Zetsim

A terapia com agentes de mudança de lipídios deve ser apenas parte da intervenção com vários fatores de risco em pessoas com um risco significativamente aumentado de doenças vasculares ateroscleróticas devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um suplemento dietético se a resposta a uma dieta limitada a gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas for inadequada.

Hiperlipidemia primária

Zetsim & reg; é indicado para a redução do aumento do colesterol total (total C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e colesterol de lipoproteína de alta densidade (não HDL .

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota (HoFH)

Zetsim é indicado para a redução do aumento total de C e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota, como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Restrições de uso

Não foi encontrado nenhum uso incremental de Zetsim para morbimortalidade cardiovascular acima do nível demonstrado para a sinvastatina.

Zetsim não foi estudado na dislipidemia de Fredrickson tipo I, III, IV e V.

Dosagem recomendada

O intervalo de doses habitual é de 10/10 mg / dia a 10/40 mg / dia. A dose inicial usual recomendada é de 10/10 mg / dia ou 10/20 mg / dia. Zetsim deve ser tomado como uma dose diária única à noite com ou sem alimentos. Pacientes que precisam de uma grande redução de LDL-C (mais de 55%) podem ser iniciados a 10/40 mg / dia sem insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 60 mL / min / 1,73 m²). Após iniciar ou titular com Zetsim, os níveis lipídicos podem ser analisados após 2 ou mais semanas e a dosagem pode ser ajustada, se necessário.

dosagem limitada para 10/80 mg

Devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, especialmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso da dose de 10/80 mg de Zetsim deve ser limitado a pacientes com 10/80 mg crônicos (por exemplo,. por 12 meses ou mais) sem sinais de toxicidade muscular.

Os pacientes que atualmente toleram a dose de 10/80 mg de Zetsim e precisam começar com um medicamento em interação contra-indicado ou associado a uma dose de sinvastatina devem ter um regime alternativo baseado em estatina ou estatina com menos potencial para a interação entre medicamento e medicamento. alterado.

Devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, associada à dose de 10/80 mg de Zetsim, pacientes que não conseguem atingir seu objetivo de LDL-C usando a dose de 10/40 mg de Zetsim não devem ser titulados para 10 / 80 mg dose (LDL-C mais alta).

Co-administração com outros medicamentos

Pacientes em uso de verapamil, diltiazem ou dronedaron

• a dose de Zetsim não deve exceder 10/10 mg / dia.

Pacientes em uso de amiodarona, amlodipina ou ranolazina

• a dose de Zetsim não deve exceder 10/20 mg / dia.

Pacientes em uso de sequestrantes de ácidos biliares

• Zetsim deve ser administrado maior ou igual a 2 horas antes ou maior ou igual a 4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota

A dose recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de Zetsim 10/40 mg / dia à noite. Zetsim deve ser usado como um complemento para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) nesses pacientes ou se esses tratamentos não estiverem disponíveis.

A exposição à sinvastatina é aproximadamente duplicada quando o lomitapid é usado ao mesmo tempo; portanto, a dose de Zetsim deve ser reduzida em 50% quando o lomitapid é introduzido. A dose de Zetsim deve ser de 10/20 mg / dia (ou 10/40 mg / dia em pacientes que já tomaram sinvastatina 80 mg / dia cronicamente, p. por 12 meses ou mais, sem sinais de toxicidade muscular) durante o Não exceda o lomitapid.

Pacientes com insuficiência renal / doença renal crônica

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (TFG estimada maior ou igual a 60 mL / min / 1,73 m²). Em pacientes com doença renal crônica e uma taxa estimada de filtração glomerular inferior a 60 mL / min / 1,73 m², a dose de Zetsim é de 10/20 mg / dia à noite. Nesses pacientes, doses mais altas devem ser usadas com cautela e monitoramento rigoroso.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste da dose em pacientes geriátricos.

Pacientes chineses que tomam doses modificativas de lipídios (maiores ou iguais a 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina

Devido ao risco aumentado de miopatia em pacientes chineses, a sinvastatina 40 mg juntamente com doses modificativas de lipídios (maior ou igual a 1 g / dia de niacina) de produtos que contêm niacina, deve ser utilizado no tratamento de doentes chineses com doses de Zetsim superiores a 10/20 mg / dia, as doses simultaneamente com doses modificadas por lipídios (maior ou igual a 1 g / dia de niacina) de produtos que contêm niacina (maior ou igual a. Como o risco de miopatia depende da dose, os pacientes chineses não devem receber Zetsim 10/80 mg juntamente com doses modificativas de lipídios de produtos que contêm niacina. A causa do aumento do risco miopático é desconhecida. Também não se sabe se o risco de miopatia com administração simultânea de sinvastatina com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina que foram observados em pacientes chineses se aplica a outros pacientes asiáticos.

Zetsim está contra-indicado nas seguintes condições :

• Administração simultânea de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., Itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e produtos contendo cobicistato).
• Uso simultâneo de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol.
• Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.
• Doença hepática ativa ou aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.
• Mulheres grávidas ou que podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto. Como os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), como a sinvastatina, reduzem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas do colesterol, Zetsim pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco efeito no resultado da terapia prolongada para hipercolesterolemia primária. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de zetsim durante a gravidez; no entanto, em relatos raros, foram observadas anomalias congênitas após exposição intra-uterina a estatinas. Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a sinvastatina não mostrou evidência de teratogenicidade. Zetsim só deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar se for muito improvável que essas pacientes engravidem. Se o paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, Zetsim deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.
• Mães que amamentam. Não se sabe se a sinvastatina é excretada no leite materno; no entanto, uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite materno. Como as estatinas podem ter efeitos colaterais graves em bebês que amamentam, as mulheres que precisam de tratamento com zetsim não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Miopatia / rabdomiólise

A sinvastatina ocasionalmente causa miopatia, que se manifesta como dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, com a creatininase superior a dez vezes o limite superior do valor normal (LSN). Às vezes, a miopatia tem a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda como resultado da mioglobinúria, e ocorreram mortes raras. O risco de miopatia é aumentado pela alta atividade da estatina no plasma. Os fatores predisponentes para miopatia são idade avançada (≥ 65 anos), sexo feminino, hipotireoidismo não controlado e insuficiência renal.

o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, depende da dose Em um banco de dados de estudos clínicos que tratou 41.413 pacientes com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram incluídos em estudos com acompanhamento médio de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03% ou. A incidência de miopatia em 80 mg (0,61%) foi desproporcionalmente maior do que nas doses mais baixas. Nesses estudos, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

Em um estudo clínico, em que 12.064 pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina (acompanhamento médio 6,7 anos) a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] em pacientes com 80 mg / dia foi de cerca de 0,9% em comparação com 0,02% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,4% em comparação com 0% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi maior no primeiro ano e depois diminuiu visivelmente nos anos seguintes de tratamento. Neste estudo, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em pacientes com sinvastatina 80 mg do que em outras terapias com estatina com eficácia semelhante ou superior à redução de LDL-C e em comparação com doses mais baixas de sinvastatina. Portanto, a dose de 10/80 mg e de Zetsim deve ser usada apenas em pacientes que tomaram 10/80 mg cronicamente (por exemplo,., por 12 meses ou mais) sem sinais de toxicidade muscular. Contudo, se um paciente, que atualmente tolera a dose de 10/80 mg de Zetsim, deve ser iniciado com um medicamento em interação, contra-indicado ou ligado a uma tampa de dose para sinvastatina, esse paciente deve ser transferido para um regime alternativo baseado em estatina ou estatina, com menos potencial para a interação entre drogas e drogas. Os pacientes devem ser avisados do aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e devem relatar imediatamente dores musculares inexplicáveis, sensibilidade ou fraqueza. Se os sintomas aparecerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

No estudo sobre proteção cardíaca e renal (SHARP), 9270 pacientes com doença renal crônica receberam 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620). Durante um período médio de acompanhamento de 4, 9 anos é a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] Fraude 0,2% para Zetsim e 0,1% para placebo: a incidência de rabdomiólise (definido como miopatia com um CK> 40 vezes o LSN) foi de 0,09% para Zetsim e 0,02% para placebo.

Casos de miopatia e rabdomiólise foram relatados em experiências pós-comercialização com ezetimib. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise tomou estatina antes de iniciar o ezetimib. No entanto, a rabdomiólise foi relatada com monoterapia com ecetimibe e com a adição de ezetimibe a substâncias ativas conhecidas por estarem associadas a um risco aumentado de rabdomiólise, como derivados do ácido fibrínico. Zetsim e fenofibrato devem ser descontinuados imediatamente quando tomados ao mesmo tempo se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune associada à estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e aumento da creatinase sérica, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular com miopatia necrosante sem inflamação significativa; Melhoria com imunossupressores.

Todos os pacientes, que iniciam a terapia com Zetsim ou cuja dose é aumentada por Zetsim, deve estar em risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, seja apontado e perguntado, dor muscular inexplicável, - Relate sensibilidade ou fraqueza imediatamente, especialmente se você estiver acompanhado de mal-estar ou febre ou se depois de parar os sinais e sintomas musculares de Zetsim persistirem. A terapia com Zetsim deve ser interrompida imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. na maioria dos casos, sintomas musculares e elevações da ck foram resolvidos se o tratamento com sinvastatina for interrompido imediatamente. Determinações periódicas de CK podem ser consideradas em pacientes que iniciam ou aumentam a terapia com Zetsim, mas não há certeza de que esse monitoramento evite a miopatia.

Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com sinvastatina tiveram histórias médicas complicadas, incluindo insuficiência renal, como resultado do diabetes mellitus a longo prazo. Os pacientes que tomam Zetsim precisam ser monitorados mais de perto.

A terapia com Zetsim deve ser descontinuada se ocorrerem níveis significativamente aumentados de CPK ou se houver suspeita ou miopatia. A terapia com Zetsim também deve ser temporariamente suspensa em pacientes com uma doença aguda ou grave predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal após rabdomiólise, p. sepse; Hipotensão; cirurgia importante; trauma; desequilíbrio metabólico, endócrino ou eletrolítico grave; ou epilepsia descontrolada.

Interação com drogas

O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela alta atividade da estatina no plasma. A sinvastatina é metabolizada pela isoforma 3A4 do citocromo P450. Certos medicamentos que inibem essa via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos de sinvastatina e aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol e voriconazol, antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina, bem como o antibiótico cetólido telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona antidepressivo. A combinação desses medicamentos com Zetsim é contra-indicada. Se o tratamento a curto prazo com inibidores fortes do CYP3A4 for inevitável, a terapia com Zetsim deve ser suspensa durante o tratamento.

O uso combinado de zetsim com gemfibrozil, ciclosporina ou danazol é contra-indicado.

Deve-se ter cuidado ao prescrever fenofibratos com Zetsim, pois esses agentes podem levar à miopatia quando administrados isoladamente e o risco aumenta quando administrado simultaneamente.

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com sinvastatina e colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever zetsim com colchicina.

Os benefícios da combinação de Zetsim com os seguintes medicamentos devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais de combinações: outros medicamentos hipolipemiantes (fenofibrato, ≥ 1 g / dia de niacina ou para pacientes com HoFH, lomitapid), amiodarona, dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipina ou ranolazina [veja também DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota].

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram observados quando a sinvastatina foi co-administrada com doses modificativas de lipídios (≥ 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina. Em um curso, duplo-cego, estudo randomizado com resultados cardiovasculares, um comitê independente de monitoramento de segurança constatou que a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em pacientes não chineses que têm sinvastatina 40 mg ou ezetimib / sinvastatina 10/40 mg simultaneamente com doses modificadas por lipídios de um produto contendo niacina. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes chineses com Zetsim em doses superiores a 10/20 mg / dia que são co-administrados com doses modificadas por lipídios de produtos contendo niacina.Como o risco de miopatia depende da dose, os pacientes chineses não devem receber Zetsim 10/80 mg juntamente com doses modificativas de lipídios de produtos que contêm niacina. Não se sabe se o risco de miopatia com administração simultânea de sinvastatina com doses modificadas por lipídios de produtos contendo niacina, que foram observados em pacientes chineses, se aplica a outros pacientes asiáticos.

As recomendações de prescrição para substâncias de interação estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Interações medicamentosas relacionadas ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise

Enzimas hepáticas

Em três estudos de 12 semanas controlados por placebo, a incidência de aumentos sucessivos (≥ 3 X LSN) nas transaminases séricas foi de 1. No total, 7% para pacientes tratados com Zetsim e aparentemente tratados com uma incidência de 2,6% para pacientes tratados com Zetsim 10/80 foram. Em extensões controladas de longo prazo (48 semanas), nas quais participaram pacientes recém-tratados e tratados anteriormente, fraudam a incidência de aumentos sucessivos (≥ 3 X LSN) nas transaminases séricas 1,8% no total e 3,6% nos pacientes tratados com Zetsim 10 / 80 foram. Esses aumentos nas transaminases foram geralmente assintomáticos, não associados à colestase, e retornaram à linha de base após a descontinuação da terapia ou tratamento continuado.

Além disso, 9270 pacientes com doença renal crônica receberam 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620). Durante um período médio de acompanhamento de 4,9 anos, a incidência de sucessivos aumentos de transaminase (> 3 x LSN) aumentou 0,7% para Zetsim e 0,6% para placebo.

Recomenda-se realizar testes de função hepática antes de iniciar o tratamento com Zetsim e depois disso, se clinicamente indicado. Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer uma lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Zetsim, interrompa a terapia imediatamente. Se nenhuma etiologia alternativa for encontrada, não reinicie o Zetsim. Observe que a ALT pode começar a partir do músculo, portanto, um aumento na ALT com CK pode indicar miopatia.

Zetsim deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades significativas de álcool e / ou têm uma doença hepática no passado. Doença hepática ativa ou elevações inexplicáveis de transaminase persistente são contra-indicações ao uso de zetsim.

Função endócrina

Inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a sinvastatina, relataram um aumento nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

Os pacientes devem ser aconselhados a seguir seu Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP) - dieta recomendada, programa regular de exercícios e teste regular em painel lipídico em jejum.

Os pacientes devem ser informados das substâncias que você não deve tomar com Zetsim ao mesmo tempo. Os pacientes também devem ser aconselhados a informar outros profissionais de saúde que estão prescrevendo um novo medicamento ou aumentando a dose de um medicamento existente que você está tomando Zetsim.

Dor muscular

Todos os pacientes que iniciam a terapia com Zetsim devem ser avisados do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e solicitados a relatar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável imediatamente, especialmente se você estiver acompanhado de mal-estar ou febre, ou se o fizerem sinais ou sintomas musculares. após parar Zetsim. Os pacientes que tomam a dose de 10/80 mg devem ser informados de que o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, aumenta com o E dos EUA da dose de 10/80 mg. O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, ao usar a aparência de Zetsim, aumenta quando certos tipos de medicamentos são tomados ou o suco de toranja é consumido. Os pacientes devem discutir todos os medicamentos prescritos e vendidos sem receita com o médico.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se realizar testes de função hepática antes de iniciar o Zetsim e depois quando clinicamente indicado. Todos os pacientes tratados com Zetsim devem ser aconselhados a relatar quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática imediatamente, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Gravidez

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de controle de natalidade para prevenir a gravidez enquanto usam zetsim. Discuta os planos futuros de gravidez com seus pacientes e discuta quando parar de tomar Zetsim se quiser engravidar. Os pacientes devem ser avisados de que, se você engravidar, deve parar de tomar Zetsim e ligar para o seu médico.

Amamentação

As mulheres que estão amamentando devem ser aconselhadas a não usar Zetsim. Pacientes que sofrem de transtorno lipídico e amamentação devem ser instruídos a discutir as opções com seu médico.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Zetsim

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a combinação de ecetimib e sinvastatina. A combinação de ezetimib com sinvastatina não mostrou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. In vitro, nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada em um teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimibe e sinvastatina com ou sem ativação metabólica Não houve evidência de genotoxicidade em doses de até 600 mg / kg com a combinação de ezetimibe e sinvastatina (1: 1) no. in vivo - Teste de micronúcleo de rato.

Não havia evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli observado com ou sem ativação metabólica. In vitro nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada em um teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem ativação metabólica Além disso, não havia evidências de genotoxicidade no. in vivo Teste de micronúcleo do mouse.

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise e miopatia
• anormalidades das enzimas hepáticas

experiência em estudos clínicos

Zetsim

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

No banco de dados para estudos clínicos controlados por placebo com Zetsim (Ezetimibe e sinvastatina) com 1420 pacientes (Faixa etária 20-83 anos, 52% de mulheres, 87% caucasiano, 3% preto, 5% hispânico, 3% de asiáticos) com uma duração média de tratamento de 27 semanas, 5% dos pacientes com Zetsim e 2, 2% dos pacientes com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais mais comuns no grupo tratado com Zetsim, que resultaram na descontinuação do tratamento e foram a uma taxa maior que o placebo, foram:

• ALT aumentado (0,9%)
• Mialgia (0,6%)
• Aumento do AST (0,4%)
• Dor nas costas (0,4%)

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (indicação ≥2% e superior ao placebo) em ensaios clínicos controlados foram: dor de cabeça (5,8%), aumento da ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infecções do trato respiratório superior (3, 6%) e diarréia (2,8%).

Zetsim foi testado quanto à segurança em mais de 10.189 pacientes em estudos clínicos.

A Tabela 2 resume a frequência dos efeitos colaterais clínicos relatados em ≥2% dos pacientes tratados com Zetsim (n = 1420) e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação da causalidade de quatro estudos controlados por placebo.

Tabela 2 *: Efeitos colaterais clínicos em ≥2% dos pacientes tratados com Zetsim com uma incidência maior que o placebo, independentemente da causalidade

Exame da proteção cardíaca e renal

Além disso, 9270 pacientes receberam zetsim 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620) por um período médio de acompanhamento de 4,9 anos. A proporção de pacientes que interromperam permanentemente o tratamento do estudo devido a um evento adverso ou a um resultado anormal no sangue de segurança foi de 10,4% vs. 9,8% dos pacientes que tomam Zetsim ou. placebo foi atribuído. Comparação dos zetsim atribuídos vs. placebo, a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma CK sérica> 10 vezes a LSN) foi de 0,2% vs. 0,1% e a incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) foi de 0,09% vs. 0,02%, ou.. Aumentos sucessivos nas transaminases (> 3 X LSN) ocorreram em 0,7% vs. 0,6%, respectivamente.. Os pacientes eram solicitados cada vez que estudavam sobre a ocorrência de dor ou fraqueza muscular inexplicável: 21,5% vs. 20,9% dos pacientes já relataram sintomas musculares no Zetsim ou.. O câncer foi diagnosticado em 9 durante o estudo. 4% vs. 9,5% dos pacientes que tomam Zetsim ou..

Ezetimib

Outros efeitos colaterais relatados com ezetimib em estudos controlados por placebo, independentemente da avaliação da causalidade :

Distúrbios músculo-esqueléticos: Artralgia;

Infecções e infestações: sinusite;

Corpo como um todo - distúrbios gerais: Fadiga.

Simvastatina

Em um estudo clínico, em que 12.064 pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina (acompanhamento médio 6,7 anos) a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] em pacientes com 80 mg / dia foi de cerca de 0,9% em comparação com 0,02% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,4% em comparação com 0% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi maior no primeiro ano e depois diminuiu visivelmente nos anos seguintes de tratamento. Neste estudo, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

Outros efeitos colaterais relatados com sinvastatina em ensaios clínicos controlados por placebo, independentemente da avaliação da causalidade :

Doença cardíaca : Fibrilação atrial;

Distúrbios do ouvido e do labirinto: Tontura;

Distúrbios gastrointestinais: Dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência, gastrite;

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Eczema, erupção cutânea;

Distúrbios endócrinos: diabetes mellitus;

Infecções e infestações: bronquite, sinusite, infecções do trato urinário;

Corpo como um todo - distúrbios gerais: Astenia, edema / inchaço;

Distúrbios psiquiátricos : Insônia.

Testes de laboratório

Foi observado um aumento sustentado significativo nas transaminases séricas hepáticas. Fosfatase alcalina elevada e & gama; glutamiltranspeptidase foram relatadas. Cerca de 5% dos pacientes que recebem renda de sinvastatina, prados em uma ou mais ocasiões um aumento nos níveis de CK três vezes o valor normal. Isso ocorreu devido à fração não cardíaca de CK

Pós-experiência de marketing

Como as seguintes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados com a experiência pós-comercialização com zetsim ou ezetimib ou sinvastatina: prurido; Alopecia; eritema multiforme; uma variedade de alterações na pele (por exemplo,. Pele / mucosas, alterações nos cabelos / unhas); Tontura; Cãibras musculares; Mialgia; Pancreatite; Parestesia; neuropatia periférica; Vômito; náusea; disfunção erétil; doença pulmonar intersticial; Miopatia / rabdomiólise; hepatite.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea e urticária.

Além disso, uma síndrome de hipersensibilidade óbvia raramente foi relatada, com uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, Angioedema, Síndrome eritemática do lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, Vasculite, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artrite, Artralgia, Urticária, Astenia, Fotossensibilidade, Febre, Calafrios, Lavagem, Estar doente, Dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,. perda de memória, esquecimento, amnésia, distúrbios de memória, confusão) relacionados ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios geralmente não são graves e reversíveis após a descontinuação da estatina com tempos variáveis até que os sintomas sejam utilizados (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Zetsim

Nenhum tratamento específico para sobredosagem com Zetsim pode ser recomendado. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidas sintomáticas e de suporte.

Ezetimib

Em ensaios clínicos, a administração de ecetimibe 50 mg / dia a 15 voluntários saudáveis por até 14 dias ou 40 mg / dia a 18 pacientes com hiperlipidemia primária foi geralmente bem tolerada por até 56 dias.

Alguns casos de sobredosagem foram relatados; a maioria não foi associada a experiências adversas. As experiências adversas relatadas não foram graves.

Simvastatina

Letalidade significativa foi observada em camundongos após uma dose oral única de 9 g / m². Em ratos ou cães com doses de 30 ou. Foram tratados 100 g / m², não foram observados sinais de letalidade. Não foram observados sinais diagnósticos específicos em roedores. Nessas doses, os únicos sinais em cães eram emese e cadeiras mucoides.

Alguns casos de overdose de sinvastatina foram relatados; a dose máxima de fraude 3,6 G. Todos os pacientes se recuperaram sem consequências.

A dialisabilidade da sinvastatina e seus metabólitos em humanos é atualmente desconhecida.

Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C total, LDL-C e Apo B, o principal componente proteico do LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos mostraram que a morbimortalidade cardiovascular varia diretamente com o nível total de C e LDL-C e vice-versa com o nível de HDL-C. Como o LDL, as lipoproteínas ricas em triglicerídeos, incluindo VLDL, lipoproteínas de densidade média (IDL) e resíduos enriquecidos com colesterol também podem promover aterosclerose. O efeito independente de aumentar o HDL-C ou diminuir o TG no risco de morbimortalidade coronariana e cardiovascular não foi determinado.

Os resultados de um estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que os comprimidos combinados zetsim (etimib e sinvastatina) são 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg bioequivalentes para a administração simultânea de doses apropriadas de ezetim (ZETIA®) e sinvastatina (ZOCOR®) como comprimidos únicos.

Absorção

Ezetimib

Após administração oral, o ecetimib é absorvido e conjugado em grande parte a um glucuronido fenólico farmacologicamente ativo (glucuronido de ezetimib).

Simvastatina

Verificou-se que a disponibilidade do β-hidroxiácido para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina representa menos de 5% da dose, o que corresponde a uma extensa extração hepática de primeira passagem.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Ezetimib

A administração concomitante de alimentos (refeições com alto teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito na extensão da absorção do ezetimib quando administrado em comprimidos de 10 mg. A Cmax do Ezetimib aumentou 38% ao comer refeições com alto teor de gordura.

Simvastatina

Em relação ao estado de jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais da HMG-CoA redutase não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição com pouca gordura recomendada pela American Heart Association.

Distribuição

Ezetimib

O ezetimib e o ezetimib glucuronido estão altamente ligados (> 90%) às proteínas plasmáticas humanas.

Simvastatina

Tanto a sinvastatina quanto seu metabólito β-hidroxiácido estão fortemente ligados (cerca de 95%) às proteínas plasmáticas humanas. Quando administrada por sinvastatina radicalmente rotulada em ratos, a radioatividade derivada da sinvastatina cruzou a barreira hematoencefálica.

Metabolismo e excreção

Ezetimib

O ezetimib é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado por conjugação com glucuronídeo, seguido de excreção biliar e renal. Um metabolismo oxidativo mínimo foi observado em todas as espécies examinadas.

Nos seres humanos, o ecetimib é rapidamente metabolizado em glucuronido de ecetimibe. O ezetimib e a ezetimibeglucuronida são os derivados mais importantes do medicamento detectados no plasma, que são aproximadamente 10 a 20% e. O ezetimib e o ezetimib glucuronido são eliminados do plasma com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas para o ezetimib e o ezetimibeglucuronídeo. Os perfis de tempo de concentração plasmática têm vários picos, o que indica a reciclagem entero-hepática.

Após administração oral de ₁₄O C-etimib (20 mg) em seres humanos representou um total de cerca de 93% da radioatividade total no plasma do ezetimib (etimibe + ezetimibe glucuronido). Após 48 horas, não houve radioatividade detectável no plasma.

Cerca de 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina durante um período de coleta de 10 dias. O ezetimib foi o principal ingrediente nas fezes e representou 69% da dose administrada, enquanto o ezetimib glucuronido foi o principal ingrediente na urina e representou 9% da dose administrada.

Simvastatina

A sinvastatina é uma lactona que é hidrolisada in vivo levemente em relação ao β-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A inibição da HMG-CoA redutase é uma base para um ensaio em estudos farmacocinéticos da & beta; metabolitos hidroxilácidos (inibidores ativos) e após hidrólise básica ativa mais inibidores latentes (inibidores totais) no plasma após a administração de sinvastatina. Os principais metabólitos ativos da sinvastatina presentes no plasma humano são o & beta; - hidroxiacido da sinvastatina e seus derivados 6'-hidroxi -, 6'-hidroximetil-e 6 '- exometileno.

Após uma dose oral de ₁₄Simvastatina com rótulo C em humanos, 13% da dose foi excretada na urina e 60% nas fezes. As concentrações plasmáticas de radioatividade total (simvastatina mais ₁₄Metabólitos C) atingiram o pico após 4 horas e rapidamente diminuíram para cerca de 10% do pico após 12 horas após a overdose.