Goltor

A terapia com agentes que alteram os lipídios deve ser apenas um componente da intervenção em múltiplos fatores de risco em indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um complemento à dieta quando a resposta a uma dieta restrita em gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas por si só foi inadequada.

Hiperlipidemia primária

Goltor® é indicado para a redução do colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e lipoproteína de alta densidade colesterol (não HDL-C) e aumentar o colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota (HoFH)

Goltor é indicado para a redução de C e LDL-C total elevados em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota, como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,., Aférese LDL) ou se esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Limitações de uso

Nenhum benefício incremental de Goltor na morbimortalidade cardiovascular além do demonstrado para a sinvastatina foi estabelecido.

Goltor não foi estudado nas dislipidemias Fredrickson tipo I, III, IV e V.

Dosagem recomendada

A faixa de dosagem usual é de 10/10 mg / dia a 10/40 mg / dia. A dose inicial usual recomendada é de 10/10 mg / dia ou 10/20 mg / dia. Goltor deve ser tomado como uma dose diária única à noite, com ou sem alimentos. Pacientes que necessitam de uma redução maior no LDL-C (superior a 55%) podem ser iniciados a 10/40 mg / dia na ausência de insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL / min / 1,73 m² ). Após o início ou titulação do Goltor, os níveis lipídicos podem ser analisados após 2 ou mais semanas e a dose ajustada, se necessário.

Dosagem restrita Para 10/80 mg

Devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, particularmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso da dose de 10/80 mg de Goltor deve ser restrito a pacientes que tomam Goltor 10/80 mg cronicamente (por exemplo,., por 12 meses ou mais) sem evidência de toxicidade muscular.

Pacientes que atualmente estão tolerando a dose de 10/80 mg de Goltor que precisam ser iniciados em um medicamento em interação contra-indicado ou associado a uma dose máxima de sinvastatina devem ser trocados para um regime alternativo à base de estatina ou estatina com menos potencial para a interação medicamentosa.

Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, associado à dose de 10/80 mg de Goltor, os pacientes incapazes de atingir sua meta de LDL-C utilizando a dose de 10/40 mg de Goltor não devem ser titulados para a dose de 10/80 mg, mas deve ser colocado em tratamento alternativo de redução de LDL-C(s) que fornece maior redução de LDL-C.

Co-administração com outras drogas

Pacientes em uso de verapamil, diltiazem ou dronedarona

• A dose de Goltor não deve exceder 10/10 mg / dia.

Pacientes em uso de amiodarona, amlodipina ou ranolazina

• A dose de Goltor não deve exceder 10/20 mg / dia.

Pacientes em tratamento com Sequestrants de Ácido Biliar

• A dosagem de Goltor deve ocorrer maior ou igual a 2 horas antes ou maior ou igual a 4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.

Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigota

A dosagem recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é Goltor 10/40 mg / dia à noite. O geltor deve ser usado como um complemento para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,., Aférese LDL) nesses pacientes ou se esses tratamentos não estiverem disponíveis.

A exposição à sinvastatina é aproximadamente duplicada com o uso concomitante de lomitapida; portanto, a dose de Goltor deve ser reduzida em 50% se iniciar o lomitapida. A dose de goltor não deve exceder 10/20 mg / dia (ou 10/40 mg / dia para pacientes que já tomaram sinvastatina 80 mg / dia cronicamente, p., por 12 meses ou mais, sem evidência de toxicidade muscular) enquanto estiver a tomar lomitapida.

Pacientes com deficiência renal / doença renal crônica

Em pacientes com insuficiência renal leve (TFG estimada maior ou igual a 60 mL / min / 1,73 m²), não é necessário ajuste posológico. Em pacientes com doença renal crônica e taxa estimada de filtração glomerular inferior a 60 mL / min / 1,73 m², a dose de Goltor é de 10/20 mg / dia à noite. Nesses pacientes, doses mais altas devem ser usadas com cautela e monitoramento rigoroso.

Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste posológico é necessário em pacientes geriátricos.

Pacientes chineses que tomam doses modificativas de lipídios (maiores ou iguais a 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina

Devido ao risco aumentado de miopatia em pacientes chineses que tomam sinvastatina 40 mg, co-administrado com doses modificativas de lipídios (maior ou igual a 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina, deve-se ter cautela ao tratar pacientes chineses com doses de Goltor superiores a 10/20 mg / dia, co-administradas com doses modificativas de lipídios (maior ou igual a 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina. Como o risco de miopatia está relacionado à dose, os pacientes chineses não devem receber Goltor 10/80 mg co-administrado com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina. A causa do aumento do risco de miopatia não é conhecida. Também não se sabe se o risco de miopatia com a administração concomitante de sinvastatina com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina observados em pacientes chineses se aplica a outros pacientes asiáticos.

Goltor está contra-indicado nas seguintes condições :

• Administração concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e produtos contendo cobicistato).
• Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol.
• Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.
• Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.
• Mulheres grávidas ou que podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal. Como os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), como a sinvastatina, diminuem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas derivadas do colesterol, Goltor pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapia prolongada da hipercolesterolemia primária. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Goltor durante a gravidez; no entanto, em relatos raros, foram observadas anomalias congênitas após a exposição intra-uterina a estatinas. Nos estudos de reprodução de animais em ratos e coelhos, a sinvastatina não revelou evidência de teratogenicidade. Goltor deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando é altamente improvável que esses pacientes concebam. Se o paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, Goltor deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.
• Mães de enfermagem. Não se sabe se a sinvastatina é excretada no leite humano; no entanto, uma pequena quantidade de outra droga nesta classe passa para o leite materno. Como as estatinas têm potencial para reações adversas graves em lactentes, as mulheres que necessitam de tratamento com Goltor não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Miopatia / Rabdomiólise

A sinvastatina ocasionalmente causa miopatia manifestada como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza com creatina quinase acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). Às vezes, a miopatia assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram mortes raras. O risco de miopatia é aumentado por altos níveis de atividade da estatina no plasma. Os fatores predisponentes para a miopatia incluem idade avançada (≥ 65 anos), sexo feminino, hipotireoidismo não controlado e insuficiência renal.

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está relacionado à dose Em um banco de dados de ensaios clínicos em que 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram incluídos em estudos com acompanhamento médio de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03% e 0,08% em 20 e 40 mg / dia, respectivamente. A incidência de miopatia com 80 mg (0,61%) foi desproporcionalmente maior do que a observada nas doses mais baixas. Nestes ensaios, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

Em um ensaio clínico em que 12.064 pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina (acompanhamento médio 6,7 anos) a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,9% em comparação com 0,02% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,4% em comparação com 0% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi maior durante o primeiro ano e depois diminuiu notavelmente durante os anos subsequentes de tratamento. Neste estudo, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em pacientes em uso de sinvastatina 80 mg em comparação com outras terapias com estatina com eficácia semelhante ou superior à redução de LDL-C e em comparação com doses mais baixas de sinvastatina. Portanto, os 10/80 mg dos e de Goltor devem ser usados apenas em pacientes que tomam Goltor 10/80 mg cronicamente (por exemplo,., por 12 meses ou mais) sem evidência de toxicidade muscular. E se, Contudo, um paciente que atualmente está tolerando a dose de 10/80 mg de Goltor precisa ser iniciado em um medicamento em interação que seja contra-indicado ou esteja associado a uma dose máxima de sinvastatina, esse paciente deve ser transferido para um regime alternativo à base de estatina ou estatina, com menos potencial para a interação medicamentosa. Os pacientes devem ser avisados do aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e relatar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável. Se ocorrerem sintomas, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

No Estudo da Proteção Cardíaca e Renal (SHARP), 9270 pacientes com doença renal crônica foram alocados para receber Goltor 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620). Durante um período médio de acompanhamento de 4,9 anos, a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] foi de 0,2% para Goltor e 0,1% para placebo: a incidência de rabdomiólise (definido como miopatia com um CK> 40 vezes o LSN) foi de 0,09% para Goltor e 0,02% para placebo.

Na experiência pós-comercialização com ezetimibe, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estava tomando estatina antes de iniciar o ezetimibe. No entanto, a rabdomiólise foi relatada com a monoterapia com ezetimiba e com a adição de ezetimiba a agentes conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de rabdomiólise, como derivados do ácido fíbrico. Goltor e fenofibrato, se tomarem concomitantemente, devem ser imediatamente descontinuados se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhora com agentes imunossupressores.

Todos os pacientes que iniciam a terapia com Goltor ou cuja dose de Goltor está sendo aumentada devem ser avisados do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e disse para relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se acompanhada de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do Goltor. A terapia com goltor deve ser interrompida imediatamente se houver miopatia diagnosticada ou suspeita. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e a CK aumentam quando o tratamento com sinvastatina foi imediatamente interrompido. Determinações periódicas de CK podem ser consideradas em pacientes que iniciam a terapia com Goltor ou cuja dose está sendo aumentada, mas não há garantia de que esse monitoramento evite a miopatia.

Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise em terapia com sinvastatina tiveram histórias médicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente como conseqüência do diabetes mellitus de longa data. Esses pacientes que tomam Goltor merecem um monitoramento mais próximo.

A terapia com goltor deve ser descontinuada se ocorrerem níveis de CPK marcadamente elevados ou se houver suspeita de miopatia. A terapia com goltor também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com uma condição aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, p., sepse; hipotensão; cirurgia importante; trauma; distúrbios metabólicos, endócrinos ou eletrolíticos graves; ou epilepsia não controlada.

Interações medicamentosas

O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado por altos níveis de atividade da estatina no plasma. A sinvastatina é metabolizada pela isoforma 3A4 do citocromo P450. Certos medicamentos que inibem essa via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos de sinvastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol e voriconazol, antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina e antibióticos cetolídeos telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona antidepressiva, produtos contendo cobicistato ou suco de toranja. A combinação desses medicamentos com Goltor é contra-indicada. Se o tratamento a curto prazo com inibidores fortes do CYP3A4 for inevitável, a terapia com Goltor deve ser suspensa durante o curso do tratamento.

O uso combinado de Goltor com gemfibrozil, ciclosporina ou danazol é contra-indicado.

Deve-se ter cuidado ao prescrever fenofibratos com Goltor, pois esses agentes podem causar miopatia quando administrados isoladamente e o risco aumenta quando são co-administrados.

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com sinvastatina co-administrada com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever Goltor com colchicina.

Os benefícios do uso combinado de Goltor com os seguintes medicamentos devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais de combinações: outros medicamentos hipolipemiantes (fenofibratos, ≥ 1 g / dia de niacina ou, para pacientes com HoFH, lomitapida), amiodarona , dronedarona, verapamil, diltiazem, amlodipina ou ranolazina DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigota].

Foram observados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina co-administrada com doses modificativas de lipídios (≥ 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina. Em um estudo contínuo, duplo-cego e randomizado, de resultados cardiovasculares, um comitê independente de monitoramento de segurança identificou que a incidência de miopatia é maior em chinês em comparação com pacientes não chineses que tomam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba / sinvastatina 10/40 mg co-administrado com lipídios doses modificadoras de um produto niacincontendo. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes chineses com Goltor em doses superiores a 10/20 mg / dia, co-administradas com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina.Como o risco de miopatia está relacionado à dose, os pacientes chineses não devem receber Goltor 10/80 mg co-administrado com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina. Não se sabe se o risco de miopatia com a administração concomitante de sinvastatina com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina observados em pacientes chineses se aplica a outros pacientes asiáticos.

A prescrição de recomendações para agentes em interação está resumida na Tabela 1.

Tabela 1: Interações medicamentosas associadas ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise

Enzimas hepáticas

Em três ensaios controlados por placebo e de 12 semanas, a incidência de elevações consecutivas (≥ 3 X LSN) nas transaminases séricas foi de 1,7% no geral para pacientes tratados com Goltor e parecia estar relacionada à dose com uma incidência de 2,6% para pacientes tratados com Goltor 10/80. Em extensões controladas de longo prazo (48 semanas), que incluíram pacientes recém-tratados e tratados anteriormente, a incidência de elevações consecutivas (≥ 3 X LSN) nas transaminases séricas foi de 1,8% no geral e 3,6% nos pacientes tratados com Goltor 10/80. Essas elevações nas transaminases eram geralmente assintomáticas, não associadas à colestase, e retornavam à linha de base após a descontinuação da terapia ou com o tratamento continuado.

No SHARP, 9270 pacientes com doença renal crônica foram alocados para receber Goltor 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620). Durante um período médio de acompanhamento de 4,9 anos, a incidência de elevações consecutivas de transaminases (> 3 x LSN) foi de 0,7% para Goltor e 0,6% para placebo.

Recomenda-se que os testes de função hepática sejam realizados antes do início do tratamento com Goltor e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Goltor, interrompa imediatamente a terapia. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o Goltor. Observe que a ALT pode emanar do músculo, portanto, a ALT subindo com CK pode indicar miopatia.

Goltor deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e / ou têm histórico passado de doença hepática. Doenças hepáticas ativas ou elevações persistentes inexplicáveis de transaminases são contra-indicações ao uso de Goltor.

Função Endócrina

Aumentos nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a sinvastatina.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os pacientes devem ser aconselhados a aderir à dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP), um programa regular de exercícios e testes periódicos de um painel lipídico em jejum.

Os pacientes devem ser avisados sobre substâncias que não devem tomar concomitantemente com Goltor. Os pacientes também devem ser aconselhados a informar outros profissionais de saúde que prescrevem um novo medicamento ou aumentam a dose de um medicamento existente que estão tomando Goltor.

Dor muscular

Todos os pacientes que iniciam a terapia com Goltor devem ser avisados do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e instruídos a relatar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável, principalmente se acompanhados de mal-estar ou febre ou se esses sinais ou sintomas musculares persistirem após a interrupção do Goltor. Os pacientes que usam a dose de 10/80 mg devem ser informados de que o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, aumenta com a dose de 10/80 mg nos EUA. O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, ocorrer com o uso de Goltor é aumentado ao tomar certos tipos de medicamentos ou consumir suco de toranja. Os pacientes devem discutir todos os medicamentos, com receita médica e sem receita, com seu profissional de saúde.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se que os testes de função hepática sejam realizados antes do início do Goltor e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Todos os pacientes tratados com Goltor devem ser aconselhados a relatar prontamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Gravidez

As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de controle de natalidade para prevenir a gravidez enquanto estiver usando Goltor. Discuta os planos futuros de gravidez com seus pacientes e discuta quando parar de tomar Goltor se eles estão tentando conceber. Os pacientes devem ser avisados de que, se engravidarem, devem parar de tomar Goltor e ligar para o profissional de saúde.

Amamentação

As mulheres que estão amamentando devem ser aconselhadas a não usar Goltor. Pacientes com transtorno lipídico e amamentando devem ser aconselhados a discutir as opções com seu profissional de saúde.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Goltor

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a combinação de ezetimiba e sinvastatina. A combinação de ezetimibe com sinvastatina não mostrou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. Nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada in vitro em um ensaio de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimiba e sinvastatina com ou sem ativação metabólica. Não houve evidência de genotoxicidade em doses de até 600 mg / kg com a combinação de ezetimiba e sinvastatina (1: 1) no in vivo teste de micronúcleo do mouse.

Ezetimibe

Um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimiba foi realizado em ratos com doses de até 1500 mg / kg / dia (homens) e 500 mg / kg / dia (mulheres) (~ 20 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base em AUC0-24h para o ezetimibe total). Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimibe em camundongos em doses de até 500 mg / kg / dia (> 150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24h para o ezetimibe total). Não houve aumentos estatisticamente significativos nas incidências tumorais em ratos ou camundongos tratados com drogas.

Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. Nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada in vitro em um ensaio de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem ativação metabólica. Além disso, não havia evidências de genotoxicidade no in vivo teste de micronúcleo do mouse.

Nos estudos de fertilidade oral (gavagem) de ezetimibe realizados em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva em doses de até 1000 mg / kg / dia em ratos machos ou fêmeas (~ 7 vezes a exposição humana a 10 mg por dia com base na AUC para ezetimibe total).

Simvastatina

Em um estudo de carcinogenicidade de 72 semanas, os camundongos receberam doses diárias de sinvastatina de 25, 100, e 400 mg / kg de peso corporal, que resultou em níveis médios de medicamentos no plasma aproximadamente 1, 4), e 8 vezes maior que o nível médio de drogas no plasma humano, respectivamente, (como atividade inibitória total baseada na AUC) após uma dose oral de 80 mg. Os carcinomas hepáticos aumentaram significativamente em mulheres com altas doses e homens com altas doses médias e altas, com uma incidência máxima de 90% nos homens. A incidência de adenomas do fígado aumentou significativamente em mulheres em doses médias e altas. O tratamento medicamentoso também aumentou significativamente a incidência de adenomas pulmonares em homens e mulheres em doses médias e altas. Os adenomas da glândula Harderiana (uma glândula do olho dos roedores) foram significativamente maiores em camundongos com altas doses do que nos controles. Nenhuma evidência de efeito tumorigênico foi observada em 25 mg / kg / dia.

Em um estudo separado de carcinogenicidade de 92 semanas em camundongos em doses de até 25 mg / kg / dia, nenhuma evidência de efeito tumorigênico foi observada (os níveis médios de fármacos no plasma foram 1 vezes maiores que os humanos que receberam 80 mg de sinvastatina, conforme medido pela AUC) .

Num estudo de dois anos em ratos a 25 mg / kg / dia, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenomas foliculares da tireóide em ratos fêmeas expostas a níveis aproximadamente 11 vezes mais altos de sinvastatina do que em humanos que receberam 80 mg de sinvastatina (medido pela AUC).

Um segundo estudo de carcinogenicidade em ratos de dois anos com doses de 50 e 100 mg / kg / dia produziu adenomas e carcinomas hepatocelulares (em ratos fêmeas em ambas as doses e em machos a 100 mg / kg / dia). Os adenomas das células foliculares da tireóide aumentaram em homens e mulheres em ambas as doses; os carcinomas das células foliculares da tireóide aumentaram em mulheres a 100 mg / kg / dia. O aumento da incidência de neoplasias da tireóide parece ser consistente com os achados de outras estatinas. Esses níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos de medicamentos (AUC) de aproximadamente 7 e 15 vezes (homens) e 22 e 25 vezes (mulheres) a exposição média ao medicamento no plasma humano após uma dose diária de 80 mg.

Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada em um teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com ou sem ativação metabólica do fígado de rato ou rato. Além disso, nenhuma evidência de dano ao material genético foi observada em um in vitro ensaio de eluição alcalina usando hepatócitos de rato, um estudo de mutação para a frente de células de mamíferos V-79, an in vitro estudo de aberração cromossômica em células CHO, ou um in vivo ensaio de aberração cromossômica na medula óssea do rato.

Houve diminuição da fertilidade em ratos machos tratados com sinvastatina por 34 semanas a 25 mg / kg de peso corporal (4 vezes o nível máximo de exposição humana, com base na AUC, em pacientes recebendo 80 mg / dia) Contudo, este efeito não foi observado durante um estudo de fertilidade subsequente, no qual a sinvastatina foi administrada no mesmo nível de dose a ratos machos por 11 semanas (todo o ciclo de espermatogênese, incluindo maturação epididimal). Não foram observadas alterações microscópicas nos testículos de ratos de nenhum dos estudos. A 180 mg / kg / dia (que produz níveis de exposição 22 vezes maiores que os humanos que tomam 80 mg / dia com base na área da superfície, mg / m²), foi observada degeneração seminífera do túbulo (necrose e perda de epitélio espermatogênico). Em cães, houve atrofia testicular relacionada a medicamentos, diminuição da espermatogênese, degeneração espermatocítica e formação de células gigantes em 10 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a exposição humana, com base na AUC, em 80 mg / dia). O significado clínico desses achados não é claro.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X .

Goltor

Goltor está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Os medicamentos hipolipemiantes não oferecem benefícios durante a gravidez, porque são necessários derivados do colesterol e colesterol para o desenvolvimento fetal normal. A aterosclerose é um processo crônico, e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapia primária com hipercolesterolemia. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Goltor durante a gravidez; no entanto, existem raros relatos de anomalias congênitas em bebês expostos a estatinas no útero. Estudos de reprodução animal de sinvastatina em ratos e coelhos não mostraram evidência de teratogenicidade. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal. Como as estatinas, como a sinvastatina, diminuem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas derivadas do colesterol, Goltor pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se Goltor for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar, que necessitam de tratamento com Goltor para um distúrbio lipídico, devem ser aconselhadas a usar contracepção eficaz. Para as mulheres que tentam conceber, a descontinuação de Goltor deve ser considerada. Se ocorrer gravidez, Goltor deve ser imediatamente interrompido.

Ezetimibe

Nos estudos orais de desenvolvimento embrião-fetal (gavagem) de ezetimibe realizados em ratos e coelhos durante a organogênese, não houve evidência de efeitos embrioletários nas doses testadas (250, 500, 1000 mg / kg / dia). Em ratos, foram observadas incidências aumentadas de achados esqueléticos fetais comuns (par extra de costelas torácicas, centra vertebral cervical não ossificado, costelas encurtadas) a 1000 mg / kg / dia (~ 10 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0- 24 horas para o ezetimibe total). Nos coelhos tratados com ezetimibe, foi observada uma incidência aumentada de costelas torácicas extras a 1000 mg / kg / dia (150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimibe total). Ezetimibe atravessou a placenta quando ratos e coelhos prenhes receberam várias doses orais.

Estudos de doses múltiplas de ezetimibe co-administrados com estatinas em ratos e coelhos durante a organogênese resultam em exposições mais altas de ezetimiba e estatina. Os achados reprodutivos ocorrem em doses mais baixas na terapia de co-administração em comparação à monoterapia.

Simvastatina

A sinvastatina não foi teratogênica em ratos ou coelhos em doses (25, 10 mg / kg / dia, respectivamente) que resultaram em 3 vezes a exposição humana com base na área de superfície de mg / m². No entanto, em estudos com outra estatina estruturalmente relacionada, foram observadas malformações esqueléticas em ratos e camundongos.

Há raros relatos de anomalias congênitas após exposição intra-uterina a estatinas. Em uma revisão¹ de aproximadamente 100 gestações seguidas prospectivamente em mulheres expostas à sinvastatina ou outra estatina estruturalmente relacionada, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam o que seria esperado na população em geral. O número de casos é adequado apenas para excluir um aumento de 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas durante a incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente seguidas, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em algum momento do primeiro trimestre, quando a gravidez foi identificada.

Mães de enfermagem

Não se sabe se a sinvastatina é excretada no leite humano. Como uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em bebês que amamentam, as mulheres que tomam sinvastatina não devem cuidar de seus bebês. Deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Em estudos com ratos, a exposição ao ezetimibe em filhotes de amamentação foi até metade da observada no plasma materno. Não se sabe se o ezetimiba ou a sinvastatina são excretados no leite materno humano. Como uma pequena quantidade de outro medicamento na mesma classe que a sinvastatina é excretada no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mulheres que estão amamentando não devem tomar Goltor.

Uso pediátrico

Os efeitos do ezetimibe co-administrado com sinvastatina (n = 126) em comparação com a monoterapia com sinvastatina (n = 122) foram avaliados em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH). Em um multicêntrico, duplo-cego, estudo controlado seguido de uma fase aberta, 142 meninos e 106 meninas pós-menarcais, 10 a 17 anos de idade (idade média 14,2 anos, 43% do sexo feminino, 82% caucasianos, 4% asiático, 2% de negros, 13% multirracial) com HeFH foram randomizados para receber ezetimibe co-administrado com sinvastatina ou sinvastatina em monoterapia. A inclusão no estudo exigiu 1) um nível basal de LDL-C entre 160 e 400 mg / dL e 2) um histórico médico e apresentação clínica consistente com HeFH. O valor médio basal do LDL-C foi de 225 mg / dL (intervalo: 161-351 mg / dL) no ezetimibe co-administrado com o grupo sinvastatina comparado a 219 mg / dL (intervalo: 149-336 mg / dL) no grupo de monoterapia com sinvastatina. Os pacientes receberam ezetimiba e sinvastatina co-administrados (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) ou monoterapia com sinvastatina (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) por 6 semanas, ezetimiba co-administrado e 40 mg de sinvastatina ou 40 mg de sinvastatina em monoterapia pelas próximas 27 semanas, e ezetimibe e sinvastatina co-administrados com rótulo aberto (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) por 20 semanas depois.

Os resultados do estudo na semana 6 estão resumidos na Tabela 3. Os resultados da semana 33 foram consistentes com os da semana 6.

Tabela 3: Diferença percentual média na semana 6 entre o Ezetimibe combinado, administrado co-administrado com o grupo Simvastatin e o grupo de monoterapia com sinvastatina em pacientes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Desde o início do estudo até o final da semana 33, ocorreram interrupções devido a uma reação adversa em 7 (6%) pacientes no ezetimibe co-administrado com o grupo sinvastatina e em 2 (2%) pacientes no grupo de monoterapia com sinvastatina.

Durante o estudo, elevações hepáticas de transaminase (duas medições consecutivas para ALT e / ou AST ≥ 3 X LSN) ocorreram em quatro (3%) indivíduos no ezetimibe co-administrados com grupo sinvastatina e em dois (2%) indivíduos no grupo de monoterapia com sinvastatina . Elevações de CPK (≥ 10 X LSN) ocorreram em dois (2%) indivíduos no ezetimibe co-administrado com grupo de sinvastatina e em zero indivíduos no grupo de monoterapia com sinvastatina.

Neste estudo controlado limitado, não houve efeito significativo no crescimento ou maturação sexual em meninos ou meninas adolescentes, ou na duração do ciclo menstrual em meninas.

A administração concomitante de ezetimiba com sinvastatina em doses superiores a 40 mg / dia não foi estudada em adolescentes. Além disso, Goltor não foi estudado em pacientes com menos de 10 anos de idade ou em meninas pré-menarcais.

Ezetimibe

Com base no ezetimibe total (ezetimiba + ezetimiba-glucuronido), não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Dados farmacocinéticos na população pediátrica <10 anos de idade não estão disponíveis.

Simvastatina

A farmacocinética da sinvastatina não foi estudada na população pediátrica.

Uso geriátrico

Dos 10.189 pacientes que receberam Goltor em estudos clínicos, 3242 (32%) tinham 65 anos ou mais (incluindo 844 (8%) com 75 anos ou mais). Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada. Como a idade avançada (≥ 65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, Goltor deve ser prescrito com cautela em idosos.

Como a idade avançada (≥ 65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, incluindo rabdomiólise, Goltor deve ser prescrito com cautela em idosos. Em um ensaio clínico de pacientes tratados com sinvastatina 80 mg / dia, pacientes com idade ≥ 65 anos apresentaram risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, em comparação com pacientes com idade <65 anos.

Compromisso renal

No estudo SHARP de 9270 pacientes com insuficiência renal moderada a grave (6247 pacientes sem diálise com creatinina sérica mediana 2,5 mg / dL e taxa média estimada de filtração glomerular 25,6 mL / min / 1,73 m², e 3023 pacientes em diálise) a incidência de eventos adversos graves, eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento do estudo, ou eventos adversos de interesse especial (eventos adversos músculo-esqueléticos, anormalidades das enzimas hepáticas, câncer incidente) foi semelhante entre os pacientes já designados para Goltor 10/20 mg (n = 4650) ou placebo (n = 4620) durante um acompanhamento médio de 4,9 anos. No entanto, como a insuficiência renal é um fator de risco para miopatia associada à estatina, doses de Goltor superior a 10/20 mg devem ser usadas com cautela e monitoramento rigoroso em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.

Compromisso hepático

Goltor está contra-indicado em pacientes com doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicáveis nas transaminases hepáticas.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise e miopatia
• Anormalidades das enzimas hepáticas

Experiência em ensaios clínicos

Goltor

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

No Goltor (ezetimiba e sinvastatina) banco de dados de ensaios clínicos controlados por placebo de 1420 pacientes (faixa etária de 20 a 83 anos, 52% de mulheres, 87% caucasianos, 3% de negros, 5% de hispânicos, 3% de asiáticos) com uma duração média do tratamento de 27 semanas, 5% dos pacientes em Goltor e 2,2% dos pacientes em uso de placebo foram descontinuados devido a reações adversas.

As reações adversas mais comuns no grupo tratado com Goltor que levaram à descontinuação do tratamento e ocorreram a uma taxa maior que o placebo foram:

• ALT aumentado (0,9%)
• Mialgia (0,6%)
• Aumento do AST (0,4%)
• Dor nas costas (0,4%)

As reações adversas mais comumente relatadas (incidência ≥2% e maior que o placebo) em ensaios clínicos controlados foram: dor de cabeça (5,8%), aumento da ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infecção do trato respiratório superior (3,6%) e diarréia (2,8%).

Goltor foi avaliado quanto à segurança em mais de 10.189 pacientes em ensaios clínicos.

A Tabela 2 resume a frequência das reações adversas clínicas relatadas em ≥2% dos pacientes tratados com Goltor (n = 1420) e com uma incidência maior que o placebo, independentemente da avaliação da causalidade, em quatro ensaios controlados por placebo.

Tabela 2 *: Reações adversas clínicas que ocorrem em ≥2% dos pacientes tratados com geltor e em uma incidência maior que o placebo, independentemente da causalidade

Estudo de proteção cardíaca e renal

No SHARP, 9270 pacientes foram alocados ao Goltor 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620) por um período médio de acompanhamento de 4,9 anos. A proporção de pacientes que interromperam permanentemente o tratamento do estudo como resultado de um evento adverso ou resultado anormal no sangue de segurança foi de 10,4% vs. 9,8% entre os pacientes alocados ao Goltor e placebo, respectivamente. Comparando aqueles alocados ao Goltor vs. placebo, a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma CK sérica> 10 vezes a LSN) foi de 0,2% vs. 0,1% e a incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) foi de 0,09% vs. 0,02%, respectivamente. Elevações consecutivas de transaminases (> 3 X LSN) ocorreram em 0,7% vs. 0,6%, respectivamente. Os pacientes foram questionados sobre a ocorrência de dor ou fraqueza muscular inexplicável em cada visita de estudo: 21,5% vs. 20,9% dos pacientes já relataram sintomas musculares nos grupos Goltor e placebo, respectivamente. O câncer foi diagnosticado durante o estudo em 9,4% vs. 9,5% dos pacientes designados para Goltor e placebo, respectivamente.

Ezetimibe

Outras reações adversas relatadas com ezetimibe em estudos controlados por placebo, independentemente da avaliação da causalidade :

Distúrbios do sistema músculo-esquelético : artralgia;

Infecções e infestações : sinusite;

Corpo como um todo - distúrbios gerais : fadiga.

Simvastatina

Em um ensaio clínico em que 12.064 pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina (acompanhamento médio 6,7 anos) a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,9% em comparação com 0,02% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,4% em comparação com 0% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi maior durante o primeiro ano e depois diminuiu notavelmente durante os anos subsequentes de tratamento. Neste estudo, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

Outras reações adversas relatadas com sinvastatina em estudos clínicos controlados por placebo, independentemente da avaliação da causalidade :

Cardiopatias: fibrilação atrial;

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem;

Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência, gastrite;

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : eczema, erupção cutânea;

Distúrbios endócrinos : diabetes mellitus ;

Infecções e infestações : bronquite, sinusite, infecções do trato urinário;

Corpo como um todo - distúrbios gerais : astenia, edema / inchaço;

Distúrbios psiquiátricos : insônia.

Testes de laboratório

Foram observados aumentos persistentes marcados das transaminases séricas hepáticas. Foram relatadas fosfatase alcalina elevada e transpeptidase γ-glutamil. Cerca de 5% dos pacientes que tomaram sinvastatina apresentaram elevações dos níveis de CK de 3 ou mais vezes o valor normal em uma ou mais ocasiões. Isso foi atribuído à fração não cardíaca de CK

Experiência pós-comercialização

Como as reações abaixo são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização de Goltor ou ezetimiba ou sinvastatina: prurido; alopecia; eritema multiforme; uma variedade de alterações na pele (por exemplo,., nódulos, descoloração, secura da pele / mucosas, alterações nos cabelos / unhas); tontura; cãibras musculares; mialgia; artralgia; pancreatite; parestesia; neuropatia periférica; vômito; náusea; disfunção erétil; doença pulmonar intersticial; miopatia / rabdomiólise; hepatite / icter; insuficiência hepática elevada.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea e urticária.

Além disso, uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente que incluiu uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, síndrome do tipo lúpus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotosensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis após a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Goltor

Nenhum tratamento específico de superdosagem com Goltor pode ser recomendado. Em caso de sobredosagem, devem ser empregadas medidas sintomáticas e de suporte.

Ezetimibe

Em estudos clínicos, a administração de ezetimibe, 50 mg / dia a 15 indivíduos saudáveis por até 14 dias, ou 40 mg / dia a 18 pacientes com hiperlipidemia primária por até 56 dias, foi geralmente bem tolerada.

Alguns casos de superdosagem foram relatados; a maioria não foi associada a experiências adversas. As experiências adversas relatadas não foram graves.

Simvastatina

Letalidade significativa foi observada em camundongos após uma dose oral única de 9 g / m². Não foi observada evidência de letalidade em ratos ou cães tratados com doses de 30 e 100 g / m², respectivamente. Não foram observados sinais diagnósticos específicos em roedores. Nessas doses, os únicos sinais observados em cães eram emese e fezes mucóides.

Alguns casos de superdosagem com sinvastatina foram relatados; a dose máxima tomada foi de 3,6 g. Todos os pacientes se recuperaram sem sequelas.

A dializabilidade da sinvastatina e seus metabólitos no homem não é conhecida atualmente.

Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C total, LDL-C e Apo B, o principal constituinte protéico do LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbimortalidade cardiovascular varia diretamente com o nível de C e LDL-C total e inversamente com o nível de HDL-C. Como o LDL, as lipoproteínas ricas em triglicerídeos enriquecidas com colesterol, incluindo VLDL, lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e restos, também podem promover aterosclerose. O efeito independente de aumentar o HDL-C ou diminuir o TG no risco de morbimortalidade coronariana e cardiovascular não foi determinado.

Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados Goltor (ezetimiba e sinvastatina) 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg são bioequivalentes à administração concomitante de doses correspondentes de ezetim (ZETIA®) e sinvastatina (ZOCOR®) como comprimidos individuais.

Absorção

Ezetimibe

Após administração oral, o ezetimibe é absorvido e extensamente conjugado a um glucuronido fenólico farmacologicamente ativo (ezetimiba-glucuronido).

Simvastatina

Verificou-se que a disponibilidade do β-hidroxiácido na circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina era inferior a 5% da dose, consistente com a extensa extração hepática de primeira passagem.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Ezetimibe

A administração concomitante de alimentos (refeições com alto teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito na extensão da absorção do ezetimibe quando administrado em comprimidos de 10 mg. O valor de Cmax do ezetimibe foi aumentado em 38% com o consumo de refeições com alto teor de gordura.

Simvastatina

Em relação ao estado de jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais da HMG-CoA redutase não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes que uma American Heart Association recomendasse refeições com baixo teor de gordura.

Distribuição

Ezetimibe

O ezetimibe e o ezetimibe-glucuronido estão altamente ligados (> 90%) às proteínas plasmáticas humanas.

Simvastatina

Tanto a sinvastatina quanto seu metabólito β-hidroxiácido estão altamente ligados (aproximadamente 95%) às proteínas plasmáticas humanas. Quando a sinvastatina radiomarcada foi administrada a ratos, a radioatividade derivada da sinvastatina cruzou a barreira hematoencefálica.

Metabolismo e excreção

Ezetimibe

O ezetimibe é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado via conjugação de glucuronídeo com excreção biliar e renal subsequente. Metabolismo oxidativo mínimo foi observado em todas as espécies avaliadas.

Nos seres humanos, o ezetimibe é rapidamente metabolizado em ezetimiba-glucuronido. Ezetimibe e ezetimibeglucuronida são os principais compostos derivados de drogas detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20% e 80 a 90% do total de medicamentos no plasma, respectivamente. O ezetimibe e o ezetimibe-glucuronido são eliminados do plasma com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas para o ezetimibe e o ezetimibeglucuronido. Os perfis de concentração-tempo plasmático exibem vários picos, sugerindo reciclagem entero-hepática.

Após administração oral de ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) para indivíduos humanos, o ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucuronido) representou aproximadamente 93% da radioatividade total no plasma. Após 48 horas, não houve níveis detectáveis de radioatividade no plasma.

Aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, durante um período de coleta de 10 dias. O ezetimibe foi o principal componente nas fezes e representou 69% da dose administrada, enquanto o ezetimibe-glucuronido foi o principal componente na urina e representou 9% da dose administrada.

Simvastatina

A sinvastatina é uma lactona que é facilmente hidrolisada in vivo ao β-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A inibição da HMG-CoA redutase é uma base para um ensaio em estudos farmacocinéticos dos metabólitos β-hidroxiácidos (inibidores ativos) e, após hidrólise básica, inibidores ativos e latentes (inibidores totais) no plasma após a administração de sinvastatina. Os principais metabólitos ativos da sinvastatina presentes no plasma humano são o β-hidroxiácido da sinvastatina e seus derivados 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil e 6'-exometileno.

Após uma dose oral de ¹⁴Simvastatina com rótulo C no homem, 13% da dose foi excretada na urina e 60% nas fezes. Concentrações plasmáticas de radioatividade total (simvastatina mais ¹⁴Os metabólitos C) atingiram o pico em 4 horas e diminuíram rapidamente para cerca de 10% do pico em 12 horas após a dose.