Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Atozet
Atorvastatina, Ezetimiba
A terapêutica com agentes que alteram os lípidos deve ser apenas um componente da intervenção de múltiplos factores de risco em indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular aterosclerótica devido à hipercolesterolemia. A terapêutica medicamentosa é indicada como adjuvante da dieta quando a resposta a uma dieta restrita em gorduras saturadas e colesterol e outras medidas não farmacológicas por si só tem sido inadequada.
Hiperlipidemia Primária
Atozet® é indicado para a redução do colesterol total (total-C), lipoproteína de baixa densidade do colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicérides (TG), e não-lipoproteína de alta densidade do colesterol (não-HDL-C), e para aumentar a lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-C) em pacientes com primária (heterozigótica familiar e não-familiar) hiperlipidemia mista ou hiperlipidemia.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HoFH))
Atozet está indicado na redução do C-total elevado e do C-LDL em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese das LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Limitações Da Utilização
Não foi estabelecido qualquer benefício incremental do Atozet na morbilidade e mortalidade cardiovasculares para além do demonstrado para a atorvastatina. Atozet não foi estudado em Fredrickson tipo I, III, IV e v dislipidemias.
Posologia Recomendada
O intervalo posológico de Atozet é de 10 / 10 mg/dia a 10 / 80 mg / dia. A dose inicial recomendada de Atozet é de 10/10 mg/dia ou 10 / 20 mg / dia. Atozet pode ser administrado numa dose única em qualquer altura do dia, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada para doentes que requerem uma redução superior do C-LDL (superior a 55%) é de 10/40 mg / dia. Após o início e / ou após a titulação do Atozet, os níveis lipídicos devem ser analisados no prazo de 2 ou mais semanas e a dose ajustada em conformidade.
Os doentes devem engolir os comprimidos de Atozet inteiros. Os comprimidos não devem ser esmagados, dissolvidos ou mastigados.
Doentes Com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
A dose de Atozet em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10/40 mg/dia ou 10 / 80 mg / dia. Atozet deve ser utilizado como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p.ex., aférese das LDL) nestes doentes ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Co-Administração Com Outros Medicamentos
Sequestrantes Dos Ácidos Biliares
A administração de Atozet deve ser superior ou igual a 2 horas antes ou superior ou igual a 4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.
Ciclosporina, Claritromicina, itraconazol ou certos agentes antivíricos VIH / VHC
Em doentes a tomar ciclosporina ou os inibidores da protease do VIH (tipranavir mais ritonavir) ou o inibidor da protease da hepatite C (telaprevir), a terapêutica com Atozet deve ser evitada. . Em doentes com VIH a tomar lopinavir mais ritonavir, deve ter-se precaução ao prescrever Atozet e utilizar a dose mais baixa necessária.. Em doentes a tomar claritromicina, itraconazol, ou em pacientes com HIV tomando uma combinação de saquinavir além de ritonavir, darunavir além de ritonavir, fosamprenavir, ou fosamprenavir além de ritonavir, a terapia com Atozet deve ser limitado a 10/20 mg, e adequada avaliação clínica é recomendado para garantir que a menor dose necessária de Atozet é empregado. Em doentes a tomar agentes antivíricos da hepatite C contendo elbasvir e grazoprevir, a terapêutica com Atozet não deve exceder 10 / 20 mg. Em doentes a tomar o inibidor da protease do HIV nelfinavir ou o da hepatite C inibidor da protease do boceprevir, a terapia com Atozet deve ser limitado a 10/40 mg, e adequada avaliação clínica é recomendado para garantir que a menor dose necessária de Atozet é empregado.
Outras Terapêuticas Hipolipemiantes Concomitantes
Não se recomenda a associação de Atozet e gemfibrozil.
Doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas dos níveis das transaminases hepáticas.
Hipersensibilidade a qualquer componente de Atozet.
Mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar. Atozet pode causar lesão fetal quando administrado a uma mulher grávida.. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal, e o colesterol ou os derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal.. A aterosclerose é um processo crónico e a descontinuação de fármacos hipolesterolémicos durante a gravidez deve ter pouco impacto no resultado da terapêutica a longo prazo da hipercolesterolemia primária.. Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de Atozet durante a gravidez, no entanto, em notificações raras, foram observadas anomalias congénitas após exposição intra-uterina a estatinas. . Nos estudos de reprodução em ratos e coelhos, a atorvastatina não revelou qualquer evidência de teratogenicidade.. Atozet só deve ser administrado a mulheres em idade fértil quando é altamente improvável que estes doentes concebam e tenham sido informados dos potenciais riscos. Se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, o Atozet deve ser imediatamente interrompido e a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Mae. Desconhece-se se a atorvastatina é excretada no leite humano, no entanto, uma pequena quantidade de outro fármaco desta classe passa para o leite materno. Uma vez que as estatinas têm potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que necessitam de tratamento com Atozet não devem amamentar os seus filhos.
AVISO
Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao
PRECAUCAO
Miopatia/Rabdomiólise
Atorvastatina
Foram notificados casos raros de rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria com atorvastatina, e com outros fármacos desta classe. A história de compromisso renal pode ser um factor de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise. Estes doentes merecem uma monitorização mais rigorosa dos efeitos do músculo esquelético.
A atorvastatina, tal como outras estatinas, provoca ocasionalmente miopatia, definida como dores musculares ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos dos valores da creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o limite superior do normal (LSN). O uso concomitante de doses mais elevadas de atorvastatina com certos fármacos, tais como ciclosporina e fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, itraconazol e inibidores da protease do VIH) aumenta o risco de miopatia/rabdomiólise.
Foram notificados casos raros de miopatia necrosante mediada pelo sistema imunitário (IMNM), uma miopatia auto-imune, associada ao uso de estatinas. A IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas, biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa, melhoria com agentes imunossupressores.
A miopatia deve ser considerada em qualquer doente com mialgias difusas, sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevação marcada da CPK. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicáveis, particularmente se acompanhadas de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do tratamento com Atozet. A terapêutica com Atozet deve ser interrompida se ocorrerem níveis marcadamente elevados de CPK ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia.
O risco de miopatia durante o tratamento com estatinas é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibric derivados ácidos, eritromicina, claritromicina, a hepatite C antiviral agentes telaprevir, uma combinação de elbasvir mais grazoprevir, combinações de inibidores da protease do HIV, incluindo saquinavir além de ritonavir, lopinavir além de ritonavir, tipranavir além de ritonavir, darunavir além de ritonavir, fosamprenavir, e fosamprenavir além de ritonavir, niacina ou antifúngicos azólicos. Os médicos considerando terapia combinada com Atozet e fibric derivados ácidos, eritromicina, claritromicina, uma combinação de elbasvir mais grazoprevir, uma combinação de saquinavir além de ritonavir, lopinavir além de ritonavir, darunavir além de ritonavir, fosamprenavir, ou fosamprenavir além de ritonavir, antifúngicos, ou lipídios-modificação de doses de niacina deve avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal ou sintoma de dor muscular, ternura, ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer períodos de cima dose de titulação de drogas. Doses iniciais e de manutenção mais baixas de Atozet devem ser consideradas quando tomadas concomitantemente com os fármacos acima mencionados.. Determinações periódicas de CPK podem ser consideradas em tais situações, mas não há nenhuma garantia de que essa monitorização irá prevenir a ocorrência de miopatia grave.
As recomendações de prescrição para agentes interagentes estão resumidas no quadro 1.
Tabela 1: intervenções médicas associadas a um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise com atorvastatina
Agentes De Intervenção | Recomendações de prescrição para o Atozet |
Ciclosporina, inibidores da protease do VIH (tipranavir mais ritonavir), inibidores da protease da hepatite C (telaprevir), gemfibrozil | Evite O Atozet. |
Inibidores da protease do VIH (lopinavir mais ritonavir) | Utilizar com precaução e uma dose mais baixa necessária. |
Claritromicina, itraconazol, inibidores da protease fazer VIH (saquinavir mais ritonavir*, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir mais ritonavir), agentes antivíricos da hepatite C (elbasvir e grazoprevir) | Não excedia 10 / 20 mg de Atozet por dia. |
Inibidor da protease do VIH (nelfinavir), inibidor da protease da hepatite C (boceprevir) | Não excedia 10 / 40 mg de Atozet por dia. |
* Utilizar com precaução e com a dose mais baixa necessária |
Foram notificados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com a atorvastatina co-administrada com colchicina, devendo ser tomadas precauções quando se prescreve Atozet com colchicina.
Atozet terapia deve ser suspenderam temporariamente uo descontinuado em qualquer paciente com uma aguda, doença grave sugestiva de miopatia uo ter um fator de risco predisponente para o desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo, grave infecção aguda, hipotensão, cirurgia de grande porte, trauma grave metabólicas, endócrinas e distúrbios eletrolíticos, não controlado e convulsões).
Ezetimiba
Em ensaios clínicos, não houve excesso de miopatia ou rabdomiólise associada ao ezetimiba em comparação com o braço controlo relevante (placebo ou estatina isoladamente).). No entanto, a miopatia e a rabdomiólise são reacções adversas conhecidas às estatinas e a outros fármacos que diminuem os lípidos.. Em ensaios clínicos, a incidência de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN foi 0,.2% para ezetimiba vs. 0.1% para o placebo e 0.1% para ezetimiba co-administrado com uma estatina vs. 0.4% apenas para estatinas. O risco de toxicidade do músculo esquelético aumenta com doses mais elevadas de estatina, idade avançada (>65), hipotiroidismo, compromisso renal e, dependendo da estatina utilizada, uso concomitante de outros fármacos.
Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveram rabdomiólise estavam a tomar uma estatina antes de iniciar o ezetimiba. No entanto, foi notificada rabdomiólise com ezetimiba em monoterapia e com a adição de ezetimiba a agentes que se sabe estarem associados a um risco aumentado de rabdomiólise, tais como derivados do ácido fibrico. O Atozet e um fenofibrato, se estiverem a tomar concomitantemente, devem ser imediatamente interrompidos se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. A presença de sintomas musculares e um nível de CPK >10 vezes o LSN indica miopatia.
Enzimas Hepáticas
Atorvastatina
As estatinas, tal como algumas outras terapêuticas hipolipemiantes, têm sido associadas a anomalias bioquímicas da função hepática. Ocorreram aumentos persistentes (>3 vezes o LSN ocorrendo em 2 ou mais ocasiões) das transaminases séricas em 0, 7% dos doentes que receberam atorvastatina em ensaios clínicos. A incidência dessas anomalias foi de 0,2%, de 0,2%, ou seja, 0,6% e 2,3% para 10, 20, 40 e 80 mg de atorvastatina, respectivamente.
Um doente em ensaios clínicos com atorvastatina desenvolveu icterícia. Os aumentos nos testes da função hepática (TFL) noutros doentes não estiveram associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Após redução da dose, interrupção do fármaco ou descontinuação, os níveis de transaminases voltaram aos níveis anteriores ao tratamento, ou perto deles, sem sequelas. Dezoito dos 30 doentes com elevações persistentes da TFL continuaram o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina.
Ezetimiba
Em estudos clínicos controlados, a incidência de elevações consecutivas (≥3 vezes o LSN) nos níveis das transaminases hepáticas foi semelhante entre ezetimiba (0, 5%) e placebo (0, 3%).
Em estudos clínicos controlados de associação de ezetimiba co-administrado com atorvastatina, a incidência de elevações consecutivas (≥3 vezes o LSN) nos níveis das transaminases hepáticas foi de 0, 6% nos doentes tratados com ezetimiba administrado com atorvastatina. Estas elevações das transaminases foram geralmente assintomáticas, não associadas a colestase, e voltaram aos valores basais após interrupção da terapêutica ou com a continuação do tratamento.
Atozet
Recomenda-se que os testes das enzimas hepáticas sejam obtidos antes do início da terapêutica com Atozet e repetidos conforme clinicamente indicado. Após comercialização foram notificados casos raros de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo atorvastatina. Se ocorrerem lesões hepáticas graves com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Atozet, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada uma etiologia alternativa, não reinicie o Atozet.
Atozet deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou que têm antecedentes de doença hepática. Doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases são contra-indicações da utilização de Atozet.
Função Endócrina
Foram notificados aumentos dos níveis de HbA1c e de glucose sérica em jejum com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina.
As estatinas interferem com a síntese do colesterol e, teoricamente, podem afectar a produção de esteróides adrenais e/ou gonadais. Os estudos clínicos demonstraram que a atorvastatina não reduz a concentração plasmática de cortisol basal ou diminui a reserva supra-renal e que o ezetimiba não afectou a produção adrenocortical de hormona esteróide.. Os efeitos das estatinas na fertilidade masculina não foram estudados em número adequado de doentes.. Os efeitos, se existirem, no eixo hipófise-gonadal em mulheres pré-menopáusicas são desconhecidos.. Deve ter-se precaução se Atozet for administrado concomitantemente com fármacos que possam diminuir os níveis ou actividade das hormonas esteróides endógenas, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina
Utilização em doentes com acidente vascular cerebral recente ou AIA
Numa análise pós-hoc da prevenção do acidente vascular cerebral por redução agressiva nos níveis de colesterol (SPARCL), onde a atorvastatina 80 mg vs. o placebo foi administrado em 4. 731 indivíduos sem DCH que tiveram um acidente vascular cerebral ou AIA nos 6 meses anteriores, foi observada uma maior incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico no grupo de 80 mg de atorvastatina comparativamente ao placebo (55, 2.3% atorvastatina vs. 33, 1.4% placebo, HR: 1.68, 95% IC: 1.09, 2.59, p = 0.0168). A incidência de AVC hemorrágico fatal foi semelhante em todos os grupos de tratamento (17 vs. 18 para os grupos de atorvastatina e placebo, respectivamente). A incidência de AVC hemorrágico não fatal foi significativamente mais elevada na atorvastatina (38, 1.6%) em comparação com o grupo placebo (16, 0.7%). Algumas características basais, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico e lacunar no início do estudo, foram associadas a uma maior incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico no grupo da atorvastatina.
Toxicidade no SNC
Atorvastatina
Foi observada hemorragia cerebral numa cadela tratada durante 3 meses com 120 mg / kg / dia. Hemorragia cerebral e vacuolação do nervo óptico foram observados em outra cadela que foi sacrificada em estado moribundo após 11 semanas de aumento de doses até 280 mg / kg / dia. A dose de 120 mg/kg resultou numa exposição sistémica aproximadamente 16 vezes a área plasmática humana sob a curva (AUC, 0-24 horas) com base na dose humana máxima de 80 mg/dia.. Foi observada uma convulsão tônica única em cada um dos 2 cães do sexo masculino (um tratado com 10 mg/kg/dia e um com 120 mg/kg/dia) num estudo de 2 anos.. Não foram observadas lesões no SNC em ratinhos após tratamento crónico até 2 anos com doses até 400 mg / kg / dia ou em ratos com doses até 100 mg/kg/dia.. Estas doses foram 6 a 11 vezes (ratinho) e 8 a 16 vezes (rato) a AUC humana (0-24) com base na dose humana máxima recomendada de 80 mg / dia
Lesões vasculares do SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltração celular mononuclear de espaços perivasculares, foram observadas em cães tratados com outros membros desta classe. Um fármaco quimicamente similar nesta classe produziu degeneração do nervo óptico (degeneração Walleriana de fibras retinogeniculadas) em cães clinicamente normais de uma forma dependente da dose a uma dose que produziu níveis plasmáticos de drogas cerca de 30 vezes mais elevados do que o nível médio de drogas em seres humanos que tomam a dose mais elevada recomendada.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).
Os doentes devem ser aconselhados a aderir à dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação para o colesterol (NCEP), a um programa de exercício regular e a testes periódicos de um painel lipídico em jejum.
Dor Muscular
Todos os doentes que iniciam o tratamento com Atozet devem ser avisados do risco de miopatia e aconselhados a comunicar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada, particularmente se acompanhada de mal-estar ou febre ou se estes sinais ou sintomas musculares persistirem após a interrupção do Atozet. O risco desta ocorrência é aumentado ao tomar determinados tipos de medicação ou consumir quantidades maiores (>1 litro) de sumo de toranja. Os doentes devem discutir com o seu médico todos os medicamentos, tanto de receita como de venda livre.
Enzimas Hepáticas
Recomenda-se a realização de testes às enzimas hepáticas antes do início do Atozet e se ocorrerem sinais ou sintomas de lesão hepática. Todos os doentes tratados com Atozet devem ser aconselhados a comunicar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.
Gravidez
As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo eficaz para prevenir a gravidez durante o tratamento com Atozet. Discuta os planos de gravidez futuros com os seus doentes, e discuta quando parar de tomar Atozet se estes estiverem a tentar engravidar. As doentes devem ser avisadas de que, se engravidarem, devem parar de tomar Atozet e contactar o seu profissional de saúde.
amamentacao
As mulheres a amamentar devem ser aconselhadas a não utilizar Atozet. Os doentes com alterações lipídicas e a amamentar devem ser aconselhados a discutir as opções com os seus profissionais de saúde.
Instruções Importantes De Conservação E De Administração
Os doentes devem ser aconselhados a consultar a rotulagem dos doentes aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não esmague, dissolva ou mastigue os comprimidos.
Se for esquecida uma dose, o doente não deve tomar uma dose extra. Retome o horário habitual.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a associação de ezetimiba e atorvastatina. A associação de ezetimiba com atorvastatina não demonstrou evidência de mutagenicidade. in vitro num ensaio de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem activação metabólica. Não se observou evidência de clastogenicidade in vitro num ensaio de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimiba e atorvastatina com ou sem activação metabólica. Não houve evidência de genotoxicidade em doses até 250 mg / kg com a combinação de ezetimiba e atorvastatina (1:1) na farmacocinética da atorvastatina. in vivo teste de micronúcleo de rato.
Ezetimiba
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratos com doses até 1500 mg/kg/dia (machos) e 500 mg/kg / dia (fêmeas) (~20 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Foi também realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratinhos com doses até 500 mg/kg / dia (>150 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores em ratos ou ratinhos tratados com fármacos.
Não se observou evidência de mutagenicidade in vitro num ensaio de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem activação metabólica. Não se observou evidência de clastogenicidade in vitro num ensaio de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem activação metabólica. Além disso, não houve evidência de genotoxicidade na in vivo teste de micronúcleo de rato.
Nos estudos de fertilidade oral (gavage) do ezetimiba realizados em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva com doses até 1000 mg/kg/dia em ratos machos ou fêmeas (~7 vezes a exposição humana com 10 mg por dia, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total).
Atorvastatina
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos com doses de 10, 30 e 100 mg/kg/dia, foram encontrados 2 tumores raros no músculo em fêmeas com doses elevadas: num, verificou-se um rabdomiossarcoma e, noutro, um fibrosarcoma. Esta dose representa um valor de AUC0-24h plasmático de aproximadamente 16 vezes a exposição plasmática média do fármaco humano após uma dose oral de 80 mg.
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratinhos aos quais se administrou 100, 200 ou 400 mg/kg/dia resultou num aumento significativo de adenomas hepáticos em machos com doses elevadas e carcinomas hepáticos em fêmeas com doses elevadas. Estes resultados ocorreram com valores plasmáticos de AUC0-24h de aproximadamente 6 vezes a exposição plasmática média do fármaco humano após uma dose oral de 80 mg.
In vitro a atorvastatina não foi mutagénica ou clastogénica nos seguintes testes com e sem activação metabólica: Salmonella typhimurium e Escherichia coli, the HGPRT forward mutation assay in Chinese hamster lung cells, and the chromosomal aberration assay in Chinese hamster lung cells. A atorvastatina foi negativa na in vivo teste de micronúcleo de rato.
Estudos em ratos realizados com doses até 175 mg / kg (15 vezes a exposição humana) não produziram alterações na fertilidade.. Houve aplasia e aspermia no epidídimo de 2, de 10 de ratos tratados com 100 mg/kg/dia de atorvastatina por 3 meses (16 vezes a AUC humana no 80-mg dose), testículo pesos foram significativamente inferior a 30 e 100 mg/kg e epididymal de peso foi inferior a 100 mg/kg. Ratos machos aos quais se administrou 100 mg / kg / dia durante 11 semanas antes do acasalamento apresentaram diminuição da motilidade do esperma, da concentração da cabeça espermática e aumento do esperma anormal. A atorvastatina não causou efeitos adversos nos parâmetros do sémen, nem histopatologia dos órgãos reprodutivos em cães a quem foram administradas doses de 10, 40 ou 120 mg/kg durante dois anos.
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez Categoria X.
Atozet
Atozet está contra-indicado em mulheres que estejam ou possam vir a estar grávidas. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal. Os fármacos que diminuem os lípidos não oferecem qualquer benefício durante a gravidez, uma vez que o colesterol e os derivados do colesterol são necessários para o desenvolvimento fetal normal. A aterosclerose é um processo crónico, e a descontinuação de fármacos que diminuem os lípidos durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapêutica primária com hipercolesterolemia.
Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de Atozet durante a gravidez.. Foram notificados casos raros de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a estatinas.. Numa revisão de cerca de 100 gravidezes prospectivamente seguidas em mulheres expostas a outras estatinas, a incidência de anomalias congénitas, abortos espontâneos e mortes fetais/nados-mortos não excedeu a taxa esperada na população em geral.. No entanto, este estudo só foi capaz de excluir um risco três a quatro vezes maior de anomalias congénitas sobre a incidência de fundo. Em 89% destes casos, o tratamento medicamentoso começou antes da gravidez e parou durante o primeiro trimestre, quando a gravidez foi identificada.
As estatinas podem causar danos fetais quando administradas a uma mulher grávida. Uma vez que Atozet contém atorvastatina, Atozet só deve ser administrado a mulheres em idade fértil quando é altamente improvável que estes doentes concebam e tenham sido informados dos potenciais riscos. Se a mulher engravidar enquanto estiver a tomar Atozet, esta deve ser interrompida imediatamente e a doente deve ser novamente avisada sobre os riscos potenciais para o feto e a ausência de benefício clínico conhecido com a continuação da utilização durante a gravidez.
Ezetimiba
Nos estudos de desenvolvimento embrionário-fetal oral (gavage) de ezetimiba realizados em ratos e coelhos durante a organogénese, não houve evidência de efeitos embrioletais nas doses testadas (250, 500, 1000 mg / kg / dia). Em ratos, observou-se um aumento da incidência de resultados comuns do esqueleto fetal (par extra de costelas torácicas, centro vertebral cervical não ossificado, costelas curtas) com 1000 mg / kg / dia (~10 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimibe total). Em coelhos tratados com ezetimiba, observou-se um aumento da incidência de costelas torácicas extra com 1000 mg / kg / dia (150 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Ezetimiba atravessou a placenta quando ratos e coelhos grávidas receberam doses orais múltiplas.
Os estudos de doses múltiplas de ezetimiba administrados em associação com estatinas em ratos e coelhos durante a organogénese resultam numa maior exposição ao ezetimiba e à estatina. Os resultados reprodutivos ocorrem com doses mais baixas na terapêutica combinada comparativamente à monoterapia.
Atorvastatina
A atorvastatina atravessa a placenta do rato e atinge um nível no fígado fetal equivalente ao do plasma materno. A atorvastatina não foi teratogénica em ratos com doses até 300 mg/kg/dia ou em coelhos com doses até 100 mg/kg/dia. Estas doses resultaram em múltiplos de cerca de 30 vezes (rato) ou 20 vezes (Coelho) a exposição humana com base na área de superfície (mg / m2).
Em um estudo em ratos receberam 20, 100, ou 225 mg/kg/dia, a partir de gestação Dia 7 através de lactação Dia 21 (desmame), houve diminuição do filhote de sobrevivência ao nascimento, recém-nascido, o desmame e a maturidade nos filhotes de mães dosado com 225 mg/kg/dia. O peso corporal diminuiu nos dias 4 e 21 nas crias de mães medicadas com 100 mg / kg / dia, o peso corporal das crias diminuiu no nascimento e nos dias 4, 21 e 91 com 225 mg / kg / dia. O desenvolvimento das crias foi retardado (desempenho do rotorod a 100 mg / kg / dia e acastanhamento acústico a 225 mg / kg / dia, descolamento das pinnas e abertura ocular a 225 mg / kg / dia). Estas doses correspondem a 6 vezes (100 mg/kg) e 22 vezes (225 mg/kg), a AUC humana a 80 mg/dia. Foram recebidas notificações raras de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a inibidores da redutase da estatina.
mae
Em estudos no rato, a exposição ao ezetimiba total em crias amamentadas foi até metade da observada no plasma materno. Desconhece-se se o ezetimiba é excretado no leite materno humano.
Desconhece-se se a atorvastatina é excretada no leite humano, mas uma pequena quantidade de outro fármaco desta classe passa para o leite materno. As crias de rato lactantes apresentavam níveis plasmáticos e hepáticos de atorvastatina de 50% e 40%, respectivamente, dos níveis do leite materno. Devido ao potencial de reacções adversas em lactentes, as mulheres que estejam a tomar Atozet não devem amamentar.
Uso Pediátrico
Atozet
A segurança e eficácia não foram estabelecidas em doentes pediátricos.
Ezetimiba
Com base no ezetimiba total (ezetimiba ezetimibe-glucuronido) não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica com <10 anos de idade.
Atorvastatina
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica.
Uso Geriátrico
Dos doentes que receberam ezetimiba co-administrado com atorvastatina em estudos clínicos, 1166 tinham 65 anos ou mais (incluindo 291 com 75 anos ou mais). A eficácia e segurança do Atozet foram semelhantes entre estes doentes e indivíduos mais jovens. Não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Uma vez que a idade avançada (≥65 anos) é um factor predisponente para miopatia, o Atozet deve ser prescrito com precaução nos idosos.
Em doentes idosos não é necessário o ajuste posológico do Atozet.
hepatica
Atozet está contra-indicado em doentes com doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas dos níveis das transaminases hepáticas.
Compromisso Renal
A história de compromisso renal pode ser um factor de risco para miopatia associada a estatinas. Estes doentes merecem uma monitorização mais rigorosa dos efeitos do músculo esquelético.
Em doentes com compromisso renal não é necessário o ajuste posológico de Atozet.
As seguintes reacções adversas graves são discutidas em maior pormenor noutras secções do rótulo.:
- Rabdomiólise e miopatia
- Anomalias das enzimas hepáticas
Experiência Em Ensaios Clínicos
Atozet
Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.
Em um Atozet (ezetimiba e atorvastatina) ensaio clínico placebo-controlado, 628 pacientes (faixa etária 18-86 anos, 59% das mulheres, 85% de Brancos, 6% de Negros, 5% De Hispânicos, 3% Asiáticos), com uma mediana de duração do tratamento de 12 semanas, 6% dos pacientes que Atozet e 5% dos pacientes com placebo em descontinuação devido a reações adversas.
As reacções adversas mais frequentes no grupo tratado com Atozet que levaram à interrupção do tratamento e ocorreram a uma taxa superior à do placebo foram::
- Mialgia (0, 8%)
- Dor Abdominal (0, 8%)
- Aumento das enzimas hepáticas (0, 8%)
As reacções adversas mais frequentemente notificadas (incidência ≥2% e superior ao placebo) neste ensaio foram: aumento da ALT (5%), aumento da AST (4%) e dor musculosquelética (4%).
A segurança de Atozet foi avaliada em 2403 doentes em 7 ensaios clínicos (um ensaio controlado com placebo e seis ensaios controlados com activo).
A tabela 2 resume a frequência das reacções adversas clínicas notificadas em ≥2% dos doentes tratados com Atozet (n=255) e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação da causalidade, a partir do ensaio controlado com placebo.
Tabela 2*: reacções adversas clínicas e laboratoriais seleccionadas que ocorreram em ≥2% dos doentes tratados com Atozet e com uma incidência superior ao Placebo, empregatício da causalidade
Classes De Sistemas De Órgãos | Placebo (%) n = 60 | Ezetimiba 10 mg (%) n = 65 | Atorvastatina† (%) N = 248 | Atozet† (%) n = 255 |
Doenças do sistema nervoso | ||||
Tontura | 0 | 6 | <1 | 2 |
Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino | ||||
Tossir | 0 | 3 | <1 | 2 |
Doenças gastrointestinais | ||||
Dor | 2 | 2 | 4 | 3 |
Nausea | 0 | 2 | 5 | 3 |
Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos | ||||
Artralgia | 0 | 5 | 6 | 3 |
Fraqueza muscular | 0 | 2 | 0 | 2 |
Dor musculosquelética | 3 | 8 | 5 | 4 |
Alterações do metabolismo e da nutrição | ||||
Hipercaliemia | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infecções e infestações | ||||
Bronquite | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusite | 0 | 3 | 2 | 2 |
Vasculopatias | ||||
Afrontamento | 0 | 0 | <1 | 2 |
Investigacao | ||||
Aumento da ALT | 0 | 0 | 2 | 5 |
Aumento da AST | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Estudo de associação controlado com Placebo, no qual foram co-administrados os princípios activos equivalentes a Atozet. † Todas como doses. |
Após completar o estudo de 12 semanas, os doentes elegíveis foram afectados à administração concomitante de ezetimibe e atorvastatina equivalente a Atozet (10/10-10 / 80) ou atorvastatina (10-80 mg / dia) por mais 48 semanas. A co-administração de ezetimibe mais atorvastatina a longo prazo teve um perfil de segurança global semelhante ao da atorvastatina isolada.
Ezetimiba
Em 10 ensaios clínicos com dupla ocultação, controlados com placebo, 2396 doentes com hiperlipidemia primária (intervalo de idades 9-86 anos, 50% de Mulheres, 90% de caucasianos, 5% de negros, 3% de hispânicos, 2% de asiáticos) e C-LDL elevado foram tratados com ezetimiba 10 mg/dia durante um tratamento mediano de 12 semanas (intervalo de 0 a 39 semanas).
As reacções adversas notificadas em ≥2% dos doentes tratados com ezetimiba e com uma incidência superior à do placebo, independentemente da avaliação da causalidade, são apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3: reacções adversas clínicas que ocorrem em ≥2% dos doentes tratados com ezetimiba e com uma incidência superior à do Placebo, independentemente da ocorrência
Classes De Sistemas De Órgãos | Ezetimiba 10 mg (%) n = 2396 | Placebo (%) n = 1159 |
Doenças gastrointestinais | ||
Diarréia | 4.1 | 3.7 |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | ||
Fadiga | 2.4 | 1.5 |
Infecções e infestações | ||
Queixa | 2.0 | 1.5 |
Sinusite | 2.8 | 2.2 |
Infecção do tracto respiratório superior | 4.3 | 2.5 |
Operações múltiplas-esqueléticas e dos tecidos conjugativos | ||
Artralgia | 3.0 | 2.2 |
Dor nas extremidades | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatina
Em um atorvastatin ensaio clínico placebo-controlado de banco de dados de 16,066 pacientes (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo, faixa etária 10.93 anos, 39% de mulheres, com 91% de Brancos, 3% de Negros, De 2%, Asiáticos, 4% outros), com uma mediana de duração do tratamento de 53 semanas, 9,7% dos pacientes em atorvastatina e 9,5% dos pacientes com placebo em descontinuação devido a reações adversas, independentemente da causalidade.
As reacções adversas mais frequentemente notificadas (incidência ≥2% e maior do que o placebo), independentemente da causalidade, em pacientes tratados com atorvastatina, em ensaios controlados com placebo (n=8755) foram: nasofaringite (8.3%), artralgia (6.9%), diarréia (6.8%), dor nas extremidades (6.0%), e infecção do trato urinário (5.7%).
A tabela 4 resume a frequência das reacções adversas clínicas, independentemente da causalidade, notificadas em ≥2% e a uma taxa superior à do placebo em doentes tratados com atorvastatina (n=8755), a partir de dezassete ensaios controlados com placebo.
Tabela 4: reacções adversas clínicas que ocorreram em >2% em doentes tratados com qualquer dose de atorvastatina e com uma incidência superior ao Placebo, empregatício da causalidade (% dos doentes).
reaccao* | Qualquer dose n = 8755 | Atorvastatina 10 mg n = 3908 | 20 mg n = 188 | 40 mg n = 604 | 80 mg n = 4055 | Placebo n = 7311 |
Nasofaringite | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Artralgia | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarréia | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Dor nas extremidades | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infecção do tracto urinário | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dispepsia | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Nausea | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Dor musculosquelética | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Espasmos musculares | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Mialgia | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Insónia | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Dor faringolaríngea | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | 2.1 |
* Reacção adversa > 2% em qualquer dose superior ao placebo |
Frequente (≥1 / 10)
Como as reacções abaixo são notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Os acontecimentos adicionais descritos a seguir foram identificados durante a utilização pós-aprovação de ezetimiba e/ou atorvastatina.
Doenças do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia
Doenças do sistema nervoso: cefaleias, tonturas, parestesia, neuropatia periférica
Após comercialização foram notificados casos raros de diminuição cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, perda de memória, confusão) associada ao uso de estatina. Estes problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. As notificações são geralmente nonseriosas e reversíveis após descontinuação da estatina, com tempos variáveis até início dos sintomas (1 dia-anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Doenças gastrointestinais: pancreatite
Operações dos tecidos: angioedema, erupções cutâneas (incluindo eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), erupção cutânea e urticária
Operações músculo-esqueléticas e dos tecidos conjugativos: miosite, miopatia/rabdomiólise
Foram notificados casos raros de miopatia necrotizante mediada pelo sistema imunitário associada ao uso de estatinas.
Cumplicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações: ruptura dos tendões
Doenças do sistema monetário: anafilaxia, reacções de hipersensibilidade
Afecções hepatobiliares: hepatite, colelitíase, colecistite, insuficiência hepática fatal e não fatal
Perturbações do foro psiquiátrico: depressão respiratória: doença pulmonar intersticial
Alterações laboratoriais: elevação da creatina fosfoquinase
Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga
Atozet
Não se pode recomendar um tratamento específico da sobredosagem com Atozet. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme necessário.
Ezetimiba
Em estudos clínicos, a administração de ezetimiba, 50 mg/dia a 15 indivíduos saudáveis por até 14 dias, de 40 mg/dia para 18 pacientes com hiperlipidemia primária para até 56 dias e 40 mg/dia para 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica para 26 semanas, foi geralmente bem tolerado. Uma doente do sexo feminino com sitosterolemia homozigótica sofreu uma sobredosagem acidental de ezetimibe 120 mg/dia durante 28 dias, sem efeitos adversos clínicos ou laboratoriais notificados.
Atorvastatina
Devido à extensa ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente a depuração da atorvastatina.
Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C-total, C-LDL e Apo B, O principal componente proteico das LDL, promovem a aterosclerose humana.. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbilidade e mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nível de C-total e C-LDL e inversamente com o nível de C-HDL. Como LDL, lipoproteínas ricas em triglicéridos enriquecidas com colesterol, incluindo lipoproteínas de muito baixa densidade( VLDL), lipoproteínas de densidade intermédia (LID) e remanescentes, também podem promover a aterosclerose. Não foi determinado o efeito independente do aumento do C-HDL ou da redução do TG no risco de morbilidade e mortalidade coronárias e cardiovasculares.
A atorvastatina, bem como alguns dos seus metabolitos, são farmacologicamente activas no ser humano. O fígado é o principal local de acção e o principal local de síntese do colesterol e depuração das LDL. A dosagem do fármaco, em vez da concentração sistémica do fármaco, correlaciona-se melhor com a redução do C-LDL. A individualização da dose do fármaco deve ser baseada na resposta terapêutica.
Atozet
Atozet demonstrou ser bioequivalente à co-administração das doses correspondentes de ezetimiba e comprimidos de atorvastatina.
Absorcao
Ezetimiba
Após administração oral, o ezetimiba é absorvido e extensivamente conjugado com um glucuronido fenólico farmacologicamente activo (ezetimibe-glucuronido).
Atorvastatina
As concentrações plasmáticas máximas de atorvastatina após administração oral ocorrem dentro de 1 a 2 horas.. A extensão da absorção aumenta proporcionalmente à dose de atorvastatina.. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina (fármaco original) é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistémica da actividade inibidora da HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%.%. A baixa disponibilidade sistémica é atribuída à depuração pré-sistémica na mucosa gastrointestinal e/ou metabolismo hepático de primeira passagem.. As concentrações plasmáticas de Atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmax e AUC) após administração nocturna do fármaco, comparativamente com a manhã.. No entanto, a redução do C-LDL é a mesma independentemente da hora da administração do fármaco.
Efeito Dos Alimentos Na Absorção Oral
Atozet
Quando o comprimido de Atozet 10/80 foi administrado com uma refeição rica em gorduras, a Cmax da atorvastatina diminuiu 7% e não foi observado qualquer efeito na AUC da atorvastatina. Uma refeição rica em gorduras não teve qualquer efeito na farmacocinética do ezetimiba não conjugado.
Atozet pode ser tomado com ou sem alimentos.
Distribuicao
Ezetimiba
O ezetimiba e o ezetimibe-glucuronido ligam-se fortemente (>90%) às proteínas plasmáticas humanas.
Atorvastatina
O volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina liga-se ≥98% às proteínas plasmáticas. Uma relação sangue/plasma de aproximadamente 0, 25 indica uma fraca Penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos. Com base em observações em ratos, é provável que a atorvastatina seja secretada no leite humano.
Metabolismo E Excreção
Ezetimiba
O ezetimiba é principalmente metabolizado no intestino delgado e no fígado por conjugação glucorónica com subsequente excreção biliar e renal. Foi observado um metabolismo oxidativo mínimo em todas as espécies avaliadas.
No ser humano, o ezetimiba é rapidamente metabolizado em ezetimibe-glucuronido. O ezetimiba e o ezetimibeglucuronida são os principais compostos derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20% e 80 a 90% do fármaco total no plasma, respectivamente. Tanto o ezetimiba como o ezetimibe-glucuronido são eliminados do plasma com uma semi-vida de aproximadamente 22 horas tanto para o ezetimiba como para o ezetimibeglucuronido. Os perfis de concentração plasmática-tempo apresentam vários picos, sugerindo reciclagem enterohepática.
Após administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) em indivíduos humanos, o ezetimiba total (ezetimiba ezetimibe-glucuronido) representou aproximadamente 93% da radioactividade total no plasma. Após 48 horas, não houve níveis detectáveis de radioactividade no plasma.
Aproximadamente 78% e 11% da radioactividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, durante um período de recolha de 10 dias. Ezetimiba foi o principal componente nas fezes e representavam 69% da dose administrada, enquanto ezetimibe tarde para glicuronídeo foi o principal componente da urina e responderam por 9% da dose administrada.
Atorvastatina
A atorvastatina é extensamente metabolizada em derivados Orto-e para-hidroxilados e em vários produtos de beta-oxidação. In vitro a inibição da HMG-CoA redutase pelos metabolitos Orto-e para-hidroxilados é equivalente à da atorvastatina. Aproximadamente 70% da actividade inibidora circulante da HMG-CoA redutase é atribuída aos metabolitos activos. In vitro estudos sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo P450 3A4, consistente com o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos seguinte a administração concomitante com eritromicina, um conhecido inibidor de este isozyme. Nos animais, o metabolito Orto-hidroxi sofre maior glucuronidação.
A atorvastatina e os seus metabolitos são eliminados principalmente na bílis após metabolismo hepático e/ou extra-hepático, no entanto, o medicamento não parece sofrer recirculação enterohepática. A semi - vida média de eliminação plasmática da atorvastatina no ser humano é de aproximadamente 14 horas, mas a semi-vida da actividade inibitória da HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas devido à contribuição de metabolitos activos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na urina após administração oral.