Crestor

Formas e forças de dosagem

5 mg: Comprimidos revestidos amarelos, redondos, biconvexos. Debossed "CRESTOR" e "5" em um lado do tablet.

10 mg: Pink, redondo, biconvexo, comprimidos revestidos. Debossed "CRESTOR" e "10" em um lado do tablet.

20 mg: Pink, redondo, biconvexo, comprimidos revestidos. Debossed "CRESTOR" e "20" em um lado do tablet.

40 mg: Comprimidos revestidos cor de rosa, ovais, biconvexos. Debossed "CRESTOR" de um lado e "40" do outro lado do tablet.

Armazenamento e manuseio

Comprimidos CRESTOR® (rosuvastatina cálcio) são fornecidos como:

NDC 0310-0755-90: 5 mg. Amarelo, redondo, biconvexo, revestido comprimidos. "CRESTOR" e "5" em relevo de um lado; frasco de 90 comprimidos
NDC 0310-0751-90: 10 mg. Rosa, redonda, biconvexa, revestida comprimidos. "CRESTOR" e "10" em relevo de um lado; frasco de 90 comprimidos
NDC 0310-0751-39: 10 mg. Rosa, redonda, biconvexa, revestida comprimidos. "CRESTOR" e "10" em relevo em um lado; pacotes de dose unitária de 100
NDC 0310-0752-90: 20 mg. Rosa, redonda, biconvexa, revestida comprimidos. "CRESTOR" e "20" em relevo de um lado; garrafas de 90
NDC 0310-0752-39: 20 mg. Rosa, redonda, biconvexa, revestida comprimidos. "CRESTOR" e "20" em um lado; pacotes de dose unitária de 100
NDC 0310-0754-30: 40 mg. Rosa, oval, biconvexo, revestido comprimidos. "CRESTOR" em relevo de um lado e "40" do outro lado; garrafas de 30)

Armazenamento

Armazenar em temperatura ambiente controlada, 2025 ° C (68-77 ° F). Proteger da umidade.

Distribuído por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: maio de 2016

CRESTOR está contra-indicado nas seguintes condições :

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de este produto. Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema foram relatados com CRESTOR
• Pacientes com doença hepática ativa, que podem incluir elevações persistentes inexplicáveis dos níveis hepáticos de transaminase.
• Gravidez.
• Aleitamento. Dados limitados indicam que o CRESTOR está presente leite humano. Porque as estatinas têm potencial para reações adversas graves lactentes, mulheres que necessitam de tratamento com CRESTOR não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Efeitos musculares esqueléticos

Casos de miopatia e rabdomiólise com renal agudo foram relatadas falhas secundárias à mioglobinúria com a HMG-CoA redutase inibidores, incluindo CRESTOR. Esses riscos podem ocorrer em qualquer nível de dose, mas são aumentados na dose mais alta (40 mg).

CRESTOR deve ser prescrito com cautela em pacientes com fatores predisponentes para miopatia (por exemplo,., idade ≥ 65 anos, inadequadamente hipotireoidismo tratado, insuficiência renal).

O risco de miopatia durante o tratamento com CRESTOR pode ser aumentou com a administração simultânea de algumas outras terapias hipolipemiantes (fibratos ou niacina), gemfibrozil, ciclosporina, atazanavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir ou simeprevir. Foram casos de miopatia, incluindo rabdomiólise relatado com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo rosuvastatina, co-administrado com colchicina, e deve-se ter cautela quando prescrevendo CRESTOR com colchicina.

A terapia com CRESTOR deve ser descontinuada se acentuadamente elevada ocorrem níveis de creatina quinase ou miopatia é diagnosticada ou suspeita. CRESTOR a terapia também deve ser temporariamente suspensa em qualquer paciente com um tratamento agudo condição grave sugestiva de miopatia ou predisposta ao desenvolvimento renal falha secundária à rabdomiólise (por exemplo,., sepse, hipotensão, desidratação cirurgia importante, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves ou convulsões descontroladas).

Houve raros relatos de necrotização mediada por imunologia miopatia (IMNM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; exibição de biópsia muscular miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores.

Todos os pacientes devem ser aconselhados a reportar prontamente aos seus médico inexplicável dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, principalmente se acompanhado de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem depois descontinuando o CRESTOR .

Anormalidades da enzima hepática

Recomenda-se a realização de testes de enzimas hepáticas antes do início do CRESTOR e se houver sinais ou sintomas de lesão hepática ocorrer.

Aumentos nas transaminases séricas [AST (SGOT) ou ALT (SGPT)] foram relatados com inibidores da HMGCoA redutase, incluindo CRESTOR. Na maioria dos casos, as elevações foram transitórias e resolvidas ou melhoradas em terapia continuada ou após uma breve interrupção na terapia. Havia dois casos de icterícia, para os quais não poderia ser uma relação com a terapia com CRESTOR determinado, que foi resolvido após a descontinuação da terapia. Não havia casos de insuficiência hepática ou doença hepática irreversível nesses ensaios.

Em uma análise conjunta de estudos controlados por placebo, aumenta nas transaminases séricas até> 3 vezes o limite superior do normal ocorreu em 1,1% dos pacientes que tomam CRESTOR versus 0,5% dos pacientes tratados com placebo.

Houve raros relatórios pós-comercialização de fatal e insuficiência hepática não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo rosuvastatina. Se lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia ocorre durante o tratamento com CRESTOR, interrompe imediatamente a terapia. E se uma etiologia alternativa não é encontrada, não reinicie o CRESTOR .

CRESTOR deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e / ou têm histórico de fígado crônico doença. Doença hepática ativa, que pode incluir elevações persistentes inexplicáveis de transaminase, é uma contra-indicação ao uso do CRESTOR .

Anticoagulantes de cumarina concomitantes

Deve-se ter cuidado quando anticoagulantes são indicados em conjunto com o CRESTOR devido à sua potencialização do efeito de anticoagulantes do tipo cumarina no prolongamento do tempo de protrombina / INR. Em pacientes tomando anticoagulantes de cumarina e CRESTOR concomitantemente, o INR deve ser determinado antes de iniciar o CRESTOR e com frequência suficiente durante o tratamento precoce para garantir que nenhuma alteração significativa do INR ocorra.

Proteinúria e Hematúria

No programa de ensaios clínicos CRESTOR, positivo para vareta de nível proteinúria e hematúria microscópica foram observadas entre o CRESTOR tratado pacientes. Estes achados foram mais frequentes em doentes a tomar CRESTOR 40 mg quando comparado a doses mais baixas de CRESTOR ou comparador HMGCoA inibidores da redutase, embora geralmente fosse transitório e não estivesse associado com agravamento da função renal. Embora o significado clínico disso achado desconhecido, uma redução da dose deve ser considerada para os pacientes em uso Terapia com CRESTOR com proteinúria persistente inexplicável e / ou hematúria durante teste de rotina de exame de urina.

Efeitos endócrinos

Aumentos em HbA1c e níveis séricos de glicose em jejum têm foi relatado com inibidores da HMGCoA redutase, incluindo CRESTOR Com base nos dados de ensaios clínicos com o CRESTOR, em alguns casos, esses aumentos pode exceder o limite para o diagnóstico de diabetes mellitus.

Embora estudos clínicos tenham mostrado que o CRESTOR sozinho faz não reduzir a concentração plasmática basal de cortisol ou prejudicar a reserva adrenal deve-se ter cuidado se o CRESTOR for administrado concomitantemente com medicamentos que pode diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteróides endógenos, como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os pacientes devem ser instruídos a não tomar 2 doses de CRESTOR dentro de 12 horas um do outro.

Efeitos musculares esqueléticos

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente inexplicáveis dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, principalmente se acompanhada de mal-estar ou febre ou se esses sinais ou sintomas musculares persistirem após a interrupção do CRESTOR

Uso concomitante de antiácidos

Ao tomar CRESTOR com um hidróxido de alumínio e magnésio antiácido combinado, o antiácido deve ser tomado pelo menos 2 horas após o CRESTOR administração.

Toxicidade embrionária

Aconselhe as fêmeas sobre o potencial reprodutivo do risco para a feto, para usar contraceptivos eficazes durante o tratamento e informar seus profissional de saúde de uma gravidez conhecida ou suspeita.

Aleitamento

Aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com CRESTOR .

Enzimas hepáticas

Recomenda-se a realização de testes de enzimas hepáticas antes do início do CRESTOR e se houver sinais ou sintomas de lesão hepática ocorrer. Todos os pacientes tratados com CRESTOR devem ser aconselhados a relatar prontamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, certo desconforto abdominal superior, urina escura ou icterícia.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com doses de 2, 20, 60 ou 80 mg / kg / dia por gavagem oral, a incidência de estromal uterino os pólipos aumentaram significativamente nas mulheres a 80 mg / kg / dia no sistema sistêmico exposição 20 vezes a exposição humana a 40 mg / dia com base na AUC. Aumento a incidência de pólipos não foi observada em doses mais baixas.

Em um estudo de carcinogenicidade de 107 semanas em camundongos que receberam 10, 60 ou 200 mg / kg / dia por gavagem oral, aumento da incidência de hepatocelular adenoma / carcinoma foi observado em 200 mg / kg / dia em exposições sistêmicas 20 vezes a exposição humana a 40 mg / dia com base na AUC. Um aumento da incidência de hepatocelular tumores não foram observados em doses mais baixas.

A rosuvastatina não era mutagênica ou clastogênica com ou sem ativação metabólica no teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o ensaio de linfoma de camundongo e a aberração cromossômica ensaio em células pulmonares de hamster chinês. A rosuvastatina foi negativa no in vivo teste de micronúcleo do mouse.

Em estudos de fertilidade de ratos com doses de gavagem oral de 5, 15, 50 mg / kg / dia, os machos foram tratados por 9 semanas antes e durante o acasalamento e as fêmeas foram tratadas 2 semanas antes do acasalamento e durante o acasalamento até dia da gestação 7. Não foi observado efeito adverso na fertilidade a 50 mg / kg / dia (exposições sistêmicas até 10 vezes a exposição humana a 40 mg / dia com base em AUC). Nos testículos de cães tratados com rosuvastatina a 30 mg / kg / dia para um mês, células gigantes espermatídicas foram vistas. Células gigantes espermatídicas foram observadas em macacos após 6 meses de tratamento a 30 mg / kg / dia, além de vacuolação do epitélio tubular seminífero. As exposições no cão eram 20 vezes e no macaco 10 vezes a exposição humana a 40 mg / dia com base no corpo área de superfície. Achados semelhantes foram vistos com outros medicamentos nesta classe.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

CRESTOR está contra-indicado para uso em mulheres grávidas desde então a segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida e não há aparente benefício para a terapia com CRESTOR durante a gravidez. Porque HMG-CoA redutase inibidores diminuem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outros biologicamente substâncias ativas derivadas do colesterol, o CRESTOR pode causar danos fetais quando administrado para mulheres grávidas. CRESTOR deve ser descontinuado assim que a gravidez for reconhecido. Dados publicados limitados sobre o uso de a rosuvastatina é insuficiente para determinar um risco de uso maior associado a medicamentos malformações congênitas ou aborto espontâneo. Nos estudos de reprodução animal, lá não houve efeitos adversos no desenvolvimento com administração oral de rosuvastatina durante a organogênese em exposições sistêmicas equivalentes ao máximo recomendado dose humana (MRHD) de 40 mg / dia em ratos ou coelhos (com base na AUC e no corpo área de superfície, respectivamente). Em ratos e coelhos, diminuição da sobrevida dos filhotes / fetais ocorreu 12 vezes e equivalente, respectivamente, ao MRHD de 40 mg / dia .

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população em geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dados

Dados humanos

Dados publicados limitados sobre rosuvastatina não mostraram um aumento do risco de grandes malformações congênitas ou aborto espontâneo. Relatórios raros anomalias congênitas foram recebidas após exposição intra-uterina a outras estatinas. Em uma revisão de aproximadamente 100 gestações seguidas prospectivamente em mulheres expostas à sinvastatina ou lovastatina, as incidências de congênitos anomalias, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam o que seria esperado na população em geral. O número de casos é adequado para excluir um aumento ≥ 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas a incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente seguidas, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em alguns aponte no primeiro trimestre quando a gravidez foi identificada.

Dados de animais

A rosuvastatina atravessa a placenta em ratos e coelhos e é encontrado no tecido fetal e no líquido amniótico em 3% e 20%, respectivamente, do concentração plasmática materna após uma dose única de 25 mg / kg de gavagem oral dia 16 da gestação em ratos. Maior distribuição do tecido fetal (25% materno concentração plasmática) foi observada em coelhos após uma única dose de gavagem oral de 1 mg / kg no dia da gestação 18.

A administração de rosuvastatina não indicou um teratogênico efeito em ratos a ≤ 25 mg / kg / dia ou em coelhos ≤ 3 mg / kg / dia (doses equivalente ao MRHD de 40 mg / dia com base na AUC e na área da superfície corporal, respectivamente).

Em ratos fêmeas que receberam 5, 15 e 50 mg / kg / dia antes do acasalamento e continuar até o dia 7 da gestação resultou em diminuição do corpo fetal peso (bochecóis) e ossificação tardia a 50 mg / kg / dia (10 vezes o exposição humana na dose de MRHD de 40 mg / dia com base na AUC).

Em ratos prenhes administrados 2, 10 e 50 mg / kg / dia de a rosuvastatina do dia 7 da gestação até o dia 21 da lactação (desmame) diminuiu a sobrevida do filhote ocorreu em 50 mg / kg / dia (dose equivalente a 12 vezes a MRHD de 40 mg / dia de superfície corporal).

Em coelhos prenhes administrados 0,3, 1 e 3 mg / kg / dia de rosuvastatina do dia 6 da gestação ao dia 18, diminuição da viabilidade fetal e a mortalidade materna foi observada em 3 mg / kg / dia (dose equivalente à MRHD de 40 mg / dia com base na área da superfície corporal).

Aleitamento

Resumo do risco

O uso de rosuvastatina é contra-indicado durante a amamentação Dados limitados indicam que o CRESTOR está presente.no leite humano. Não há informações disponíveis sobre os efeitos do medicamento o bebê amamentado ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Por causa de o potencial de reações adversas graves em um bebê amamentado, aconselha doentes que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com CRESTOR

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

CRESTOR pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida mulher. Aconselhe as fêmeas de reprodutivos potencial para usar contracepção eficaz durante o tratamento com CRESTOR .

Uso pediátrico

Em crianças e adolescentes de 8 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a segurança e a eficácia de CRESTOR como um complemento da dieta para reduzir o colesterol total, LDL-C e ApoB níveis quando, após um estudo adequado da terapia dietética, o LDL-C excede 190 mg / dL ou quando LDL-C exceder 160 mg / dL e houver um histórico familiar positivo de DCV prematuro ou dois ou mais outros fatores de risco de DCV foram estabelecidos em um julgamento controlado e em um estudo aberto e não controlado. A eficácia a longo prazo da terapia com CRESTOR iniciada na infância reduzir a morbimortalidade na idade adulta não foi estabelecido.

A segurança e eficácia do CRESTOR em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade com família heterozigótica a hipercolesterolemia foi avaliada em um ensaio clínico controlado de 12 semanas de duração seguido por 40 semanas de exposição aberta. Pacientes tratados com 5 mg, 10 mg e 20 mg por dia, o CRESTOR tinha um perfil de experiência adversa geralmente semelhante ao o dos pacientes tratados com placebo. Não houve efeito detectável de CRESTOR sobre crescimento, peso, IMC (índice de massa corporal) ou maturação sexual em crianças e adolescentes (10 a 17 anos).

CRESTOR não foi estudado em ensaios clínicos controlados envolvendo pacientes pré-púbere ou pacientes com menos de 10 anos de idade hipercolesterolemia familiar heterozigótica. No entanto, a segurança e a eficácia do CRESTOR foi avaliada em um rótulo aberto de dois anos, descontrolado estudo que incluiu crianças e adolescentes de 8 a 17 anos de idade hipercolesterolemia familiar heterozigótica. O a segurança e eficácia do CRESTOR na redução do LDL-C pareciam geralmente consistentes com o observado em pacientes adultos, apesar das limitações dos não controlados desenho do estudo.

Crianças e adolescentes de 7 a 15 anos de idade com hipercolesterolemia familiar homozigótica foi estudada em um randomizado de 6 semanas estudo cruzado controlado por placebo com CRESTOR 20 mg uma vez ao dia, seguido por 12 semanas de tratamento aberto. Em geral, o o perfil de segurança neste teste foi consistente com o do anterior perfil de segurança estabelecido em adultos.

Embora nem todas as reações adversas identificadas no adulto população foi observada em ensaios clínicos de crianças e adolescentes pacientes, os mesmos avisos e precauções para adultos devem ser considerados crianças e adolescentes. As fêmeas adolescentes devem ser aconselhadas de maneira apropriada métodos contraceptivos durante a terapia com CRESTOR.

Uso geriátrico

Dos 10.275 pacientes em estudos clínicos com CRESTOR, 3159 (31%) tinham 65 anos ou mais e 698 (6,8%) tinham 75 anos ou mais. Não diferenças gerais de segurança ou eficácia foram observadas entre elas indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes idosos correm maior risco de miopatia e CRESTOR deve ser prescrito com cautela em idosos.

Compromisso renal

A exposição à rosuvastatina não é influenciada por leve a moderada insuficiência renal (CLcr ≥ 30 mL / min / 1,73 m²). A exposição à rosuvastatina é aumentou em uma extensão clinicamente significativa em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <30 mL / min / 1,73 m²) que não estão recebendo hemodiálise e dose é necessário ajuste.

Compromisso hepático

CRESTOR está contra-indicado em pacientes com fígado ativo doença, que pode incluir elevações persistentes inexplicáveis do fígado níveis de transaminase. Sabe-se que a doença hepática crônica do álcool aumenta a rosuvastatina exposição; CRESTOR deve ser usado com cautela nesses pacientes.

Pacientes asiáticos

Estudos farmacocinéticos demonstraram uma aproximação de 2 vezes aumento da exposição mediana à rosuvastatina em indivíduos asiáticos quando comparado com controles caucasianos. A dose de CRESTOR deve ser ajustada em pacientes asiáticos .

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As seguintes reações adversas graves são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite)
• Anormalidades das enzimas hepáticas

Experiência em Estudos Clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados sob uma variação muito grande condições, taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.

No banco de dados de ensaios clínicos controlados pelo CRESTOR (placebo ou controlado por ativos) de 5394 pacientes com duração média do tratamento de 15 semanas, 1,4% dos pacientes foram descontinuados devido a reações adversas. O mais comum as reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento foram:

• mialgia
• dor abdominal
• náusea

As reações adversas mais comumente relatadas (incidência ≥ 2%) no banco de dados de ensaios clínicos controlados pelo CRESTOR de 5394 pacientes foram:

• dor de cabeça
• mialgia
• dor abdominal
• astenia
• náusea

Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e a uma taxa superior ao placebo são mostrado na tabela 1. Esses estudos tiveram uma duração de tratamento de até 12 semanas.

Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥ 2% de Pacientes tratados com CRESTOR e> Placebo em ensaios controlados por placebo (% de pacientes)

Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos foram dor abdominal, tontura, hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema) e pancreatite. As seguintes anormalidades laboratoriais também foram relatados: proteinúria positiva por vareta de nível e microscópica hematúria; creatina elevada fosfoquinase, transaminases, glicose, glutamil transpeptidase, alcalina fosfatase e bilirrubina; e anormalidades da função da tireóide.

No estudo METEOR, envolvendo 981 participantes tratados rosuvastatina 40 mg (n = 700) ou placebo (n = 281) com uma duração média do tratamento de 1,7 anos, 5,6% dos indivíduos tratados com CRESTOR versus 2,8% dos tratados com placebo indivíduos descontinuados devido a reações adversas. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram: mialgia, aumento da enzima hepática dor de cabeça e náusea.

Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes e em uma taxa maior que o placebo é mostrada na Tabela 2.

Tabela 2: Reações adversas relatadas em ≥ 2% de Pacientes tratados com CRESTOR e> Placebo no estudo METEOR (% de Pacientes)

No estudo JUPITER, 17.802 participantes foram tratados rosuvastatina 20 mg (n = 8901) ou placebo (n = 8901) por um período médio de 2 anos. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com rosuvastatina versus tratados com placebo pacientes, 6,6% e 6,2%, respectivamente, interromperam a medicação do estudo devido a um evento adverso, independentemente da causalidade do tratamento. Mialgia era a mais comum reação adversa que levou à descontinuação do tratamento.

No JUPITER, houve uma frequência significativamente maior de diabetes mellitus relatado em pacientes em uso de rosuvastatina (2,8%) versus doentes a tomar placebo (2,3%). A HbA1c média aumentou significativamente em 0,1% em pacientes tratados com rosuvastatina em comparação com pacientes tratados com placebo. O número de pacientes com um HbA1c> 6,5% no final do estudo significativamente maior em pacientes tratados com rosuvastatina versus pacientes tratados com placebot .

Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes e em uma taxa maior que o placebo é mostrada na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas * Relatadas em ≥ 2% de Pacientes tratados com CRESTOR e> Placebo no estudo JUPITER (% de Pacientes)

Pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Em um estudo controlado de 12 semanas em meninos e pós-menarca meninas de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica com CRESTOR 5 a 20 mg por dia, foram elevadas a creatina fosfoquinase sérica (CK)> 10 x LSN observado com mais frequência na rosuvastatina em comparação com o tratado com placebo crianças. Quatro das 130 (3%) crianças tratadas com rosuvastatina (2 tratadas com 10 mg e 2 tratados com 20 mg) aumentaram CK> 10 x LSN, em comparação com 0 de 46 crianças com placebo.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante pós-aprovação do CRESTOR: artralgia, insuficiência hepática fatal e não fatal hepatite, icterícia, trombocitopenia, depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), neuropatia periférica e ginecomastia. Porque estes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, é isso nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.

Houve raros relatos de necrotização mediada por imunologia miopatia associada ao uso de estatina.

Houve raros relatos pós-comercialização de cognitivos deficiência (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução de sintomas (mediana de 3 semanas).

INTERAÇÕES DE DROGAS

Ciclosporina

A ciclosporina aumentou a exposição à rosuvastatina (AUC) 7 vezes. Portanto, em pacientes em uso de ciclosporina, a dose de CRESTOR não deve exceder 5 mg uma vez ao dia.

Gemfibrozil

O gemfibrozil aumentou significativamente a exposição à rosuvastatina. Devido a um risco aumentado observado de miopatia / rabdomiólise, combinação a terapia com CRESTOR e gemfibrozil deve ser evitada. Se usados juntos, o a dose de CRESTOR não deve exceder 10 mg uma vez ao dia.

Inibidores de protease

Co-administração de rosuvastatina com certa protease inibidores tem efeitos diferentes na exposição à rosuvastatina. Simeprevir, que é um inibidor da protease do vírus da hepatite C (HCV) ou combinações de atazanavir / ritonavir ou lopinavir / ritonavir, que são inibidores da protease do HIV-1, aumentam exposição à rosuvastatina (AUC) até três vezes. Para estes inibidores da protease, a dose de CRESTOR deve não exceda 10 mg uma vez ao dia. As combinações de fosamprenavir / ritonavir ou tipranavir / ritonavir, que são inibidores da protease do HIV-1, produzem pouco ou nenhum mudança na exposição à rosuvastatina. Deve-se ter cuidado ao rosuvastatina é co-administrado com inibidores de protease.

Anticoagulantes de cumarina

CRESTOR aumentou significativamente o INR nos pacientes que receberam anticoagulantes de cumarina. Portanto, deve-se ter cautela quando cumarina anticoagulantes são administrados em conjunto com o CRESTOR. Em pacientes tomando anticoagulantes de cumarina e CRESTOR concomitantemente, INR deve ser determinado antes de iniciar o CRESTOR e com frequência suficiente durante o tratamento precoce para garantir que nenhuma alteração significativa do INR ocorre.

Niacina

O risco de efeitos do músculo esquelético pode ser aumentado quando CRESTOR é utilizado em combinação com doses de modificação lipídica (≥ 1 g / dia) de niacina; deve-se ter cuidado ao prescrever com CRESTOR .

Fenofibrato

Quando o CRESTOR foi co-administrado com fenofibrato, não foi um aumento clinicamente significativo na AUC da rosuvastatina ou fenofibrato observado. Porque se sabe que o risco de miopatia durante o tratamento com Os inibidores da HMG-CoA redutase aumentam com o uso concomitante de fenofibratos deve-se ter cuidado ao prescrever fenofibratos com CRESTOR

Colchicina

Foram casos de miopatia, incluindo rabdomiólise relatado com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo rosuvastatina, co-administrado com colchicina, e deve-se ter cautela quando prescrevendo CRESTOR com colchicina.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite)
• Anormalidades das enzimas hepáticas

Experiência em Estudos Clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados sob uma variação muito grande condições, taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.

No banco de dados de ensaios clínicos controlados pelo CRESTOR (placebo ou controlado por ativos) de 5394 pacientes com duração média do tratamento de 15 semanas, 1,4% dos pacientes foram descontinuados devido a reações adversas. O mais comum as reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento foram:

• mialgia
• dor abdominal
• náusea

As reações adversas mais comumente relatadas (incidência ≥ 2%) no banco de dados de ensaios clínicos controlados pelo CRESTOR de 5394 pacientes foram:

• dor de cabeça
• mialgia
• dor abdominal
• astenia
• náusea

Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e a uma taxa superior ao placebo são mostrado na tabela 1. Esses estudos tiveram uma duração de tratamento de até 12 semanas.

Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥ 2% de Pacientes tratados com CRESTOR e> Placebo em ensaios controlados por placebo (% de pacientes)

Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos foram dor abdominal, tontura, hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, prurido, urticária e angioedema) e pancreatite. As seguintes anormalidades laboratoriais também foram relatados: proteinúria positiva por vareta de nível e microscópica hematúria; creatina elevada fosfoquinase, transaminases, glicose, glutamil transpeptidase, alcalina fosfatase e bilirrubina; e anormalidades da função da tireóide.

No estudo METEOR, envolvendo 981 participantes tratados rosuvastatina 40 mg (n = 700) ou placebo (n = 281) com uma duração média do tratamento de 1,7 anos, 5,6% dos indivíduos tratados com CRESTOR versus 2,8% dos tratados com placebo indivíduos descontinuados devido a reações adversas. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram: mialgia, aumento da enzima hepática dor de cabeça e náusea.

Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes e em uma taxa maior que o placebo é mostrada na Tabela 2.

Tabela 2: Reações adversas relatadas em ≥ 2% de Pacientes tratados com CRESTOR e> Placebo no estudo METEOR (% de Pacientes)

No estudo JUPITER, 17.802 participantes foram tratados rosuvastatina 20 mg (n = 8901) ou placebo (n = 8901) por um período médio de 2 anos. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com rosuvastatina versus tratados com placebo pacientes, 6,6% e 6,2%, respectivamente, interromperam a medicação do estudo devido a um evento adverso, independentemente da causalidade do tratamento. Mialgia era a mais comum reação adversa que levou à descontinuação do tratamento.

No JUPITER, houve uma frequência significativamente maior de diabetes mellitus relatado em pacientes em uso de rosuvastatina (2,8%) versus doentes a tomar placebo (2,3%). A HbA1c média aumentou significativamente em 0,1% em pacientes tratados com rosuvastatina em comparação com pacientes tratados com placebo. O número de pacientes com um HbA1c> 6,5% no final do estudo significativamente maior em pacientes tratados com rosuvastatina versus pacientes tratados com placebot .

Reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes e em uma taxa maior que o placebo é mostrada na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas * Relatadas em ≥ 2% de Pacientes tratados com CRESTOR e> Placebo no estudo JUPITER (% de Pacientes)

Pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica

Em um estudo controlado de 12 semanas em meninos e pós-menarca meninas de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica com CRESTOR 5 a 20 mg por dia, foram elevadas a creatina fosfoquinase sérica (CK)> 10 x LSN observado com mais frequência na rosuvastatina em comparação com o tratado com placebo crianças. Quatro das 130 (3%) crianças tratadas com rosuvastatina (2 tratadas com 10 mg e 2 tratados com 20 mg) aumentaram CK> 10 x LSN, em comparação com 0 de 46 crianças com placebo.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante pós-aprovação do CRESTOR: artralgia, insuficiência hepática fatal e não fatal hepatite, icterícia, trombocitopenia, depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), neuropatia periférica e ginecomastia. Porque estes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, é isso nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.

Houve raros relatos de necrotização mediada por imunologia miopatia associada ao uso de estatina.

Houve raros relatos pós-comercialização de cognitivos deficiência (por exemplo,., perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória confusão) associada ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios são geralmente não-sérios e reversíveis descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução de sintomas (mediana de 3 semanas).

Hiperlipidemia E Dislipidemia Mista

Seções ou subseções omitidas da prescrição completa as informações não estão listadas. CRESTOR é indicado como terapia adjuvante à dieta reduzir o total de C, LDL-C, ApoB, não HDLC e triglicerídeos elevados e aumentar o HDL-C em pacientes adultos com hiperlipidemia primária ou mista dislipidemia. Agentes que alteram os lipídios devem ser usados além de uma dieta restrito em gordura saturada e colesterol quando responde à dieta e apenas intervenções não farmacológicas têm sido inadequadas.

Pacientes pediátricos com Hipercolesterolemia Familiar

CRESTOR é indicado como um complemento à dieta para:

• reduzir os níveis de C total, LDL-C e ApoB em crianças e adolescentes de 8 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica se após um estudo adequado da terapia dietética, estiverem presentes os seguintes achados: LDL-C> 190 mg / dL ou> 160 mg / dL, juntamente com um histórico familiar positivo de prematuro doença cardiovascular (DCV) ou dois ou mais outros fatores de risco para DCV.
• reduzir LDL-C, Total-C, nonHDL-C e ApoB em crianças e adolescentes de 7 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar homozigota sozinho ou com outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,., Aférese LDL).

Hipertrigliceridemia

CRESTOR é indicado como terapia adjuvante à dieta para o tratamento de pacientes adultos com hipertrigliceridemia.

Disbetalipoproteinemia primária (tipo III Hiperlipoproteinemia)

CRESTOR é indicado como um complemento da dieta para o tratamento de doentes adultos com disbetalipoproteinemia primária (tipo III Hiperlipoproteinemia).

Pacientes adultos com hipercolesterolemia familiar homozigota

CRESTOR é indicado como terapia adjuvante a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,., Aférese LDL) ou sozinha, se tais tratamentos forem indisponível para reduzir LDLC, TotalC e ApoB em adulto pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota.

Diminuição da progressão da aterosclerose

CRESTOR é indicado como terapia adjuvante para fazer dieta para diminuir a progressão da aterosclerose em pacientes adultos como parte de um tratamento estratégia para reduzir o TotalC e o LDLC para atingir os níveis.

Prevenção primária de doenças cardiovasculares

Em indivíduos sem coração coronário clinicamente evidente doença, mas com um risco aumentado de doença cardiovascular com base na idade ≥ 50 anos em homens e ≥ 60 anos em mulheres, hsCRP ≥ 2 mg / L e a presença de pelo menos um fator de risco adicional para doenças cardiovasculares como hipertensão, baixo HDLC, tabagismo ou histórico familiar de doença cardíaca coronária prematura, CRESTOR é indicado para :

• reduzir o risco de acidente vascular cerebral
• reduzir o risco de infarto do miocárdio
• reduzir o risco de procedimentos de revascularização arterial

Limitações de uso

CRESTOR não foi estudado em Fredrickson Tipo I e V dislipidemias.

Não há tratamento específico em caso de sobredosagem. No em caso de sobredosagem, o paciente deve ser tratado de forma sintomática e medidas de apoio instituídas conforme necessário. Hemodiálise não significa significativamente melhorar a depuração da rosuvastatina.

Absorção

Em estudos clínicos de farmacologia no homem, pico plasmático as concentrações de rosuvastatina foram atingidas 3 a 5 horas após a administração oral. Tanto a Cmax quanto a AUC aumentaram em proporção aproximada à dose de CRESTOR. O a biodisponibilidade absoluta da rosuvastatina é de aproximadamente 20%.

A administração de CRESTOR com alimentos não afetou a AUC de rosuvastatina.

A AUC da rosuvastatina não difere na noite seguinte ou administração matinal de drogas.

Distribuição

Volume médio de distribuição no estado estacionário da rosuvastatina é de aproximadamente 134 litros. A rosuvastatina está 88% ligada às proteínas plasmáticas principalmente albumina. Essa ligação é reversível e independente das concentrações plasmáticas.

Metabolismo

A rosuvastatina não é extensamente metabolizada; aproximadamente 10% de uma dose radiomarcada é recuperada como metabolito. O principal metabolito é N-desmetil rosuvastatina, formada principalmente pelo citocromo P450 \ 2C9, e in vitro estudos demonstraram que a N-desmetil rosuvastatina tem aproximadamente um sexto a metade da atividade inibidora da HMGCoA redutase do composto original. No geral, superior a 90% do HMGCoA plasmático ativo a atividade inibidora da redutase é contabilizada pelo composto original.

Excreção

Após administração oral, rosuvastatina e seus os metabolitos são principalmente excretados nas fezes (90%). A eliminação a meia-vida (t½) da rosuvastatina é de aproximadamente 19 horas.

Após uma dose intravenosa, aproximadamente 28% do corpo total a depuração foi pela via renal e 72% pela via hepática.

Informações gerais sobre dosagem

O intervalo de doses para CRESTOR em adultos é de 5 a 40 mg por via oral uma vez ao dia. A dose inicial usual é de 10 a 20 mg uma vez ao dia. O de sempre dose inicial em pacientes adultos com hipercolesterolemia familiar homozigota é 20 mg uma vez ao dia.

A dose máxima de CRESTOR de 40 mg deve ser usada apenas para os pacientes que não atingiram sua meta de LDL-C utilizando a dose de 20 mg .

CRESTOR pode ser administrado em dose única a qualquer momento dia, com ou sem comida. O comprimido deve ser engolido inteiro.

Ao iniciar a terapia com CRESTOR ou mudar de outro Terapia com inibidores da HMGCoA redutase, o início apropriado do CRESTOR a dose deve primeiro ser utilizada e somente depois titulada de acordo com o paciente resposta e objetivo individualizado da terapia.

Após o início ou após a titulação do CRESTOR, níveis lipídicos deve ser analisado dentro de 2 a 4 semanas e a dose ajustada em conformidade.

Dosagem pediátrica

Na hipercolesterolemia familiar heterozigótica, o o intervalo de doses recomendado é de 5 a 10 mg por via oral uma vez ao dia em pacientes de 8 a menos 10 anos e 5 a 20 mg por via oral uma vez ao dia em pacientes de 10 a 17 anos de idade.

Na hipercolesterolemia familiar homozigota, o recomendado a dose é de 20 mg por via oral uma vez ao dia em pacientes de 7 a 17 anos de idade.

Dosagem em pacientes asiáticos

Em pacientes asiáticos, considere o início da terapia com CRESTOR com 5 mg uma vez ao dia devido ao aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina. O o aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento Pacientes asiáticos não controlados adequadamente em doses de até 20 mg / dia.

Use com terapia concomitante

Pacientes em uso de ciclosporina

A dose de CRESTOR não deve exceder 5 mg uma vez ao dia.

Pacientes em uso de Gemfibrozil

Evite o uso concomitante de CRESTOR com gemfibrozil. E se não é possível evitar o uso concomitante, inicie o CRESTOR a 5 mg uma vez ao dia. O a dose de CRESTOR não deve exceder 10 mg uma vez ao dia.

Pacientes em uso de atazanavir e ritonavir, lopinavir e Ritonavir, ou Simeprevir

Inicie a terapia com CRESTOR com 5 mg uma vez ao dia. A dose de CRESTOR não deve exceder 10 mg uma vez ao dia.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal grave

Para pacientes com insuficiência renal grave (CLcr <30 mL / min / 1,73 m²) não em hemodiálise, a dosagem de CRESTOR deve ser iniciada em 5 mg uma vez ao dia e não exceder 10 mg uma vez ao dia.

Resumo do risco

CRESTOR está contra-indicado para uso em mulheres grávidas desde então a segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida e não há aparente benefício para a terapia com CRESTOR durante a gravidez. Porque HMG-CoA redutase inibidores diminuem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outros biologicamente substâncias ativas derivadas do colesterol, o CRESTOR pode causar danos fetais quando administrado para mulheres grávidas. CRESTOR deve ser descontinuado assim que a gravidez for reconhecido. Dados publicados limitados sobre o uso de a rosuvastatina é insuficiente para determinar um risco de uso maior associado a medicamentos malformações congênitas ou aborto espontâneo. Nos estudos de reprodução animal, lá não houve efeitos adversos no desenvolvimento com administração oral de rosuvastatina durante a organogênese em exposições sistêmicas equivalentes ao máximo recomendado dose humana (MRHD) de 40 mg / dia em ratos ou coelhos (com base na AUC e no corpo área de superfície, respectivamente). Em ratos e coelhos, diminuição da sobrevida dos filhotes / fetais ocorreu 12 vezes e equivalente, respectivamente, ao MRHD de 40 mg / dia .

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população em geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dados

Dados humanos

Dados publicados limitados sobre rosuvastatina não mostraram um aumento do risco de grandes malformações congênitas ou aborto espontâneo. Relatórios raros anomalias congênitas foram recebidas após exposição intra-uterina a outras estatinas. Em uma revisão de aproximadamente 100 gestações seguidas prospectivamente em mulheres expostas à sinvastatina ou lovastatina, as incidências de congênitos anomalias, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam o que seria esperado na população em geral. O número de casos é adequado para excluir um aumento ≥ 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas a incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente seguidas, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em alguns aponte no primeiro trimestre quando a gravidez foi identificada.

Dados de animais

A rosuvastatina atravessa a placenta em ratos e coelhos e é encontrado no tecido fetal e no líquido amniótico em 3% e 20%, respectivamente, do concentração plasmática materna após uma dose única de 25 mg / kg de gavagem oral dia 16 da gestação em ratos. Maior distribuição do tecido fetal (25% materno concentração plasmática) foi observada em coelhos após uma única dose de gavagem oral de 1 mg / kg no dia da gestação 18.

A administração de rosuvastatina não indicou um teratogênico efeito em ratos a ≤ 25 mg / kg / dia ou em coelhos ≤ 3 mg / kg / dia (doses equivalente ao MRHD de 40 mg / dia com base na AUC e na área da superfície corporal, respectivamente).

Em ratos fêmeas que receberam 5, 15 e 50 mg / kg / dia antes do acasalamento e continuar até o dia 7 da gestação resultou em diminuição do corpo fetal peso (bochecóis) e ossificação tardia a 50 mg / kg / dia (10 vezes o exposição humana na dose de MRHD de 40 mg / dia com base na AUC).

Em ratos prenhes administrados 2, 10 e 50 mg / kg / dia de a rosuvastatina do dia 7 da gestação até o dia 21 da lactação (desmame) diminuiu a sobrevida do filhote ocorreu em 50 mg / kg / dia (dose equivalente a 12 vezes a MRHD de 40 mg / dia de superfície corporal).

Em coelhos prenhes administrados 0,3, 1 e 3 mg / kg / dia de rosuvastatina do dia 6 da gestação ao dia 18, diminuição da viabilidade fetal e a mortalidade materna foi observada em 3 mg / kg / dia (dose equivalente à MRHD de 40 mg / dia com base na área da superfície corporal).