Componentes:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 09.04.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Ezetimiba E Sinvastatina
Ezetimiba, Sinvastatina
Pó para suspensão, aerossol, espuma, cápsula, para Suspensão, injecção, Kit, Pó para solução, comprimidos
A terapêutica com agentes que alteram os lípidos deve ser apenas um componente da intervenção de múltiplos factores de risco em indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A terapêutica medicamentosa é indicada como adjuvante da dieta quando a resposta a uma dieta restrita em gorduras saturadas e colesterol e outras medidas não farmacológicas por si só tem sido inadequada.
Hiperlipidemia Primária
Ezetimibe And Simvastatin® é indicado para a redução do colesterol total (total-C), lipoproteína de baixa densidade do colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicérides (TG), e não-lipoproteína de alta densidade do colesterol (não-HDL-C), e para aumentar a lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-C) em pacientes com primária (heterozigótica familiar e não-familiar) hiperlipidemia mista ou hiperlipidemia.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HoFH))
O ezetimiba e a sinvastatina estão indicados para a redução do C-total elevado e do C-LDL em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, como adjuvante de outros tratamentos de redução de lípidos (p.ex., aférese das LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Limitações Da Utilização
Não foi estabelecido qualquer benefício incremental do Ezetimibe e da sinvastatina na morbilidade e mortalidade cardiovasculares para além do demonstrado para a sinvastatina.
O ezetimiba e a sinvastatina não foram estudados em Fredrickson tipo I, III, IV e v dislipidemias.
Posologia Recomendada
O intervalo posológico habitual é de 10 / 10 mg / dia a 10 / 40 mg / dia. A dose inicial habitual recomendada é de 10 / 10 mg/dia ou 10 / 20 mg / dia. Ezetimiba e sinvastatina devem ser tomados numa dose única diária à noite, com ou sem alimentos. Os doentes que necessitem de uma redução maior do C-LDL (superior a 55%) podem iniciar o tratamento com 10/40 mg/dia na ausência de compromisso renal moderado a grave (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL/min / 1, 73 m2). Após o início ou titulação do ezetimiba e da sinvastatina, os níveis lipídicos podem ser analisados após 2 ou mais semanas e a dose ajustada, se necessário.
Dose limitada de 10/80 mg
Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, particularmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso do 10/80-mg dose de Ezetimiba E Sinvastatina deve ser restrito para pacientes que têm vindo a tomar Ezetimibe And Simvastatin 10/80 mg crônica (por exemplo, por 12 meses ou mais), sem evidência de toxicidade muscular.
Os doentes que estão actualmente a tolerar a dose de 10/80-mg de ezetimiba e sinvastatina, que necessitam de ser iniciados com um fármaco em interacção, que está contra-indicado ou está associado a um limite de dose para a sinvastatina, devem mudar para um regime alternativo de estatina ou estatina com menor potencial para a interacção fármaco-fármaco.
Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, associado com o 10/80-mg dose de Ezetimiba E Sinvastatina, pacientes incapazes de atingir os seus níveis de LDL-C gol, utilizando o 10/40-mg dose de Ezetimiba E Sinvastatina não deve ser titulada para a 10/80-mg dose, mas deve ser colocado na alternativa de LDL-C-descida de tratamento(s) que proporciona maior o LDL-C redução.
Co-Administração Com Outros Medicamentos
Doentes a tomar Verapamil, Diltiazem ou Dronedarona
- Uma dose de ezetimiba e sinvastatina não deve exceder 10 mg / dia.
Doentes a tomar amiodarona, amlodipina ou ranolazina
- Uma dose de ezetimiba e sinvastatina não deve exceder 10 / 20 mg / dia.
Doentes a tomar sequestrantes dos ácidos biliares
- A administração de ezetimiba e sinvastatina deve ser superior ou igual a 2 horas antes ou superior ou igual a 4 horas após a administração de um sequestro dos áridos biliares.
Doentes Com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
A dose recomendada para doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de ezetimiba e sinvastatina 10/40 mg / dia à noite. O ezetimiba e a sinvastatina devem ser utilizados como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p.ex., aférese das LDL) nestes doentes ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
A exposição à sinvastatina é aproximadamente duplicada com o uso concomitante de lomitapida, pelo que a dose de ezetimiba e sinvastatina deve ser reduzida em 50% se se iniciar o tratamento com lomitapida. A dose de ezetimiba e sinvastatina não deve exceder 10/20 mg/dia (ou 10/40 mg/dia para doentes que tomaram previamente 80 mg/dia de sinvastatina cronicamente, por exemplo, durante 12 meses ou mais, sem evidência de toxicidade muscular) enquanto tomam lomitapide.
Doentes Com Compromisso Renal/Doença Renal Crónica
Em doentes com compromisso renal ligeiro (TFG estimada superior ou igual a 60 mL/min/1, 73 m2), não é necessário qualquer ajuste posológico. Em doentes com doença renal crónica e taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL / min/1, 73 m2, a dose de ezetimiba e sinvastatina é de 10 / 20 mg / dia à noite. Nestes doentes, doses mais elevadas devem ser usadas com precaução e monitorização cuidadosa.
Doentes Idosos
Não é necessário o ajuste posológico em doentes idosos.
Doentes chineses a tomar Doses modificadoras dos lípidos (superiores ou iguais a 1 g/dia de Niacina) de produtos contendo Niacina
Devido a um aumento do risco de miopatia em pacientes Chineses tomar sinvastatina 40 mg coadministered com lipídios de modificação de doses (maior ou igual a 1 g/dia de niacina) de niacina contendo produtos, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes Chineses com Ezetimiba E Sinvastatina em doses superiores a 10/20 mg/dia coadministered com lipídios de modificação de doses (maior ou igual a 1 g/dia de niacina) de niacina ou produtos contendo. Uma vez que o risco de miopatia está relacionado com a dose, os doentes chineses não devem receber ezetimiba e sinvastatina 10/80 mg co-administrados com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina.. Desconhece-se a causa do aumento do risco de miopatia.. Desconhece-se também se o risco de miopatia com a co-administração de sinvastatina com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina observadas em doentes chineses se aplica a outros doentes Asiáticos..
Ezetimiba e sinvastatina estão contra-indicados nas seguintes condições::
- Administração concomitante de fortes inibidores do CYP3A4 (p.ex., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease fazer VIH, boceprevir, o telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e produtos contendo cobicistato).
- Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol.
- Hipersensibilidad a qualquer componente deste medicamento.
- Doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas dos níveis das transaminases hepáticas.
- Mulheres gravidas ou que possam vir a gravar. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal, e o colesterol ou os derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal. Uma vez que os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), tais como a sinvastatina, diminuem a síntese do colesterol e, possivelmente, uma síntese de outras substâncias biologicamente activas derivadas fazer o colesterol, o ezetimiba e sinvastatina podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida. A aterosclerose é um processo crónico e uma descontinuação de fármacos hipolesterolémicos durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapêutica a longo prazo da hipercolesterolemia primária. Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de ezetimiba e sinvastatina durante a gravidez, no entanto, em notificações raras, foram observadas anomalias congénitas após exposição intra-uterina um estatinas. Nos estudos de reprodução em ratos e coelos, a sinvastatina não revela qualquer evidência de teratogenidade. O ezetimiba e a sinvastatina só devem ser administrados a mulheres em idade fértil quando é altamente improvisável que estes dois possuem gravar. Se um doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, ezetimiba e sinvastatina devem ser imediatamente interrompidas e um doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
- Mae. Desconhece-se se a sinvastatina é excretada no leite humano, no entreanto, uma pequena quantidade de outro método desde classe passa para o leite materno. Uma vez que, como estatinas têm potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que necessitam de tratamento com ezetimiba e sinvastatina não devem amamentar os seus filhos.
AVISO
Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.
PRECAUCAO
Miopatia/Rabdomiólise
A sinvastatina provoca ocasionalmente miopatia manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza muscular com creatina cinase acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). A miopatia, por vezes, assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram casos raros de morte. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de actividade da estatina no plasma. Os factores predisponentes para a miopatia incluem idade avançada ( ≥ 65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo não controlado e compromisso renal.
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está relacionado com uma dose.. Em um ensaio clínico de banco de dados em que 41,413 os pacientes foram tratados com sinvastatina, 24,747 (aproximadamente 60%), dos quais foram inscritos em estudos com uma mediana de acompanhamento de, pelo menos, 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03% e 0,08% para 20 e 40 mg/dia, respectivamente. A incidência de miopatia com 80 mg (0, 61%) foi desproporcionadamente superior à observada com as doses mais baixas. Nestes ensaios, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns medicamentos com interacção foram excluídos.
Num ensaio clínico em que 12. 064 doentes com história de enfarte do miocárdio foram tratados com sinvastatina (seguimento médio 6.7 anos), a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior normal [LSN]) em doentes a tomar 80 mg/dia foi aproximadamente 0.9% em comparação com 0.02% para doentes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com uma CK > 40 vezes LSN) em doentes com 80 mg/dia foi aproximadamente 0.4% em comparação com 0% em doentes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi mais elevada durante o primeiro ano e depois diminuiu notavelmente durante os anos subsequentes de tratamento.. Neste ensaio, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns medicamentos com interacção foram excluídos.
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em doentes a tomar 80 mg de sinvastatina em comparação com outras terapêuticas de estatinas com eficácia semelhante uo superior na redução do C-LDL e em comparação com doses mais baixas de sinvastatina. Por conseguinte, os dos 10 / 80 mg de ezetimiba e sinvastatina só devem ser utilizados em doentes que tenham tomado ezetimiba e sinvastatina 10 / 80 mg cronicamente (e.g., durante 12 meses ou mais) sem evidência de toxicidade muscular. Se, no entanto, um paciente que encontra-se actualmente a tolerar o 10/80-mg dose de Ezetimibe And Simvastatin marca precisa ser iniciado em uma interação droga que encontra-se contra-indicado uo encontra-se associada com uma dose de pac para a sinvastatina, que o paciente deve ser mudado para uma outra estatina uo statinbased regime, com menor potencial para o de drogas-interação medicamentosa. Os doentes devem ser avisados fazer aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e devem notificar imediatamente qualquer dor, sensibilidade uo fraqueza musculares inexplicáveis. Se ocorrerem sintomas, o tratamento deve ser interrompido imediatamente
No estudo de protecção cardíaca e Renal (SHARP), 9270 doentes com doença renal crónica receberam ezetimiba e sinvastatina 10/20 mg diários (n=4650) ou placebo (n=4620). Durante um período de acompanhamento médio de 4,9 anos, a incidência de miopatia (definido como inexplicável, fraqueza muscular ou dor com um séricos de creatina quinase [CK] > 10 vezes o limite superior da normalidade [LSN]) foi de 0,2% de Ezetimiba E Sinvastatina e 0,1% para o placebo: a incidência de rabdomiólise (definido como miopatia com um CK > 40 vezes o LSN) foi de 0,09% para Ezetimibe And Simvastatin e 0,02% para o placebo.
Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveram rabdomiólise estavam a tomar uma estatina antes de iniciar o ezetimiba. No entanto, foi notificada rabdomiólise com ezetimiba em monoterapia e com a adição de ezetimiba a agentes que se sabe estarem associados a um risco aumentado de rabdomiólise, tais como derivados do ácido fibrico. O ezetimiba e a sinvastatina e um fenofibrato, se estiverem a tomar concomitantemente, devem ser imediatamente interrompidos se for diagnosticada ou suspeita de miopatia.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário (IMNM), uma miopatia auto-imune, associada ao uso de estatinas. A IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas, biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa, melhoria com agentes imunossupressores.
Todos os doentes a iniciar terapêutica com Ezetimiba E Sinvastatina, ou cuja dose de Ezetimiba E Sinvastatina esteja a ser aumentada, devem ser advertidos de que o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e disse a relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade uo fraqueza, especialmente se for acompanhada de mal-estar uo febre, ou se o músculo sinais e sintomas persistirem após a suspensão de Ezetimibe And Simvastatin. A terapêutica com ezetimiba e sinvastatina deve ser inter rompida imediatamente se a miopatia for diagnosticada ou suspeita. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e os aumentos da CK resolveram-se quando o tratamento com sinvastatina foi imediatamente interrompido. Podem ser consideradas determinações periódicas da CK em doentes que iniciem a terapêutica com ezetimiba e sinvastatina ou cuja dose esteja a ser aumentada, mas não há qualquer garantia de que essa monitorização previna a miopatia.
Muitos dos doentes que desenvolveram rabdomiólise em terapêutica com sinvastatina apresentaram histórias clínicas complicadas, incluindo insuficiência renal, geralmente como consequência da diabetes mellitus de longa data. Estes doentes a tomar ezetimiba e sinvastatina merecem uma monitorização mais rigorosa.
A terapêutica com ezetimiba e sinvastatina deve ser interrompida se ocorrerem níveis marcadamente elevados de CPK ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. Ezetimibe And Simvastatin terapia deve também ser temporariamente retido em qualquer paciente sofrer uma aguda ou grave condição predisponente para o desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, por exemplo, sepse, hipotensão, cirurgia de grande porte, os traumas severos, metabólicos, endócrinos, ou distúrbios eletrolíticos, ou epilepsia não controlada.
interaccao
O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado por níveis elevados de actividade das estatinas no plasma.. A sinvastatina é metabolizada pela isoforma 3A4 do citocromo P450.. Alguns fármacos que inibem esta via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos da sinvastatina e podem aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol e voriconazol, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina, e o ketolide antibiótico telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, o telaprevir, o antidepressivo nefazodona, cobicistat produtos que contenham, ou sumo de toranja. A associação destes fármacos com ezetimiba e sinvastatina está contra-indicada.. Se o tratamento a curto prazo com fortes inibidores da CYP3A4 for inevitável, a terapêutica com ezetimiba e sinvastatina deve ser suspensa durante o tratamento..
A utilização combinada de ezetimiba e sinvastatina com gemfibrozil, ciclosporina ou danazol está contra-indicada.
Recomenda-se precaução ao prescrever fenofibratos com ezetimiba e sinvastatina, uma vez que estes fármacos podem causar miopatia quando administrados isoladamente e o risco aumenta quando co-administrados.
Foram notificados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina co-administrada com colchicina, devendo ser tomadas precauções ao prescrever ezetimiba e sinvastatina com colchicina.
Os benefícios do uso combinado de Ezetimiba E Sinvastatina com os seguintes medicamentos devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais de combinações: outras drogas hipolipemiantes-(fenofibrates, ≥ 1 g/dia de niacina, ou, para os pacientes com vamos nos, lomitapide), amiodarona, a dronedarona, verapamil, diltiazem, amlodipina, ou ranolazine [veja também DATA E ADMINISTRAÇÃO, Doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica].
Foram observados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina co-administrada com doses modificadoras dos lípidos (≥1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina.. Em curso, duplo-cego, randomizado cardiovascular outcomes trial, independente de monitoramento de segurança comitê identificou que a incidência de miopatia é maior em Chinês em comparação com a não-Chinês doentes a tomar sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg coadministered com lipídios de modificação de doses de um niacincontaining produto. Recomenda-se precaução no tratamento de doentes chineses com ezetimiba e sinvastatina em doses superiores a 10 / 20 mg / dia Co-administradas com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina.. Uma vez que o risco para a miopatia está relacionado com a dose, os doentes chineses não devem receber ezetimiba e sinvastatina 10/80 mg co-administrados com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina.. Desconhece-se se o risco de miopatia com a co-administração de sinvastatina com doses modificadoras dos lípidos de produtos contendo niacina observadas em doentes chineses se aplica a outros doentes Asiáticos.
As recomendações de prescrição para agentes interagentes estão resumidas no quadro 1.
Quadro 1: intervenções médicas associadas a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise
Agentes De Intervenção | Recomendações De Prescrição |
Inibidores potenciais do CYP3A4, por exemplo:: | Contra-indicada com ezetimiba e sinvastatina |
Itraconazol | |
Cetoconazol | |
Posaconazol | |
Voriconazol | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inibidores da protease do VIH | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo concluído | |
Produtos conto cobicistato | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamilo | Não exceda 10 / 10 mg de ezetimiba e sinvastatina diariamente |
Medicamento | |
Dronedarona | |
Amiodarona | Não exceda 10 / 20 mg de ezetimiba e sinvastatina diariamente |
Amlodipina | |
Ranolazina | |
Lomitapida | Para doentes com HoFH, não exceda 10 / 20 mg de ezetimiba e sinvastatina diariamente* |
Toranja | Evitar sumo de toranja |
*Para doentes com vamos nos de que tenham tomado 80 mg de sinvastatina cronicamente (por exemplo, durante 12 meses uo mais) sem evidência de toxicidade muscular, não exceda 10 / 4 0 mg de ezetimiba e sinvastatina ao tomar lomitapide. |
Enzimas Hepáticas
Em três placebo-controlado, de 12 semanas de ensaios, a incidência de elevações consecutivas ( ≥ 3 X LSN) na transaminases séricas foi de 1.7% em geral para os doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina e aparentaram ser doserelados com uma incidência de 2.6% para doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina 10/80. Na controlada a longo prazo (48 semanas) extensões, o que inclui tanto recém-tratadas anteriormente de doentes tratados, a incidência de elevações consecutivas ( ≥ 3 X LSN) na transaminases séricas foi de 1.8% geral e 3%.6% para doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina 10/80. Estas elevações das transaminases foram geralmente assintomáticas, não associadas a colestase, e voltaram aos valores basais após interrupção da terapêutica ou com a continuação do tratamento.
Em SHARP, 9270 doentes com doença renal crónica receberam ezetimiba e sinvastatina 10/20 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620). Durante um período mediano de acompanhamento de 4, 9 anos, a incidência de elevações consecutivas das transaminases ( > 3 x LSN) foi de 0, 7% para ezetimiba e sinvastatina e de 0, 6% para placebo.
Recomenda-se a realização de testes da função hepática antes do início do tratamento com ezetimiba e sinvastatina e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Na pós-comercialização foram notificados casos raros de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo sinvastatina. Caso ocorram lesões hepáticas graves com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com ezetimiba e sinvastatina, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada uma etiologia alternativa, não reinicie o ezetimiba e a sinvastatina. Note que a ALT pode emanar do músculo, portanto a elevação da ALT com CK pode indicar miopatia.
O ezetimiba e a sinvastatina devem ser utilizados com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou que tenham antecedentes de doença hepática. Doenças hepáticas activas ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases são contra-indicações do uso de ezetimiba e sinvastatina.
Função Endócrina
Foram notificados aumentos dos níveis de HbA1c e de glucose sérica em jejum com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a sinvastatina.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).
Os doentes devem ser aconselhados a aderir ao seu Programa Nacional de Educação para o colesterol (NCEP)- dieta recomendada, UM programa de exercício regular e testes periódicos de um painel lipídico em jejum.
Os doentes devem ser adquiridos sobre essas existências que não devem tomar concomitante com ezetimiba e sinvastatina. Os doentes devem também ser aconselhados a informar os outros profissionais de saúde que prescrevem um novo medicamento uo que aumentam a dose de um medicamento existente que estão a tomar ezetimiba e sinvastatina.
Dor Muscular
Todos os doentes a iniciar terapêutica com Ezetimiba E Sinvastatina deve ser informada do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e disse a relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se for acompanhada de mal-estar ou febre, ou se estas muscular, sinais ou sintomas persistirem após a suspensão de Ezetimibe And Simvastatin. Os doentes que utilizam uma dose de 10/80-mg devem ser informados de que o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise , é aumentado com os EUA e da dose de 10/80-mg. O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, ocorrer com o uso de ezetimiba e sinvastatina é aumentado ao tomar determinados tipos de medicação ou ao consumir sumo de toranja. Os doentes devem discutir com o seu profissional de saúde toda a medicação, tanto de receita como de balcão.
Enzimas Hepáticas
Recomenda-se a realização de testes da função hepática antes do início do ezetimiba e sinvastatina, e posteriormente quando clinicamente indicado. Todos os doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina devem ser aconselhados a comunicar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar lesões hepáticas, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.
Gravidez
As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar um método eficaz de controlo da natalidade para prevenir a gravidez durante o tratamento com ezetimiba e sinvastatina. Discuta os planos de gravidez futuros com os seus doentes e discuta quando parar de tomar ezetimiba e sinvastatina se estes estiverem a tentar engravidar. As doentes devem ser avisadas de que, caso engravidem, devem parar de tomar Ezetimibe e sinvastatina e contactar o seu profissional de saúde.
Aleitamento
As mulheres a amamentar devem ser aconselhadas a não utilizar ezetimiba e sinvastatina. As doentes com alterações lipídicas e a amamentar devem ser aconselhadas a discutir as opções com o seu profissional de saúde.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Ezetimiba E Sinvastatina
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a associação de ezetimiba e sinvastatina. A associação de ezetimiba com sinvastatina não demonstrou evidência de mutagenicidade. in vitro num ensaio de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem activação metabólica. Não se observou evidência de clastogenicidade in vitro num ensaio de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimiba e sinvastatina com ou sem activação metabólica. Não houve evidência de genotoxicidade em doses até 600 mg / kg com a combinação de ezetimibe e sinvastatina (1:1) na in vivo teste de micronúcleo de rato.
Ezetimiba
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratos com doses até 1500 mg/kg/dia (machos) e 500 mg/kg / dia (fêmeas) (~20 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Foi também realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratinhos com doses até 500 mg/kg / dia ( > 150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores em ratos ou ratinhos tratados com fármacos.
Não se observou evidência de mutagenicidade in vitro num ensaio de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem activação metabólica. Não se observou evidência de clastogenicidade in vitro num ensaio de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem activação metabólica. Além disso, não houve evidência de genotoxicidade na in vivo teste de micronúcleo de rato.
Nos estudos de fertilidade oral (gavage) do ezetimiba realizados em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva com doses até 1000 mg/kg/dia em ratos machos ou fêmeas (~7 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC para o ezetimiba total).
Sinvastatina
Em 72 semanas de estudo de carcinogenicidade, os ratos foram administradas doses diárias de sinvastatina, de 25, 100 e 400 mg/kg de peso corporal, o que resultou na média de plasma níveis de droga, aproximadamente, 1, 4, e 8 vezes maior que a média do plasma humano, interações nível, respectivamente, (como total de atividade inibitória baseado na AUC) após a 80 mg, em dose oral. Os carcinomas hepáticos foram significativamente aumentados em indivíduos do sexo feminino com doses elevadas e em indivíduos do sexo masculino com uma incidência máxima de 90% nos indivíduos do sexo masculino.. A incidência de adenomas do fígado foi significativamente aumentada em indivíduos do sexo feminino com doses médias e elevadas.. O tratamento medicamentoso também aumentou significativamente a incidência de adenomas pulmonares em indivíduos do sexo masculino e feminino de dose média e elevada.. Os Adenomas da glândula Harderiana (uma glândula do olho de roedores) foram significativamente mais elevados nos ratinhos de dose elevada do que nos controlos.. Não se observou evidência de efeito tumorigénico com 25 mg / kg / dia
Num estudo separado de carcinogenicidade de 92 semanas em ratinhos com doses até 25 mg/kg / dia, não se observou evidência de efeito tumorigénico (os níveis plasmáticos médios foram 1 vezes superiores aos dos seres humanos aos quais se administrou 80 mg de sinvastatina, medidos pela AUC).
Em um estudo de dois anos em ratos, a 25 mg/kg/dia, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de tireóide adenomas foliculares em fêmeas de ratos expostos a cerca de 11 vezes mais altos níveis de sinvastatina do que em seres humanos, dada a 80 mg de sinvastatina (como medido pela AUC).
Um segundo estudo de carcinogenicidade de dois anos no rato, com doses de 50 e 100 mg/kg/dia, produziu adenomas e carcinomas hepatocelulares (tanto em ratos fêmeas com as doses como em machos com 100 mg/kg/dia). Os adenomas das células foliculares da tiróide aumentaram nos homens e nas mulheres em ambas as doses, os carcinomas das células foliculares da tiróide aumentaram nas mulheres com 100 mg/kg/dia. O aumento da incidência de neoplasias da tiróide parece ser consistente com resultados de outras estatinas. Estes níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos (AUC) de aproximadamente 7 e 15 vezes (homens) e 22 e 25 vezes (mulheres) a exposição plasmática média ao fármaco após uma dose diária de 80 mg.
Não se observou evidência de mutagenicidade num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com ou sem activação metabólica hepática em ratos ou ratinhos. Além disso, não foram observados indícios de danos no material genético numa in vitro ensaio de eluição alcalina utilizando hepatócitos de rato, um estudo de mutação para a frente de células V-79 em mamíferos, um ensaio de in vitro estudo de aberração cromossómica em células CHO, ou in vivo ensaio de aberração cromossómica na medula óssea do Ratinho.
Houve diminuição da fertilidade em ratos machos tratados com sinvastatina por 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal (4 vezes o valor máximo humanos, nível de exposição, com base na AUC, em pacientes recebendo 80 mg/dia), no entanto, este efeito não foi observado durante uma subseqüente fertilidade estudo em que a sinvastatina foi administrado no mesmo nível de dose para ratos machos por 11 semanas (todo o ciclo de espermatogênese, incluindo epididymal maturação). Não se observaram alterações microscópicas nos testículos de ratos de qualquer dos estudos.. Com 180 mg / kg / dia (o que produz níveis de exposição 22 vezes superiores aos do ser humano a tomar 80 mg/dia com base na área de superfície, mg/m2), observou-se degeneração dos túbulos seminíferos (necrose e perda de epitélio espermatogénico).. Em cães, verificou-se atrofia testicular relacionada com o fármaco, espermatogénese diminuída, degeneração espermatocítica e formação de células gigantes a 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a exposição humana, com base na AUC, a 80 mg / dia). O significado clínico destes resultados não é claro
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez Categoria X.
Ezetimiba E Sinvastatina
Ezetimiba e sinvastatina estão contra-indicados em mulheres que estejam ou possam vir a estar grávidas.. Os fármacos que diminuem os lípidos não oferecem qualquer benefício durante a gravidez, uma vez que o colesterol e os derivados do colesterol são necessários para o desenvolvimento fetal normal.. A aterosclerose é um processo crónico, e a descontinuação de fármacos que diminuem os lípidos durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapêutica primária com hipercolesterolemia.. Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de ezetimiba e sinvastatina durante a gravidez, no entanto, existem relatos raros de anomalias congénitas em lactentes expostos a estatinas no útero.. Estudos de reprodução em animais com sinvastatina em ratos e coelhos não mostraram evidência de teratogenicidade. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal, e o colesterol ou os derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal.. Uma vez que as estatinas, tais como a sinvastatina, diminuem a síntese do colesterol e, possivelmente, a síntese de outras substâncias biologicamente activas derivadas do colesterol, o ezetimiba e a sinvastatina podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida.. Se ezetimiba e sinvastatina forem utilizados durante a gravidez ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres em risco de engravidar que necessitem de tratamento com ezetimiba e sinvastatina para uma perturbação lipídica devem ser aconselhadas a utilizar contracepção eficaz. Para mulheres que tentam engravidar, deve ser considerada a interrupção do ezetimiba e sinvastatina. Se ocorrer gravidez, ezetimiba e sinvastatina devem ser imediatamente interrompidas.
Ezetimiba
Nos estudos de desenvolvimento embrionário-fetal oral (gavage) de ezetimiba realizados em ratos e coelhos durante a organogénese, não houve evidência de efeitos embrioletais nas doses testadas (250, 500, 1000 mg / kg / dia). Em ratos, observou-se um aumento da incidência de resultados comuns do esqueleto fetal (par extra de costelas torácicas, centro vertebral cervical não ossificado, costelas curtas) com 1000 mg / kg / dia (~10 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimibe total). Em coelhos tratados com ezetimiba, observou-se um aumento da incidência de costelas torácicas extra com 1000 mg / kg / dia (150 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Ezetimiba atravessou a placenta quando ratos e coelhos grávidas receberam doses orais múltiplas.
Estudos de doses múltiplas de ezetimiba co-administrado com estatinas em ratos e coelhos durante a organogénese resultam em exposições mais elevadas de ezetimiba e estatina. Os resultados reprodutivos ocorrem com doses mais baixas na terapêutica de co-administração comparativamente à monoterapia.
Sinvastatina
A sinvastatina não foi teratogénica em ratos ou coelhos em doses (25, 10 mg/kg/dia, respectivamente) que resultaram em 3 vezes a exposição humana com base na superfície de mg/m2. Contudo, em estudos com outra estatina estruturalmente relacionada, observaram-se malformações esqueléticas em ratos e ratinhos.
Há relatos raros de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a estatinas. Numa revisão1 de aproximadamente 100 gravidezes prospectivamente seguidas em mulheres expostas à sinvastatina ou a outra estatina estruturalmente relacionada, a incidência de anomalias congénitas, abortos espontâneos e mortes fetais/nados-mortos não excedeu o esperado na população em geral. O número de casos é adequado apenas para excluir um aumento de 3 a 4 vezes das anomalias congénitas em relação à incidência de fundo. Em 89% das gravidezes que se seguiram prospectivamente, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em algum ponto do primeiro trimestre, quando foi identificada a gravidez.
mae
Desconhece-se se a sinvastatina é excretada no leite humano. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco desta classe é excretado no leite humano e devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que tomam sinvastatina não devem amamentar os seus lactentes. Deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.
Em estudos no rato, a exposição ao ezetimiba em crias a amamentar foi até metade da observada no plasma materno. Desconhece-se se o ezetimiba ou a sinvastatina são excretados no leite materno humano. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco na mesma classe que a sinvastatina é excretada no leite humano e devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que estão a amamentar não devem tomar ezetimiba e sinvastatina.
Uso Pediátrico
Os efeitos de ezetimibe coadministered com sinvastatina (n=126), em comparação com sinvastatina em monoterapia (n=122) foram avaliados adolescentes, meninos e meninas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH). Num estudo multicêntrico, com dupla ocultação e controlado, seguido de uma fase de openlabel, 142 rapazes e 106 raparigas dos Correios, com idades compreendidas entre os 10 e os 17 anos (idade média de 14 anos).2 anos, 43% do sexo feminino, 82% caucasianos, 4% Asiáticos, 2% Negros, 13% multirraciais) com HeFH foram aleatorizados para receber ezetimibe co-administrado com sinvastatina ou sinvastatina em monoterapia.. 1) um nível basal de C-LDL entre 160 e 400 mg/dL e 2) uma história clínica e apresentação clínica consistentes com HeFH. A média basal de LDL-C valor foi de 225 mg/dL (intervalo: 161-351 mg/dL) em ezetimibe coadministered com sinvastatina grupo, em comparação com 219 mg/dL (intervalo: 149-336 mg/dL) em sinvastatina em monoterapia grupo. Os pacientes receberam coadministered ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou sinvastatina em monoterapia (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 6 semanas, coadministered ezetimibe e 40 mg de sinvastatina, ou 40 mg de sinvastatina em monoterapia para o próximo 27 semanas, e abrir-label coadministered ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 20 semanas
Os resultados do estudo na semana 6 estão resumidos na Tabela 3. Os resultados na semana 33 foram consistentes com os da semana 6.
Tabela 3: diferença percentual média, na Semana 6, entre o Ezetimibe co-administrado com sinvastatina e o grupo combinado de sinvastatina em monoterapia em doentes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Total-C | C-LDL | Apo B | Não HDL-C | TG* | C-HDL | |
Diferença percentual média entre os grupos de tratamento entre de confiança 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* Para os triglicéridos, a variação média em % em relação aos valores basais. |
Desde o início do ensaio até ao final da semana 33, ocorreram interrupções devido a uma reacção adversa em 7 (6%) doentes no grupo de ezetimiba co-administrados com sinvastatina e em 2 (2%) doentes no grupo de sinvastatina em monoterapia.
Durante o ensaio, ocorreram elevações das transaminases hepáticas (duas medições consecutivas para ALT e/ou AST ≥ 3 X LSN) em quatro (3%) indivíduos no grupo de ezetimiba co-administrados com sinvastatina e em dois (2%) indivíduos no grupo de sinvastatina em monoterapia. Ocorreram elevações da CPK (≥ 10 X LSN) em dois (2%) indivíduos no ezetimiba co-administrado com sinvastatina e em zero indivíduos no grupo da sinvastatina em monoterapia.
Neste estudo controlado limitado, não houve efeito significativo no crescimento ou na maturação sexual dos rapazes ou raparigas adolescentes, nem na duração do ciclo menstrual das raparigas.
A co-administração de ezetimiba com sinvastatina em doses superiores a 40 mg/dia não foi estudada em adolescentes. Além disso, o ezetimiba e a sinvastatina não foram estudados em doentes com menos de 10 anos de idade ou em raparigas pré-enarcais.
Ezetimiba
Com base no ezetimiba total (ezetimiba ezetimibe-glucuronido) não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica com < 10 anos de idade.
Sinvastatina
A farmacocinética da sinvastatina não foi estudada na população pediátrica.
Uso Geriátrico
Dos 10.189 doentes que receberam ezetimiba e sinvastatina em estudos clínicos, 3242 (32%) tinham 65 anos ou mais (este número incluía 844 (8%) com 75 anos ou mais). Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens, e outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não pode ser excluída uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Uma vez que a idade avançada ( ≥ 65 anos) é um factor predisponente para a miopatia, o ezetimiba e a sinvastatina devem ser prescritos com precaução nos idosos.
Uma vez que a idade avançada ( ≥ 65 anos) é um factor predisponente para a miopatia, incluindo rabdomiólise, o ezetimiba e a sinvastatina devem ser prescritos com precaução nos idosos. Num ensaio clínico em doentes tratados com 80 mg/dia de sinvastatina, os doentes com idade ≥ 65 anos apresentaram um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, em comparação com doentes com idade < 65 anos.
Compromisso Renal
No ensaio SHARP de 9270 doentes com compromisso renal moderado a grave (6247 doentes sem diálise com mediana da creatinina sérica 2.5 mg/dL e média estimada de taxa de filtração glomerular 25.6 mL/min / 1.73 m2, e 3023 pacientes em diálise), a incidência de eventos adversos graves, eventos adversos, levando a interrupção do estudo do tratamento ou eventos adversos de interesse especial (músculo-esquelética eventos adversos, alterações nas enzimas hepáticas, incidente câncer) foi semelhante entre os pacientes sempre atribuído à Ezetimiba E Sinvastatina 10/20 mg (n=4650) ou placebo (n=4620) durante um seguimento médio de 4.9 anos. No entanto, uma vez que o compromisso renal é um factor de risco para a miopatia associada às estatinas, as doses de ezetimiba e sinvastatina superiores a 10 / 20 mg devem ser usadas com precaução e monitorização apertada em doentes com compromisso renal moderado a grave..
hepatica
Ezetimiba e sinvastatina estão contra-indicados em doentes com doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases hepáticas.
As seguintes reacções adversas graves são discutidas em maior pormenor noutras secções do rótulo.:
- Rabdomiólise e miopatia
- Anomalias das enzimas hepáticas
Experiência Em Ensaios Clínicos
Ezetimiba E Sinvastatina
Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
A Ezetimiba E Sinvastatina (ezetimiba e sinvastatina) ensaios clínicos controlados com placebo base de dados de 1420 pacientes (faixa etária 20-83 anos, 52% de mulheres, 87% Caucasianos, 3% de Negros, 5% De Hispânicos, 3% Asiáticos), com uma mediana de duração do tratamento, de 27 semanas, 5% dos pacientes sobre Ezetimibe And Simvastatin e 2,2% dos pacientes com placebo em descontinuação devido a reações adversas.
As reacções adversas mais frequentes no grupo tratado com ezetimiba e sinvastatina, que levaram à interrupção do tratamento e ocorreram a uma taxa superior à do placebo, foram:
- Aumento da ALT( 0, 9%)
- Mialgia (0, 6%)
- Ast aumentada (0, 4%)
- Dor nas costas (0, 4%)
As reacções adversas mais frequentemente notificadas (incidência ≥2% e maior do que o placebo) em ensaios clínicos controlados foram: dor de cabeça (5.8%), aumento da ALT (3.7%), mialgia (3.6%), infecção do trato respiratório superior (3,6%), diarréia (2.8%).
A segurança de ezetimiba e sinvastatina foi avaliada em mais de 10.189 doentes em ensaios clínicos.
A tabela 2 resume a frequência das reacções adversas clínicas notificadas em ≥2% dos doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina (n=1420) e com uma incidência superior à do placebo, independentemente da avaliação da causalidade, em quatro ensaios controlados com placebo.
Tabela 2*: reacções adversas clínicas que ocorreram em ≥2% dos doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina e com uma incidência superior à fazer Placebo, empregatício da causalidade
Classes De Sistemas De Órgãos reaccao | Placebo (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) n = 302 | Sinvastatina† (%) n = 1234 | Ezetimiba E Sinvastatina† (%) n = 1420 |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | ||||
Dor | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Doenças gastrointestinais | ||||
Diarréia | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infecções e infestações | ||||
Queixa | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infecção do tracto respiratório superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dor nas extremidades | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Inclui dois estudos de associação controlados com placebo, nos quais foram co-administrados os princípios activos equivalentes a ezetimiba e simvastatina e dois estudos controlados com placebo, nos quais foram administrados ezetimiba e sinvastatina. †Todas como doses. |
Estudo da protecção cardíaca e Renal
Em SHARP, 9270 doentes foram afectados a ezetimiba e sinvastatina 10/20 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620) durante um período mediano de acompanhamento de 4.9 anos. A proporção de doentes que interromperam permanentemente o tratamento em estudo devido a um acontecimento adverso ou a resultados sanguíneos anormais de segurança foi de 10.4% vs. 9.8% entre os doentes afectados a ezetimiba e sinvastatina e placebo, respectivamente. Comparação dos atribuídos ao ezetimiba e à sinvastatina vs. placebo, a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma CK sérica >10 vezes LSN) foi 0.2% vs. 0.1% e a incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com uma CK >40 vezes LSN) foi 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Ocorreram aumentos consecutivos das transaminases (>3 X LSN) em 0..7% vs. 0.6%, respectivamente. Os doentes foram questionados sobre a ocorrência de dor ou fraqueza muscular inexplicável em cada visita de estudo: 21.5% vs. 20.9% dos doentes já notificaram sintomas musculares nos grupos ezetimiba e sinvastatina e placebo, respectivamente.. O cancro foi diagnosticado durante o ensaio em 9.4% vs. 9.5% dos doentes tratados com ezetimiba e sinvastatina e placebo, respectivamente
Ezetimiba
Outras reacções adversas notificadas com ezetimiba em estudos controlados com placebo, independentemente da avaliação da causalidade:
Doenças do sistema musculosquelético: artralgia,
Infecções e infestações: sinusite,
Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga.
Sinvastatina
Num ensaio clínico em que 12. 064 doentes com história de enfarte do miocárdio foram tratados com sinvastatina (seguimento médio 6.7 anos), a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] >10 vezes o limite superior normal [LSN]) em doentes a tomar 80 mg/dia foi aproximadamente 0.9% em comparação com 0.02% para doentes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com uma CK >40 vezes LSN) em doentes com 80 mg/dia foi aproximadamente 0.4% em comparação com 0% em doentes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi mais elevada durante o primeiro ano e depois diminuiu notavelmente durante os anos subsequentes de tratamento.. Neste ensaio, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns medicamentos com interacção foram excluídos.
Outras reacções adversas notificadas com sinvastatina em estudos clínicos controlados com placebo, independentemente da avaliação da causalidade:
Cardiopatias: fibrilhacao,
Afecçoes do ouvido e do labirinto: vertigem,
Doenças gastrointestinais: dor abdominal, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite,
Operações dos tecidos: eczema, erupção cutânea,
Doenças endócrinas: diabetes mellitus,
Infecções e infestações: bronquite, sinusite, infecções do tracto urinário,
Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, edema/edema,
Perturbações do foro psiquiátrico: insonia.
exame
Foram observados aumentos acentuados e persistentes das transaminases séricas hepáticas. Foram notificados aumentos da fosfatase alcalina e Da γ-glutamil transpeptidase. Cerca de 5% dos doentes que tomaram sinvastatina apresentaram elevações dos níveis de CK 3 ou mais vezes do valor normal numa ou mais ocasiões. Este facto foi atribuído à fracção não cardiaca de CK.
Frequente (≥1 / 10)
Como as reacções abaixo são notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Foram notificadas as seguintes reacções adversas na experiência pós-comercialização de ezetimiba e sinvastatina ou ezetimiba ou sinvastatina: prurido, alopécia, eritema multiforme, uma variedade de alterações cutâneas (e.g., nódulos, descoloração, secura da pele/mucosas, alterações do cabelo/unhas), tontura, câimbras musculares, mialgia, artralgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vômitos, náuseas, anemia, disfunção erétil, doença pulmonar intersticial, miopatia/rabdomiólise e hepatite/icterícia, fatais e não-fatais de insuficiência hepática, depressão, colelitíase, colecistite, trombocitopenia, elevação das transaminases hepáticas, elevação da creatinafosfoquinase
Foram notificados casos raros de miopatia necrotizante mediada pelo sistema imunitário associada ao uso de estatinas.
Foram notificadas reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea e urticária.
Além disso, um aparente síndrome de hipersensibilidade foi raramente relatada, que tem incluído um ou mais das seguintes características: anafilaxia, angioedema, lúpus eritematosas-como síndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomiosite, vasculite, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, ESR aumentar, eosinofilia, artrite, artralgia, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, calafrios, rubor, mal-estar, dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.
Após comercialização foram notificados casos raros de diminuição cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, perda de memória, confusão) associada ao uso de estatina. Estes problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. As notificações são geralmente nonseriosas e reversíveis após descontinuação da estatina, com tempos variáveis até início dos sintomas (1 dia-anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Ezetimiba E Sinvastatina
Não se pode recomendar um tratamento específico da sobredosagem com ezetimiba e sinvastatina. Em caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas sintomáticas e de suporte.
Ezetimiba
Em estudos clínicos, a administração de ezetimiba, 50 mg/dia a 15 indivíduos saudáveis durante 14 dias, ou 40 mg/dia a 18 doentes com hiperlipidemia primária durante 56 dias, foi geralmente bem tolerada.
Foram notificados alguns casos de sobredosagem, a maioria não foi associada a experiências adversas. Os efeitos adversos notificados não foram graves.
Sinvastatina
Foi observada letalidade significativa em ratinhos após uma dose oral única de 9 g / m2. Não se observou evidência de letalidade em ratos ou cães tratados com doses de 30 e 100 g/m2, respectivamente. Não foram observados sinais de diagnóstico específicos em roedores. Nestas doses, os únicos sinais observados em cães foram emese e fezes mucosas.
Foram notificados alguns casos de sobredosagem com sinvastatina, a dose máxima tomada foi de 3, 6 g. todos os doentes recuperaram sem sequelas.
A dialisabilidade da sinvastatina e dos seus metabolitos no ser humano não é actualmente conhecida.
Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C-total, C-LDL e Apo B, O principal componente proteico das LDL, promovem a aterosclerose humana.. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbilidade e mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nível de C-total e C-LDL e inversamente com o nível de C-HDL. Tal como as LDL, as lipoproteínas ricas em triglicéridos enriquecidas com colesterol, incluindo as VLDL, as lipoproteínas de densidade intermédia (LID) e os remanescentes, podem também promover a aterosclerose.. Não foi determinado o efeito independente do aumento do C-HDL ou da redução do TG no risco de morbilidade e mortalidade coronárias e cardiovasculares.
Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstrou que a Ezetimiba E Sinvastatina (ezetimiba e sinvastatina) 10 mg/10 mg 10 mg/80 mg combinação de comprimidos, são bioequivalente a administração concomitante de doses correspondentes de ezetimibe (ZETIA®) e sinvastatina (ZOCOR®) como tablets individuais.
Absorcao
Ezetimiba
Após administração oral, o ezetimiba é absorvido e extensivamente conjugado com um glucuronido fenólico farmacologicamente activo (ezetimibe-glucuronido).
Sinvastatina
Verificou-se que a disponibilidade do β-hidroxiácido para a circulação sistémica após uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5% da dose, consistente com uma extracção hepática de primeira passagem extensa.
Efeito Dos Alimentos Na Absorção Oral
Ezetimiba
A administração concomitante de alimentos (refeições com elevado teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito na extensão da absorção de ezetimiba quando administrado sob a forma de comprimidos de 10 mg. O valor Cmax do ezetimiba aumentou 38% com o consumo de refeições com elevado teor de gordura.
Sinvastatina
Em relação ao estado de jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores activos e totais da HMG-CoA redutase não foram afectados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma associação cardíaca Americana recomendar uma refeição com baixo teor de gordura.
Distribuicao
Ezetimiba
O ezetimiba e o ezetimibe-glucuronido ligam-se fortemente ( > 90%) às proteínas plasmáticas humanas.
Sinvastatina
Tanto a sinvastatina como o seu metabolito β-hidroxiácido estão altamente ligados (aproximadamente 95%) às proteínas plasmáticas humanas. Quando a sinvastatina marcada radioactivamente foi administrada a ratos, a radioactividade derivada da sinvastatina atravessou a barreira hemato-encefálica.
Metabolismo E Excreção
Ezetimiba
O ezetimiba é principalmente metabolizado no intestino delgado e no fígado por conjugação glucorónica com subsequente excreção biliar e renal. Foi observado um metabolismo oxidativo mínimo em todas as espécies avaliadas.
No ser humano, o ezetimiba é rapidamente metabolizado em ezetimibe-glucuronido. O ezetimiba e o ezetimibeglucuronida são os principais compostos derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20% e 80 a 90% do fármaco total no plasma, respectivamente. Tanto o ezetimiba como o ezetimibe-glucuronido são eliminados do plasma com uma semi-vida de aproximadamente 22 horas tanto para o ezetimiba como para o ezetimibeglucuronido. Os perfis de concentração plasmática-tempo apresentam vários picos, sugerindo reciclagem enterohepática.
Após administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) em indivíduos humanos, o ezetimiba total (ezetimiba ezetimibe-glucuronido) representou aproximadamente 93% da radioactividade total no plasma. Após 48 horas, não houve níveis detectáveis de radioactividade no plasma.
Aproximadamente 78% e 11% da radioactividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, durante um período de recolha de 10 dias. Ezetimiba foi o principal componente nas fezes e representavam 69% da dose administrada, enquanto ezetimibe tarde para glicuronídeo foi o principal componente da urina e responderam por 9% da dose administrada.
Sinvastatina
A sinvastatina é uma lactona que é prontamente hidrolisada in vivo para a β-hidroxiácida correspondente, um inibidor potente da HMG-CoA redutase. A inibição da HMG-CoA redutase é uma base para um ensaio em estudos farmacocinéticos dos metabolitos β-hidroxiácidos (inibidores activos) e, após hidrólise de base, inibidores activos e latentes (inibidores totais) no plasma após a administração de sinvastatina. Os principais metabolitos activos da sinvastatina presentes no plasma humano são O β-hidroxiácido da sinvastatina e os seus derivados 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil, e 6'-exometileno.
Após uma dose oral de 14Sinvastatina marcada C no homem, 13% da dose foi excretada na urina e 60% nas fezes. Concentrações plasmáticas da radioactividade total (sinvastatina e 14C-metabolitos) atingiu um pico máximo de 4 horas e diminuiu rapidamente para cerca de 10% do pico em 12 horas após a dose.