ensaios foram, em geral semelhante à de pacientes adultos, com exceção de uma maior incidência de erupções cutâneas, que foi relatada em 32% (59/182) pediátrica assuntos em comparação a 26% dos adultos, e uma maior frequência de Grau 3 ou 4 erupção relatado em 3% (6/182) pediátrica assuntos em comparação com 0,9% dos adultos.

Emtricitabina

Para além das reacções adversas notificadas em adultos, observou-se anemia e hiperpigmentação em 7% e 32%, respectivamente, de indivíduos pediátricos que receberam tratamento com FTC na maior das duas séries de ensaios pediátricos abertos, não controlados (N=116).

Tenofovir DF

Num ensaio clínico pediátrico conduzido em indivíduos entre os 12 e os 18 anos de idade, as reacções adversas observadas em indivíduos pediátricos que receberam tratamento com TDF (N=81) foram consistentes com as observadas em ensaios clínicos com TDF em adultos.

Alterações Laboratoriais

Efavirenz, emtricitabina e Tenofovir DF

As alterações laboratoriais observadas no estudo 934 foram geralmente consistentes com as observadas em ensaios anteriores (Tabela 2).

Tabela 2 anomalias laboratórias significativas notificadas em ≥1% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento no estudo 934 (0-144 semanas)

As alterações laboratoriais observadas no estudo 073 foram geralmente consistentes com as observadas no estudo 934.

Acontecimentos Hepáticos

No estudo 934, 19 indivíduos tratados com EFV, FTC e TDF e 20 indivíduos tratados com EFV e zidovudina/lamivudina de dose fixa foram antigénios de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C. Entre estes indivíduos co-infectados, um indivíduo (1 / 19) no braço EFV, FTC e TDF teve elevações das transaminases para mais de cinco vezes o LSN durante 144 semanas. No braço de dose fixa zidovudina/lamivudina, dois indivíduos (2 / 20) apresentaram elevações das transaminases para valores superiores a cinco vezes o LSN durante 144 semanas. Não foram interrompidos do ensaio VHB e/ou indivíduos co-infectados com VHC devido a afecções hepatobiliares.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação do EFV, do FTC ou do TDF. Uma vez que as reacções pós-comercialização são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Efavirenz

Cardiopatias

Palpitacao

Afecçoes do ouvido e do labirinto

Acufenos, vertigens

Doenças Endócrinas

Ginecomastia

Operações Oculares

Perturbações da visão

Doenças Gastrointestinais

Obstipação, má absorção

Perturbações gerais e alterações no local de Administração

Astenia

Afecções Hepatobiliares

Aumento das enzimas hepáticas, insuficiência hepática, hepatite

Doenças Do Sistema Monetário

Alergico

Alterações do metabolismo e da nutrição

Redistribuição/acumulação de gordura corporal, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Operações músculo-esqueléticas e dos tecidos conjugativos

Artralgia, mialgia, miopatia

Doenças Do Sistema Nervoso

Coordenação anormal, ataxia, coordenação cerebelar e perturbações do equilíbrio, convulsões, hipoestesia, parestesia, neuropatia, tremor

Perturbações Do Foro Psiquiátrico

Reacções agressivas, agitação, delírios, instabilidade emocional, mania, neurose, paranóia, psicose, suicídio, catatonia

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino

Dispneia

Operações dos tecidos

Rubor, eritema multiforme, dermatite fotoalérgica, síndrome de Stevens-Johnson

Emtricitabina

Não foram identificadas reacções adversas pós-comercialização para inclusão nesta secção.

Tenofovir DF

Doenças Do Sistema Monetário

Reacção alérgica, incluindo angioedema

Alterações do metabolismo e da nutrição

Acidose láctica, hipocaliemia, hipofosfatemia

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino

Dispneia

Doenças Gastrointestinais

Pancreatite, aumento da amilase, dor abdominal

Afecções Hepatobiliares

Esteatose hepática, hepatite, aumento das enzimas hepáticas (mais frequentemente AST, ALT, gama GT)

Operações dos tecidos

Erupcao

Operações músculo-esqueléticas e dos tecidos conjugativos

Rabdomiólise, osteomalácia (manifestada como dor óssea e que pode contribuir para fracturas), fraqueza muscular, miopatia

Doenças renais e urinarias

Insuficiência renal aguda, insuficiência renal, necrose tubular aguda, síndrome de Fanconi, proximal tubulopatia renal, nefrite intersticial (incluindo casos agudos), diabetes insipidus nefrogênico, insuficiência renal, aumento da creatinina, proteinúria, poliúria

Perturbações gerais e alterações no local de Administração

Astenia

As seguintes reacções adversas, listadas nas rubricas do sistema corporal acima, podem ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalácia, hipocaliemia, fraqueza muscular, miopatia, hipofosfatemia.

Se ocorrer sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para detecção de toxicidade e, se necessário, deve ser aplicado o tratamento de suporte padrão. Pode ser utilizada a administração de carvão activado para auxiliar a remoção do EFV não absorvido. A hemodiálise pode remover tanto o FTC como o TDF (consultar informação detalhada abaixo), mas é improvável que remova significativamente o EFV do sangue.

Efavirenz

Alguns doentes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes por dia referiram um aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um doente teve contracções musculares involuntárias.

Emtricitabina

O tratamento de hemodiálise remove aproximadamente 30% da dose FTC durante um período de diálise de 3 horas, iniciando-se dentro de 1, 5 horas após a administração do FTC (taxa de fluxo sanguíneo de 400 mL/min e taxa de fluxo de dialisado de 600 mL/min). Desconhece-se se a FTC pode ser removida por diálise peritoneal.

Tenofovir DF

O Tenofovir é removido eficientemente por hemodiálise com um coeficiente de extracção de aproximadamente 54%. Após uma dose única de 300 mg de TDF, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Electrofisiologia Cardíaca

Efavirenz

O efeito do EFV no intervalo QTc foi avaliado num estudo aberto, positivo e controlado por placebo, com uma sequência única fixa de 3 períodos, com intervalo QT cruzado de 3 tratamentos em 58 indivíduos saudáveis enriquecidos para polimorfismos CYP2B6.. A Cmax média de EFV em indivíduos com CYP2B6 *6/*6 genotipo após a administração de uma dose diária de 600 mg durante 14 dias foi de 2.25 vezes a Cmax média observada em indivíduos com CYP2B6 *1/*1 genotipo. Observou-se uma relação positiva entre a concentração de EFV e o prolongamento do QTc. Com base na relação concentração-QTc, o prolongamento médio do QTc e o seu intervalo de confiança superior a 90% são 8.7 mseg e 11.3 mseg em indivíduos com CYP2B6*6/*6 genotipo após a administração de 600 mg de dose diária durante 14 dias

ATRIPLA

Um comprimido de ATRIPLA é bioequivalente a um comprimido de Sustiva (600 mg) mais um Emtriva^® cápsula (200 mg) mais um VIREAD^® comprimido (300 mg) após administração única a indivíduos saudáveis em jejum (n=45).

Efavirenz

Em indivíduos infectados pelo VIH-1, o tempo até ao Pico das concentrações plasmáticas foi de aproximadamente 3-5 horas e as concentrações plasmáticas no estado estacionário foram atingidas em 6-10 dias. Em 35 HIV-1 de indivíduos infectados receber EFV 600 mg uma vez por dia, em estado estacionário Cmax foi de 12,9 ± 3.7 µM (média ± SD), Cmin foi de 5,6 ± 3.2 µM, e a AUC foi de 184 ± 73 µM·rh. O EFV é altamente dependente (cerca de 99,5–99,75% de) para humanos proteínas plasmáticas, principalmente albumina. Após a administração de EFV marcado com 14C, 14-34% da dose foi recuperada na urina (principalmente como metabolitos) e 16-61% foi recuperada nas fezes (principalmente como fármaco original). In vitro estudos sugerem que o CYP3A e o CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do EFV. Demonstrou-se que o EFV induz as enzimas CYP, resultando na indução do seu próprio metabolismo. O EFV tem uma semi-vida terminal de 52-76 horas após doses únicas e de 40-55 horas após doses múltiplas.

Emtricitabina

Após administração oral, o FTC é rapidamente absorvido, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem às 1-2 horas após a administração. Após a administração oral de doses múltiplas de FTC a 20 indivíduos infectados pelo VIH-1, a Cmax plasmática do FTC no estado estacionário foi de 1, 8 ± 0, 7 µg/mL (média ± DP) e a AUC ao longo de um intervalo posológico de 24 horas foi de 10, 0 ± 3, 1 µg•hr/mL. A concentração plasmática média no estado de equilíbrio às 24 horas após a dose foi de 0, 09 µg/mL. A biodisponibilidade absoluta média do FTC foi de 93%. Menos de 4% do FTC liga-se às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração no intervalo de 0, 02−200 µg/mL. Após a administração de FTC marcado radioactivamente, aproximadamente 86% é recuperado na urina e 13% é recuperado como metabolitos. Os metabolitos do FTC incluem diastereómeros de 3'-sulfóxido e o seu conjugado de ácido glucurónico. O FTC é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular activa com uma depuração renal em adultos com função renal normal de 213 ± 89 mL/min (média ± DP). Após uma dose oral única, a semi-vida FTC plasmática é de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir DF

Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de TDF a indivíduos infectados pelo VIH-1 em jejum, as concentrações séricas máximas (Cmax) foram atingidas em 1, 0 ± 0, 4 h (média ± DP) e os valores de Cmax e AUC foram de 296 ± 90 ng/mL e 2287 ± 685 ng•hr/mL, respectivamente. A biodisponibilidade oral do tenofovir da TDF em indivíduos em jejum é de aproximadamente 25%. Menos de 0, 7% de tenofovir liga-se às proteínas plasmáticas humanas in vitro, e a ligação é independente da concentração no intervalo de 0, 01–25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% da dose intravenosa de tenofovir é recuperada como fármaco inalterado na urina. O Tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular activa, com uma depuração renal em adultos com função renal normal de 243 ± 33 mL/min (média ± DP). Após uma dose oral única, a semi-vida de eliminação terminal do tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Efeitos dos alimentos na absorção Oral

ATRIPLA não foi avaliado na presença de alimentos. A administração de EFV comprimidos com uma refeição rica em gorduras aumentou a AUC e Cmax médias de EFV em 28% e 79%, respectivamente, em comparação com a administração em jejum. Em comparação com a administração em jejum, a administração de TDF e FTC em associação quer com uma refeição rica em gorduras quer com uma refeição ligeira aumentou a AUC e a Cmax médias do tenofovir em 35% e 15%, respectivamente, sem afectar as exposições ao FTC.