Kolros

Os efeitos colaterais observados ao usar rozuvastatina são geralmente ligeiramente pronunciados e passam independentemente. Tal como acontece com outros inibidores da GMG-KoA-reduktase, a frequência dos efeitos secundários depende principalmente da dose.

Classificação dos efeitos colaterais da OMS: muitas vezes - ≥1 / 10; frequentemente - de ≥1 / 100 a <1/10; com pouca frequência - de ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - de ≥1 / 10000 a <1/1000; muito raramente disponível - <1/1000.

Do sangue e sistema linfático: frequência desconhecida - trombocitopo.

Do lado do sistema imunológico : raramente - reações de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurótico.

Do sistema endócrino: frequentemente - diabetes mellitus tipo 2.

Do lado do sistema nervoso : frequentemente - dor de cabeça, tontura; muito raramente - perda ou diminuição da memória; frequência desconhecida - neuropatia periférica..

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequência desconhecida - tosse, falta de ar.

Do sistema digestivo: frequentemente - constipação, náusea, dor abdominal; raramente - pancreatite; muito raramente - icterícia, hepatite; frequência desconhecida - diarréia. Ao usar rozuvastatina, há um aumento dependente da dose na atividade das transaminases hepáticas no plasma sanguíneo em um pequeno número de pacientes. Na maioria dos casos, é insignificante, assintomático e temporário.

Da pele e tecido subcutâneo: raramente - prurido na pele, erupção cutânea, urticária; frequência desconhecida - síndrome de Stevens-Johnson.

Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: frequentemente - mialgia; raramente - miopatia (incluindo miosite), rabdomiólise (com ou sem insuficiência renal aguda); muito raramente - artralgia; frequência desconhecida - nãoropatia imunossmediada.

É observado um aumento dependente da dose na atividade da KFK no plasma sanguíneo em um pequeno número de pacientes em uso de rozuvastatina. Na maioria dos casos, é insignificante, assintomático e temporário. No caso de um aumento na atividade da KFK mais de 5 vezes maior que a VGN, a terapia deve ser suspensa.

Dos rins e trato urinário: pacientes que recebem terapia com roseuvastano podem experimentar proteinúria. Uma alteração na quantidade de proteína na urina (da ausência ou traço equivale a ++ ou mais) é observada em menos de 1% dos pacientes que recebem 10 a 20 mg de rozuvastatina e em aproximadamente 3% dos pacientes que recebem uma dose de 40 mg / dia de rozuvastatina. Foi observada uma ligeira alteração na quantidade de proteína na urina ao tomar uma dose de 20 mg. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece durante o tratamento e não significa a ocorrência de doença renal aguda ou progressão de uma doença renal existente; muito raramente - hematúria.

Dos órgãos genitais e glândula mamária: frequência desconhecida - ginecomastia.

Perturbações e perturbações gerais no local de administração : frequentemente - síndrome astênica; frequência desconhecida - edema periférico.

Indicadores laboratoriais : ao usar rozuvastatina, também foram observadas as seguintes alterações nos indicadores laboratoriais: hiperglicemia, aumento da concentração de bilirrubina no plasma sanguíneo, atividade de GGTP, SHF no plasma sanguíneo e alteração na concentração sérica de hormônios da tireóide.

Ao usar alguns inibidores da GMG-KoA-reduktase (estados), foram relatados os seguintes efeitos colaterais: depressão, distúrbios do sono, incluindo insônia e sonhos de pesadelo, disfunção sexual, aumento da concentração de hemoglobina glicosilada. Foram relatados casos uniformes de doença pulmonar intersticial, especialmente com o uso prolongado de drogas (ver. "Instruções especiais").

O quadro clínico de sobredosagem não é descrito. Com uma ingestão única de várias doses diárias do medicamento, os parâmetros farmacocinéticos da rozuvastatina não mudam.

Tratamento: sintomático, é necessário o controle da função hepática e a atividade sérica do KFK, não há antídoto específico, a hemodiálise é ineficaz.

O mecanismo de ação

A rosuvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da GMG-KoA reduktase - uma enzima que transforma o metilglutarilcofer A em ácido melônico - o antecessor dos Xs. O principal alvo da rozuvastatina é o fígado, onde ocorrem a síntese de colesterol (Xs) e o catabolismo do LPNP.

A rosuvastatina aumenta o número de receptores hepáticos para LDL na superfície celular, aumentando a aderência e o catabolismo do LDL, o que, por sua vez, leva à inibição da síntese de LPONP, reduzindo assim o número total de LPNP e LPONP

Farmacodinâmica

A rosuvastatina reduz concentrações plasmáticas elevadas de Xs LPNP (Xs-LPNP), Xs totais, triglicerídeos (TG), aumenta a concentração sérica de Xs LPVP (Xs-LPVP) e também reduz a concentração de apolipoproteína B (ApoV), Xs-neLPVP, Xs-LPON. tabelas 1 e 2). Reduz a proporção de X-LPNP / Xs-LPVP, Xs / Xs-LPVP e Xs-nelPVP / Xs-LPVP total e a proporção de ApoV / ApoA-I .

O efeito terapêutico se desenvolve dentro de uma semana após o início da terapia, após 2 semanas de tratamento atinge 90% do efeito máximo possível. O efeito terapêutico máximo é geralmente alcançado na quarta semana de terapia e é suportado por medicamentos regulares.

Quadro 1

O efeito dependente da dose em pacientes com hipercolesterolemia primária (tipo IIa e IIb para Friedrickson) (variação percentual média ajustada em comparação com o valor original)

Quadro 2

O efeito dependente da dose em pacientes com hipertrigliceridemia tipo IIb e IV de acordo com Fredrickson) (variação percentual média em comparação com o valor inicial)

Eficiência clínica. A rosuvastatina é eficaz em pacientes adultos com hipercolesterolemia com ou sem hipertrigliceridemia, independentemente de raça, sexo ou idade, incluindo.h. em pacientes com diabetes mellitus e hipercolesterolemia familiar.

Em 80% dos pacientes com hipercolesterolemia IIa e IIb do tipo, de acordo com Fredrickson (concentração sérica inicial média de Xs-LPD de aproximadamente 4,8 mmol / L) no contexto de tomar o medicamento na dose de 10 mg, a concentração de Xs-LPD atinge valores inferiores a 3 mmol / L

Em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica que recebem rozuvastatina na dose de 20 a 80 mg, é observada uma dinâmica positiva dos indicadores de perfil lipídico (um estudo envolvendo 435 pacientes). Após selecionar uma dose para uma dose diária de 40 mg (12 semanas de terapia), é observada uma diminuição na concentração sérica de X-LPNP em 53%. Em 33% dos pacientes, a concentração sérica de X-LPNP é inferior a 3 mmol / l.

Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota em uso de rozuvastatina na dose de 20 e 40 mg, a diminuição média na concentração sérica de Xs-LPNP foi de 22%.

Em pacientes com hipertrigliceridemia com concentração sérica inicial de TG de 273 a 817 mg / dl, que receberam rozuvastatina na dose de 5 a 40 mg 1 vez por dia durante 6 semanas, a concentração de TG no plasma sanguíneo foi significativamente reduzida (ver. tabela 2).

O efeito aditivo é observado em combinação com fenofibrato em relação aos triglicerídeos e com ácido nicotina em doses mais baixas de lipídios em relação à concentração de Xs-LPVP (ver. também "Instruções especiais").

No estudo METEOR com a participação de 984 pacientes com idades entre 45 e 70 anos com baixo risco de desenvolvimento de IBS (Risco de 10 anos na escala de Framingham inferior a 10%) uma concentração sérica média de X-LPD 4 mmol / L (154,5 mg / dl) e aterosclerose subclínica (que foi estimado pela espessura do complexo. Os pacientes receberam rozuvastatina na dose de 40 mg / dia ou placebo por 2 anos. A terapia com rosevastano diminuiu significativamente a taxa de progressão do TKIM máximo para 12 segmentos da artéria carótida em comparação com o placebo, com uma diferença de -0,0145 mm / ano (95% DI de -0,0196 a -0,0093, p <0,001). Comparado aos valores iniciais no grupo roseuvastatina, foi observada uma diminuição no valor máximo de TKIM em 0,0014 mm / ano (0,12% / ano é uma diferença não confiável) em comparação com um aumento de 0,0131 mm / ano (1,12% / ano, p <0,001) no grupo placebo. Até o momento, não houve correlação direta entre a redução do TCIM e a redução do risco de eventos cardiovasculares. Pesquisa METEOR foi realizado em pacientes com baixo risco de IBS, para os quais não é recomendada uma dose de rozuvastatina 40 mg. Uma dose de 40 mg deve ser atribuída a pacientes com hipercolesterol grave e alto risco de doença cardiovascular (CCH).

Resultados do estudo JUPITER Justificação do uso de estatinas para prevenção primária: um estudo de intervenção sobre a avaliação da rozuvastatina) em 17802, os pacientes mostraram que a rozuvastatina reduziu significativamente o risco de desenvolver complicações cardiovasculares (252 no grupo placebo em comparação com 142 no grupo roseuvastatina) (p <0,001) com uma diminuição no risco relativo em 44%. A eficácia da terapia foi observada após os primeiros 6 meses de uso do medicamento. Foi observada uma diminuição estatisticamente significativa de 48% do critério combinado, incluindo morte por causas cardiovasculares, acidente vascular cerebral do miocárdio e ataque cardíaco (taxa de risco: 0,52, 95%, MDI 0,4-0,68, p <0,001), uma diminuição de 54% miocárdio fatal ou não fatal. A mortalidade total diminuiu 20% no grupo de rozuvastatina (taxa de risco: 0,8, 95%, MDI 0,67-0,97, p = 0,02). O perfil de segurança para pacientes que tomaram rozuvastatina na dose de 20 mg foi geralmente semelhante ao perfil de segurança no grupo placebo.

Absorção e distribuição

C_máx a rozuvastatina no plasma sanguíneo é alcançada aproximadamente 5 horas após a ingestão interna. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 20%. Metabolizado principalmente pelo fígado, que é o principal órgão que sintetiza Xs e metaboliza Xs-LPNP. V_d a rozuvastatina é de aproximadamente 134 litros. Cerca de 90% da rozuvastatina se liga às proteínas plasmáticas do sangue, principalmente à albumina.

Metabolismo

Submetido ao metabolismo limitado (cerca de 10%). A rosuvastatina é um substrato inespecífico do sistema do citocromo P450. A principal isoenzima envolvida no metabolismo da rozuvastatina é o isopurmento do CYP2C9. As fontes de CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 estão menos envolvidas no metabolismo. Os principais metabolitos identificados são N-desmetilrozuvastatina e metabolitos da lactona. A N-desmetilrosuvastatina é cerca de 50% menos ativa que a rozuvastatina; os metabolitos da lactona são farmacologicamente inativos. Mais de 90% da atividade farmacológica na inibição da GMG-KoA-reduktase plasmática é fornecida pelo rozuvastano, o restante - pelos seus metabolitos.

A conclusão

Cerca de 90% da dose de rozuvastatina é descarregada inalterada através do intestino (incluindo rozuvastatina absorvida e não absorvida). O resto é exibido pelos rins. T_1/2 do plasma sanguíneo é de aproximadamente 19 horas (não muda com um aumento na dose do medicamento). A depuração plasmática geométrica média é de 50 l / h (o coeficiente de variação é de 21,7%). Tal como acontece com outros inibidores da GMG-KoA-reduktase, o portador da membrana Xs está envolvido no processo de captura hepática de rozuvastatina, que desempenha um papel importante na eliminação hepática da rozuvastatina.

Linearidade

A exposição do sistema à rozuvastatina aumenta proporcionalmente à dose. Os parâmetros farmacocinéticos não mudam quando usados diariamente.

Grupos especiais de pacientes

Idade e sexo. Sexo e idade não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da rozuvastatina.

Grupos étnicos. Estudos farmacocinéticos mostraram um aumento aproximadamente duplo na AUC e C medianas_máx rozuvastatina em pacientes da raça mongolóide (japoneses, chineses, filipinos, vietnamitas e coreanos) em comparação com pacientes da raça caucasiana; Os índios mostram um aumento na AUC e C mediana_máx 1,3 vezes. A análise farmacocinética não revelou diferenças clinicamente significativas na farmacocinética entre os pacientes das raças caucasiana e negróide.

Falha renal. Em pacientes com insuficiência renal de gravidade leve a moderada, a concentração plasmática de rozuvastatina ou N-desmetilrosuvastatina não muda significativamente. Em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina menor que 30 ml / min), a concentração de rozuvastatina no plasma sanguíneo é 3 vezes maior e a concentração de N-desmetilrosuvastatina é 9 vezes maior que a de voluntários saudáveis. A concentração de rosouvastatina no plasma sanguíneo em pacientes em hemodiálise é cerca de 50% maior do que em voluntários saudáveis.

Insuficiência pediátrica. Em pacientes com insuficiência hepática de 7 pontos ou menos na escala de Child Pugh, não foi detectado um aumento na exposição sistêmica da rozuvastatina. Dois pacientes com insuficiência hepática de 8 a 9 pontos na escala de Child Pugh mostraram um aumento na exposição do sistema em pelo menos 2 vezes. Não há experiência com rozuvastatina em pacientes com insuficiência hepática acima de 9 pontos na escala de Puig infantil.

Polimorfismo genético. Inibidores da GMG-KoA-reduktase, incluindo.h. rozuvastatina, associada às proteínas de transporte OATR1B1 (polipeptídeo do transporte de ânions orgânicos, envolvido na captura de estatinas com hepatócitos) e BCRP (transportador de fluxo). Os portadores dos genótipos SLCO1B1 (OATR1B1) s.521SS e ABCG2 (BCRP) c.421AA observaram um aumento na exposição (AUC) da rozuvastatina em 1,6 e 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os portadores dos genótipos SLCO1B1 com.521TT e ABCG2 c.

O efeito do uso de outros medicamentos na rozuvastatina

Inibidores de proteínas de transporte. A rosuvastatina é um substrato para algumas proteínas de transporte, em particular OATR1B1 e BCRP. O uso simultâneo de medicamentos inibidores dessas proteínas de transporte pode ser acompanhado por um aumento na concentração de rosouvastatina no plasma sanguíneo e um risco aumentado de miopatia (ver. “Método de aplicação e doses”, “Instruções especiais” e tabela 3).

Ciclosporina. Com o uso simultâneo de rosouastatina e ciclosporina, a rozuvastatina da AUC é em média 7 vezes maior que o valor observado em voluntários saudáveis (ver. tabela 3). O uso simultâneo com rozowastina não afeta a concentração de ciclosporina no plasma sanguíneo. O uso de rozuvastatina é contra-indicado em pacientes em uso de ciclosporina (ver. "Indicações").

Inibidores da protease do HIV. O uso simultâneo de inibidores da protease do HIV pode aumentar significativamente a exposição da rozuvastatina (ver. tabela 1).

O uso simultâneo de 20 mg de rozuvastatina e uma combinação de dois inibidores da protease do HIV (400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir) é acompanhado por um aumento na AUC_(0-24) e C_máx rozuvastatina 2 e 5 vezes, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de rosouastatina e inibidores da protease do HIV não é recomendado (ver. “Método de aplicação e doses”, tabela 3).

Humphibroysil e outros medicamentos hipolipidêmicos. O uso simultâneo de rosouvastatina e hemfibrosil leva a um aumento de C_máx e Rozuvastatina da AUC no plasma sanguíneo 2 vezes (ver. "Instruções especiais"). Com base em dados sobre interação específica, não é esperada interação farmacocinética significativa com fenofibrato, possivelmente interação farmacodinâmica. Humphibroysil, fenophibrate, outros fibratos e doses mais baixas de ácido nicotina (mais de 1 g / dia) aumentaram o risco de miopatia ao serem usados com os inibidores da HMG-KoA-redutase, possivelmente devido ao fato de que eles podem causar miopatia quando usado em monoterapia (ver. "Instruções especiais"). O uso simultâneo de fibratos e rozuvastatina em uma dose diária de 30 mg é contra-indicado. Nesses pacientes, a terapia deve começar com uma dose de 5 mg / dia (ver. "Especificações", "Método de aplicação e doses", "Instruções especiais").

Ezetimib. O uso simultâneo de rozuvastatina na dose de 10 mg e um esetimibe na dose de 10 mg foi acompanhado por um aumento na rozuvastatina da AUC em pacientes com hipercolesterolemia (ver. tabela 3). A interação farmacodinâmica entre o rozuvastano e o ezetimib, manifestada por um risco aumentado de desenvolver reações indesejadas, não pode ser descartada.

Antiácidos. O uso simultâneo de rosouastatina e antiácidos contendo hidróxido de alumínio e magnésio leva a uma diminuição na concentração plasmática de rozuvastatina em cerca de 50%. Este efeito é menos pronunciado se os antiácidos forem utilizados 2 horas após a ingestão de rozuvastatina. O significado clínico de tal interação não foi estudado.

Eritromicina. O uso simultâneo de rosouvastatina e glóbulos vermelhos leva a uma diminuição na AUC_{(0 - t)} rozuvastatina a 20% e seu C_máx em 30%. Essa interação pode ocorrer como resultado do aumento das habilidades motoras intestinais causadas pelo uso de glóbulos vermelhos.

Isofrenia do sistema do citocromo P450. Resultados da pesquisa realizados em condições in vivo e in vitro, mostrou que a rozuvastatina não é um inibidor nem um indutor de isoperias do sistema do citocromo P450. Além disso, a rozuvastatina é um substrato fraco para este sistema de isofermento. Portanto, não é esperada a interação da rosouvastatina com outros medicamentos no nível do metabolismo com a participação de isoperias do sistema do citocromo P450.

Não foi observada interação clínica entre rosuvastano, fluconazol (inibidor da isoferia CYP2C9 e CYP3A4) e cetoconazol (inibidor da isoferia CYP2A6 e CYP3A4).

Ácido pusídrico. Não foram realizados estudos sobre a interação de rosuvastatina e ácido fusídico. Tal como acontece com outras estatinas, foram obtidos relatórios pós-comercialização de casos de rabdomiólise durante o uso de rozuvastatina e ácido fuzídico. Os pacientes devem ser monitorados de perto. Se necessário, é possível uma interrupção temporária da ingestão de rozuvastatina.

Interação com medicamentos que requerem correção da dose de rozuvastatina (ver. tabela 3)

Uma dose de Kolros^® deve ser ajustado se for necessário usá-lo simultaneamente com medicamentos que aumentem a exposição à rozuvastatina. Se se espera que a exposição aumente 2 vezes ou mais, a dose inicial de Kolos^® deve ser 5 mg 1 vez por dia.

A dose diária máxima de Kolos também deve ser ajustada^®de modo que a exposição esperada de rozuvastatina não exceda a de uma dose de 40 mg, tomada sem a nomeação simultânea de medicamentos que interagem com o rozuvastano. Por exemplo, a dose diária máxima de Kolros^® com o uso simultâneo com gemfibrosil é de 20 mg (aumento da exposição de 1,9 vezes), com ritonavir / atazanavir - 10 mg (aumento da exposição de 3,1 vezes).

Quadro 3

O efeito da terapia concomitante na exposição à rozuvastatina (AUC, dados são dados em ordem decrescente) é o resultado de estudos clínicos publicados

O efeito do uso de rosouvastatina em outros medicamentos

Antagonistas da vitamina K . Tal como acontece com outros inibidores da GMG-KoA reduktase, o início da terapia com rozuvastano ou um aumento da sua dose em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K ao mesmo tempo (por exemplo,. varfarina) pode levar a um aumento no MHO. O cancelamento da rozuvastatina ou a redução da dose podem levar a uma diminuição do MHO. Nesses casos, recomenda-se o monitoramento do MHO .

Contraceptivos para terapia hormonal por ingestão / reposição (ZGT). O uso simultâneo de rosouvastatina e contraceptivos para ingestão aumenta o etinilestradiol e o norgestrel da AUC em 26 e 34%, respectivamente. Esse aumento na concentração plasmática do sangue deve ser levado em consideração ao selecionar uma dose de contraceptivos hormonais.

Os dados farmacocinéticos sobre o uso simultâneo de rosouvastatina e ZGT não estão disponíveis; portanto, um efeito semelhante não pode ser descartado ao usar essa combinação. No entanto, uma combinação semelhante foi amplamente utilizada durante os ensaios clínicos e foi bem tolerada pelos pacientes.

Outras drogas. Não é esperada interação clinicamente significativa de rosuvastatina com digoxina.