Simibe

A terapia com agentes de mudança de lipídios deve ser apenas parte da intervenção com vários fatores de risco em pessoas com um risco significativamente aumentado de doenças vasculares ateroscleróticas devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um suplemento dietético se a resposta a uma dieta limitada a gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas for inadequada.

Hiperlipidemia primária

Simibe & reg; é indicado para a redução do colesterol total aumentado (C total), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e colesterol de lipoproteína de alta densidade (não HD .

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota (HoFH)

Simib é indicado para a redução do aumento total de C e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Restrições de uso

Não foi encontrado nenhum uso incremental de Simibe para morbimortalidade cardiovascular acima do nível demonstrado para a sinvastatina.

Simibe não foi estudado em Fredrickson-dislipidemia tipos I, III, IV e V

Dosagem recomendada

O intervalo de doses habitual é de 10/10 mg / dia a 10/40 mg / dia. A dose inicial usual recomendada é de 10/10 mg / dia ou 10/20 mg / dia. Simibe deve ser tomado como uma dose diária única à noite com ou sem alimentos. Pacientes que precisam de uma grande redução de LDL-C (mais de 55%) podem ser iniciados a 10/40 mg / dia sem insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 60 mL / min / 1,73 m²). Após o início ou a titulação do Simib, os níveis lipídicos podem ser analisados após 2 ou mais semanas e a dosagem pode ser ajustada, se necessário.

dosagem limitada para 10/80 mg

Devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, especialmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso da dose de 10/80 mg de Simibe deve ser limitado a pacientes que tenham sido cronicamente 10/80 mg de Simibe (por exemplo,. por 12 meses ou mais) sem sinais de toxicidade muscular.

Os pacientes que atualmente toleram a dose de 10/80 mg de Simibe e precisam começar com um medicamento em interação contra-indicado ou associado a uma dose de sinvastatina devem ter um regime alternativo baseado em estatina ou estatina, com menos potencial para a interação entre medicamento e medicamento. alterado.

Devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, associada à dose de 10/80 mg de Simibe, pacientes que não conseguem atingir seu objetivo de LDL-C usando a dose de 10/40 mg de Simibe não devem ser titulados para a dose de 10 / 80 mg, mas deve basear-se em LDL alternativo

Co-administração com outros medicamentos

Pacientes em uso de verapamil, diltiazem ou dronedaron

• a dose de Simibe não deve exceder 10/10 mg / dia.

Pacientes em uso de amiodarona, amlodipina ou ranolazina

• a dose de Simibe não deve exceder 10/20 mg / dia.

Pacientes em uso de sequestrantes de ácidos biliares

• Simibe deve ser administrado 2 horas antes ou mais de 4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota

A dose recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10/40 mg / dia à noite. Simibe deve ser usado como um complemento para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) nesses pacientes ou quando esses tratamentos não estão disponíveis.

A exposição à sinvastatina é aproximadamente duplicada quando o lomitapid é usado ao mesmo tempo; portanto, a dose de simibe deve ser reduzida em 50% quando o lomitapid é introduzido. A dose do simibe deve ser de 10/20 mg / dia (ou 10/40 mg / dia em pacientes que tomaram sinvastatina 80 mg / dia cronicamente, p. por 12 meses ou mais, sem sinais de toxicidade muscular) durante o Não exceda o lomitapid.

Pacientes com insuficiência renal / doença renal crônica

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (TFG estimada maior ou igual a 60 mL / min / 1,73 m²). Em pacientes com doença renal crônica e uma taxa estimada de filtração glomerular inferior a 60 mL / min / 1,73 m², a dose de simibe à noite é de 10/20 mg / dia. Nesses pacientes, doses mais altas devem ser usadas com cautela e monitoramento rigoroso.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste da dose em pacientes geriátricos.

Pacientes chineses que tomam doses modificativas de lipídios (maiores ou iguais a 1 g / dia de niacina) de produtos contendo niacina

Devido ao risco aumentado de miopatia em pacientes chineses, a sinvastatina 40 mg juntamente com doses modificativas de lipídios (maior ou igual a 1 g / dia de niacina) de produtos que contêm niacina, recomenda-se cautela, quando pacientes chineses com doses de simib superiores a 10/20 mg / dia são tratados simultaneamente com doses modificativas de lipídios (maior ou igual a 1 g / dia de niacina) de produtos que contêm niacina.. Como o risco de miopatia depende da dose, os pacientes chineses não devem receber Simibe 10/80 mg juntamente com doses modificativas de lipídios de produtos que contêm niacina. A causa do aumento do risco miopático é desconhecida. Também não se sabe se o risco de miopatia com administração simultânea de sinvastatina com doses modificativas de lipídios de produtos contendo niacina que foram observados em pacientes chineses se aplica a outros pacientes asiáticos.

Simibe está contra-indicado nas seguintes condições :

• Administração simultânea de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., Itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e produtos contendo cobicistato).
• Uso simultâneo de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol.
• Hipersensibilidade a qualquer componente deste medicamento.
• Doença hepática ativa ou aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.
• Mulheres grávidas ou que podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto. Como os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), como a sinvastatina, reduzem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas do colesterol, o simib pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco efeito no resultado da terapia prolongada para hipercolesterolemia primária. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de simibe durante a gravidez; no entanto, em relatos raros, anomalias congênitas foram observadas após a exposição intra-uterina a estatinas. Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a sinvastatina não mostrou evidência de teratogenicidade. Simibe só deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar se for muito improvável que essas pacientes engravidem. Se o paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, Simibe deve ser interrompido imediatamente e o paciente informado do perigo potencial para o feto.
• Mães que amamentam. Não se sabe se a sinvastatina é excretada no leite materno; no entanto, uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite materno. Como as estatinas podem ter efeitos colaterais graves em bebês que amamentam, as mulheres que precisam do tratamento com Simibe não devem amamentar seus bebês.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Myopathie / Rhabdomyolyse

Simvastatin verursacht gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche manifestiert, wobei die kreatinkinase das Zehnfache der Obergrenze des normalwerts (ULN) überschreitet. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie ist durch eine hohe statinaktivität im plasma erhöht. Prädisponierende Faktoren für Myopathie sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre), weibliches Geschlecht, unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörung.

das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist dosisabhängig. In einer klinischen studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit simvastatin behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, Betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0, 03% bzw. Die Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (0, 61%) war überproportional höher als bei den niedrigeren Dosen. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der 12,064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachuntersuchung 6.7 Jahre), die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) bei Patienten mit 80 mg/Tag war etwa 0.9% gegenüber 0.02% für Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag war ungefähr 0.4% im Vergleich zu 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden behandlungsjahren merklich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei Patienten unter simvastatin 80 mg höher als bei anderen statintherapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-senkender Wirksamkeit und im Vergleich zu niedrigeren simvastatin-Dosen. Daher sollte die 10/80-mg-Dosierung e von Simibe nur bei Patienten angewendet werden, die Simibe 10/80 mg chronisch eingenommen haben (e.g., für 12 Monate oder mehr) ohne Anzeichen von muskeltoxizität. Wenn jedoch ein patient, der derzeit die 10/80-mg-Dosis von Simib verträgt, mit einem interagierenden Medikament begonnen werden muss, das kontraindiziert ist oder mit einer dosiskappe für simvastatin verbunden ist, sollte dieser patient auf ein Alternatives statin-oder statinbasiertes Regime mit weniger Potenzial für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament umgestellt werden. Patienten sollten auf das erhöhte Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, hingewiesen werden und unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich melden. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

In der Studie zum Herz - und Nierenschutz (SHARP) erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Simibe 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren ist die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) Betrug 0,2% für Simibe und 0,1% für placebo: die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) war 0,09% für Simibe und 0,02% für placebo.

In postmarketing-Erfahrungen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn von Ezetimib ein statin ein. Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse unter Ezetimib-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass Sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse wie fibrinsäurederivaten verbunden sind. Simib und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simibe beginnen oder deren Dosis von Simibe erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn muskelzeichen und-Symptome nach absetzen von Simibe anhalten. Simibe Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn myopathyis diagnostiziert oder vermutet. in den meisten Fällen wurden muskelsymptome und ck-Erhöhungen behoben, wenn die simvastatin-Behandlung umgehend abgebrochen wurde. Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit Simibe beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.

Viele der Patienten, die bei der Therapie mit simvastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen diabetes mellitus. Solche Patienten, die Simibe einnehmen, müssen genauer überwacht werden.

Die simibe-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die simibe-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach einer Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch hohe statinaktivität im plasma erhöht. Simvastatin wird durch das Cytochrom P450 isoform 3A4 metabolisiert. Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol und Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika erythromycin und clarithromycin sowie das ketolid-Antibiotikum telithromycin, HIV-proteaseinhibitoren, boceprevir, telaprevir, das Antidepressivum Nefazodon, cobicistat-haltige Produkte oder Grapefruitsaft. Die Kombination dieser Medikamente mit Simibe ist kontraindiziert. Wenn eine kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Simibe im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden.

Die kombinierte Anwendung von Simib mit gemfibrozil, Cyclosporin oder danazol ist kontraindiziert.

Bei der Verschreibung von fenofibraten mit Simibe ist Vorsicht geboten, da diese Mittel bei alleiniger Verabreichung zu Myopathie führen können und das Risiko bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht ist.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von simvastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Simib mit Colchicin ist Vorsicht geboten.

Die Vorteile der kombinierten Anwendung von Simib mit den folgenden Arzneimitteln sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von Kombinationen abgewogen werden: andere lipidsenkende Arzneimittel (fenofibrate, ≥ 1 g/Tag niacin oder für Patienten mit HoFH, lomitapid), Amiodaron, Dronedaron, verapamil, diltiazem, Amlodipin oder ranolazin [siehe auch DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie].

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden beobachtet, wenn simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen ( ≥ 1 g/Tag niacin) von niacin-haltigen Produkten koadministriert wurde. In einer Laufenden, doppelblinden, randomisierten Studie mit kardiovaskulären Ergebnissen stellte ein unabhängiges sicherheitsüberwachungskomitee fest, dass die Inzidenz von Myopathie bei chinesischen Patienten höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten, die simvastatin 40 mg oder Ezetimib/simvastatin 10/40 mg gleichzeitig mit lipidmodifizierenden Dosen eines niacinhaltigen Produkts einnehmen. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Simib in Dosen von mehr als 10/20 mg / Tag, die zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten verabreicht werden. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, sollten chinesische Patienten Simibe 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten erhalten. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer Myopathie mit gleichzeitiger Verabreichung von simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, für andere asiatische Patienten gilt.

Verschreibungsempfehlungen für wechselwirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang Mit Erhöhtem Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse

Leberenzyme

In drei placebokontrollierten 12-wöchigen Studien Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen ( ≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen 1.Insgesamt 7% bei Patienten, die mit Simibe behandelt wurden und mit einer Inzidenz von 2 dosiserelatiert zu sein Schienen.6% für Patienten, die mit Simibe 10/80 behandelt wurden. Bei kontrollierten langzeitverlängerungen (48 Wochen), an denen sowohl neu behandelte als auch zuvor behandelte Patienten Teilnahmen, Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen ( ≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen 1.8% insgesamt und 3.6% für Patienten, die mit Simibe 10/80 behandelt wurden. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase assoziiert und kehrten nach absetzen der Therapie oder fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.

Darüber hinaus erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Simibe 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren stieg die Inzidenz aufeinanderfolgender transaminasenerhöhungen (> 3 x ULN) Betrug 0,7% für Simib und 0,6% für placebo.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Simibe und danach, wenn klinisch indiziert, leberfunktionstests durchzuführen. Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich simvastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Simibe eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Simibe nicht neu. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen.

Simibe sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Simib.

Endokrine Funktion

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich simvastatin, wurde über einen Anstieg Des HbA1c-und Fasten-serumglukosespiegels berichtet.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).

Den Patienten sollte geraten werden, sich an Ihr National Cholesterin Education Program (NCEP) zu halten - empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines fastenlipidpanels.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die Sie nicht gleichzeitig mit Simibe einnehmen sollten. Den Patienten sollte auch geraten werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe zu informieren, die ein neues Medikament verschreiben oder die Dosis eines vorhandenen Medikaments erhöhen, das Sie einnehmen Simibe.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simibe beginnen, sollten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese muskelzeichen oder-Symptome nach absetzen von Simibe anhalten. Patienten, die die 10/80-mg-Dosis einnehmen, sollten darüber informiert werden, dass das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse , mit der us E der 10/80-mg-Dosis erhöht ist. das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, die bei der Anwendung von Simibe Auftritt, ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder Grapefruitsaft konsumiert werden. Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit Ihrem Arzt besprechen.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, leberfunktionstests vor Beginn von Simibe und danach, wenn klinisch indiziert, durchzuführen. Allen Patienten, die mit Simibe behandelt werden, sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft während der Verwendung von Simibe zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, Wann Sie die Einnahme von Simibe Abbrechen müssen, wenn Sie Schwanger werden möchten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie Schwanger werden, die Einnahme von Simibe Abbrechen und Ihren Arzt anrufen sollten.

Stillen

Stillenden Frauen sollte geraten werden, Simibe nicht zu verwenden. Patienten, die an einer lipidstörung leiden und stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit Ihrem Arzt zu besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Simibe

Es wurden keine tierischen karzinogenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit simvastatin zeigte keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit Ezetimib und simvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine clastogenität beobachtet . Es gab keine Hinweise auf genotoxizität bei Dosen bis zu 600 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin (1: 1) im in vivo - Maus-mikronukleustest.

Es wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine klastogenität beobachtet. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf genotoxizität im in vivo Maus-mikronukleustest.

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise e miopatia
• anormalidades das enzimas hepáticas

experiência em estudos clínicos

Simibe

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

No banco de dados para estudos clínicos controlados por placebo pela Simibe (Ezetimibe e sinvastatina) com 1420 pacientes (Faixa etária 20-83 anos, 52% de mulheres, 87% caucasiano, 3% preto, 5% hispânico, 3% de asiáticos) com uma duração média de tratamento de 27 semanas, 5% dos pacientes com Simib e 2,2% dos pacientes com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais mais comuns no grupo tratado com Simib que resultaram na descontinuação do tratamento e foram a uma taxa maior que o placebo foram:

• ALT aumentado (0,9%)
• Mialgia (0,6%)
• Aumento do AST (0,4%)
• Dor nas costas (0,4%)

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (indicação ≥2% e superior ao placebo) em ensaios clínicos controlados foram: dor de cabeça (5,8%), aumento da ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infecções do trato respiratório superior (3, 6%) e diarréia (2,8%).

O Simibe foi testado quanto à segurança em mais de 10.189 pacientes em estudos clínicos.

A Tabela 2 resume a frequência dos efeitos colaterais clínicos relatados em ≥2% dos pacientes tratados com Simibe (n = 1420) e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação da causalidade de quatro estudos controlados por placebo.

Tabela 2 *: efeitos colaterais clínicos que ocorrem em ≥2% dos pacientes tratados com simib e são maiores que o placebo em uma incidência, independentemente da causalidade

Exame da proteção cardíaca e renal

No SHARP, 9270 pacientes receberam Simibe 10/20 mg por dia (n = 4650) ou placebo (n = 4620) por um período médio de acompanhamento de 4,9 anos. A proporção de pacientes que interromperam permanentemente o tratamento do estudo devido a um evento adverso ou a um resultado anormal no sangue de segurança foi de 10,4% vs. 9,8% dos pacientes que tomam Simibe ou. são atribuídos ao placebo. Comparação entre aqueles atribuídos ao Simibe vs. placebo, a incidência de miopatia (definida como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma CK sérica> 10 vezes a LSN) foi de 0,2% vs. 0,1% e a incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) foi de 0,09% vs. 0,02%, ou.. Aumentos sucessivos nas transaminases (> 3 X LSN) ocorreram em 0,7% vs. 0,6%, respectivamente.. Os pacientes eram solicitados cada vez que estudavam sobre a ocorrência de dor ou fraqueza muscular inexplicável: 21,5% vs. 20,9% dos pacientes já relataram sintomas musculares no Simibe ou.. O câncer foi diagnosticado em 9 durante o estudo. 4% vs. 9,5% dos pacientes que tomam Simibe ou..

Ezetimib

Outros efeitos colaterais relatados com ezetimib em estudos controlados por placebo, independentemente da avaliação da causalidade :

Distúrbios músculo-esqueléticos: Artralgia;

Infecções e infestações: sinusite;

Corpo como um todo - distúrbios gerais: Fadiga.

Simvastatina

Em um estudo clínico, em que 12.064 pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina (acompanhamento médio 6,7 anos) a incidência de miopatia (definido como fraqueza muscular inexplicável ou dor com uma creatina quinase sérica [CK] > 10 vezes o limite superior do normal [ULN] em pacientes com 80 mg / dia foi de cerca de 0,9% em comparação com 0,02% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com CK> 40 vezes LSN) em pacientes com 80 mg / dia foi de aproximadamente 0,4% em comparação com 0% em pacientes com 20 mg / dia. A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi maior no primeiro ano e depois diminuiu visivelmente nos anos seguintes de tratamento. Neste estudo, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos em interação foram excluídos.

Outros efeitos colaterais relatados com sinvastatina em ensaios clínicos controlados por placebo, independentemente da avaliação da causalidade :

Doença cardíaca : Fibrilação atrial;

Distúrbios do ouvido e do labirinto: Tontura;

Distúrbios gastrointestinais: Dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência, gastrite;

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Eczema, erupção cutânea;

Distúrbios endócrinos: diabetes mellitus;

Infecções e infestações: bronquite, sinusite, infecções do trato urinário;

Corpo como um todo - distúrbios gerais: Astenia, edema / inchaço;

Distúrbios psiquiátricos : Insônia.

Testes de laboratório

Foi observado um aumento sustentado significativo nas transaminases séricas hepáticas. Fosfatase alcalina elevada e & gama; glutamiltranspeptidase foram relatadas. Cerca de 5% dos pacientes que recebem renda de sinvastatina, prados em uma ou mais ocasiões um aumento nos níveis de CK três vezes o valor normal. Isso ocorreu devido à fração não cardíaca de CK

Pós-experiência de marketing

Como as seguintes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados na experiência pós-comercialização para simibe ou ezetimib ou sinvastatina: prurido; Alopecia; eritema multiforme; uma variedade de alterações na pele (por exemplo,. Pele / mucosas, alterações nos cabelos / unhas); Tontura; Cãibras musculares; Mialgia; Pancreatite; Parestesia; neuropatia periférica; Vômito; náusea; disfunção erétil; doença pulmonar intersticial; Miopatia / rabdomiólise; hepatite.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea e urticária.

Além disso, uma síndrome de hipersensibilidade óbvia raramente foi relatada, com uma ou mais das seguintes características: anafilaxia, Angioedema, Síndrome eritemática do lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, Vasculite, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artrite, Artralgia, Urticária, Astenia, Fotossensibilidade, Febre, Calafrios, Lavagem, Estar doente, Dispnéia, necrólise epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson.

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,. perda de memória, esquecimento, amnésia, distúrbios de memória, confusão) relacionados ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios geralmente não são graves e reversíveis após a descontinuação da estatina com tempos variáveis até que os sintomas sejam utilizados (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Simibe

Nenhum tratamento específico para sobredosagem com Simibe pode ser recomendado. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidas sintomáticas e de suporte.

Ezetimib

Em ensaios clínicos, a administração de ecetimibe 50 mg / dia a 15 voluntários saudáveis por até 14 dias ou 40 mg / dia a 18 pacientes com hiperlipidemia primária foi geralmente bem tolerada por até 56 dias.

Alguns casos de sobredosagem foram relatados; a maioria não foi associada a experiências adversas. As experiências adversas relatadas não foram graves.

Simvastatina

Letalidade significativa foi observada em camundongos após uma dose oral única de 9 g / m². Em ratos ou cães com doses de 30 ou. Foram tratados 100 g / m², não foram observados sinais de letalidade. Não foram observados sinais diagnósticos específicos em roedores. Nessas doses, os únicos sinais em cães eram emese e cadeiras mucoides.

Alguns casos de overdose de sinvastatina foram relatados; a dose máxima de fraude 3,6 G. Todos os pacientes se recuperaram sem consequências.

A dialisabilidade da sinvastatina e seus metabólitos em humanos é atualmente desconhecida.

Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Spiegel von total-C, LDL-C und Apo B, dem hauptproteinbestandteil von LDL, die Atherosklerose des Menschen fördern. Darüber hinaus sind verminderte HDL-C-Spiegel mit der Entwicklung von Atherosklerose verbunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Niveau von total-C und LDL-C und Umgekehrt mit dem Niveau von HDL-C variieren. Wie LDL können mit Cholesterin angereicherte triglyceridreiche Lipoproteine, einschließlich VLDL, Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) und Reste, auch Atherosklerose fördern. Der unabhängige Effekt der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko einer koronaren und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.

Os resultados de um estudo de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que os comprimidos combinados simibe (ezetimib e sinvastatina) são 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg bioequivalentes para a administração simultânea de doses apropriadas de ecetimibe (ZETIA®) e sinvastatina (ZOCOR®) como comprimidos únicos.

Absorção

Ezetimib

Após administração oral, o ecetimib é absorvido e conjugado em grande parte a um glucuronido fenólico farmacologicamente ativo (glucuronido de ezetimib).

Simvastatina

Verificou-se que a disponibilidade do β-hidroxiácido para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina representa menos de 5% da dose, o que corresponde a uma extensa extração hepática de primeira passagem.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Ezetimib

A administração concomitante de alimentos (refeições com alto teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito na extensão da absorção do ezetimib quando administrado em comprimidos de 10 mg. A Cmax do Ezetimib aumentou 38% ao comer refeições com alto teor de gordura.

Simvastatina

Em relação ao estado de jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais da HMG-CoA redutase não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição com pouca gordura recomendada pela American Heart Association.

Distribuição

Ezetimib

O ezetimib e o ezetimib glucuronido estão altamente ligados (> 90%) às proteínas plasmáticas humanas.

Simvastatina

Tanto a sinvastatina quanto seu metabólito β-hidroxiácido estão fortemente ligados (cerca de 95%) às proteínas plasmáticas humanas. Quando administrada por sinvastatina radicalmente rotulada em ratos, a radioatividade derivada da sinvastatina cruzou a barreira hematoencefálica.

Metabolismo e excreção

Ezetimib

O ezetimib é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado por conjugação com glucuronídeo, seguido de excreção biliar e renal. Um metabolismo oxidativo mínimo foi observado em todas as espécies examinadas.

Nos seres humanos, o ecetimib é rapidamente metabolizado em glucuronido de ecetimibe. O ezetimib e a ezetimibeglucuronida são os derivados mais importantes do medicamento detectados no plasma, que são aproximadamente 10 a 20% e. O ezetimib e o ezetimib glucuronido são eliminados do plasma com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas para o ezetimib e o ezetimibeglucuronídeo. Os perfis de tempo de concentração plasmática têm vários picos, o que indica a reciclagem entero-hepática.

Após administração oral de ₁₄O C-etimib (20 mg) em seres humanos representou um total de cerca de 93% da radioatividade total no plasma do ezetimib (etimibe + ezetimibe glucuronido). Após 48 horas, não houve radioatividade detectável no plasma.

Cerca de 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina durante um período de coleta de 10 dias. O ezetimib foi o principal ingrediente nas fezes e representou 69% da dose administrada, enquanto o ezetimib glucuronido foi o principal ingrediente na urina e representou 9% da dose administrada.

Simvastatina

A sinvastatina é uma lactona que é hidrolisada in vivo levemente em relação ao β-hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A inibição da HMG-CoA redutase é uma base para um ensaio em estudos farmacocinéticos da & beta; metabolitos hidroxilácidos (inibidores ativos) e após hidrólise básica ativa mais inibidores latentes (inibidores totais) no plasma após a administração de sinvastatina. Os principais metabólitos ativos da sinvastatina presentes no plasma humano são o & beta; - hidroxiacido da sinvastatina e seus derivados 6'-hidroxi -, 6'-hidroximetil-e 6 '- exometileno.

Após uma dose oral de ₁₄Simvastatina com rótulo C em humanos, 13% da dose foi excretada na urina e 60% nas fezes. As concentrações plasmáticas de radioatividade total (simvastatina mais ₁₄Metabólitos C) atingiram o pico após 4 horas e rapidamente diminuíram para cerca de 10% do pico após 12 horas após a overdose.