Amphocil

Amphocil

Anfotericina B

Pó para preparação de uma solução para perfusão

Anfocil é indicado para o seguinte::

• Terapêutica empresa de suspeita de infecção química em doenças febris e neutropénicos.
• Tratamento da meningite crítica em doenças infectadas pelo VIH (ver secção 4. 4). Descrição dos estudos clínicos).
• Tratamento de doentes com Aspergillus Especie, Candida Espécie e / ou cryptococcus Infecciosas das espécies (ver cima para o tratamento da meningite criptocócica) refractário à anfotericina B deoxicolato, ou em dias em que a dificuldade renal ou toxicidade inaceitável exclui a utilização de anfotericina B deoxicolato.
• Tratamento da leishmaniose visceral. Em pacientes imunocomprometidos com leishmaniose visceral tratados com Anfocil, as taxas de recuperação foram elevados após a primeira folha de parasitas (ver Descrição dos estudos clínicos).

Ver Data e administração para as doses recomendadas por indicação.

Anfocil deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um período de aproximadamente 120 minutos utilizando um dispositivo de perfusão controlado.

Pode ser utilizado um filtro de membrana incorporado para perfusão intravenosa de anfocil, desde que o dia médio dos poros do filtro não é inferior a 1,0 mícron.

Nota: uma linha intravenosa existente deve ser lavada com uma injecção de dextrose a 5% antes da perfusão de anfocil. Se tal não for possível, o Conselho deve ser administrado através de uma linha separada.

O tempo de perfusão pode ser reduzido para cerca de 60 minutos em doentes em que o tratamento é bem tolerado. Se o doente sentir desconforto durante a perfusão, a duração da perfusão pode ser aumentada.

A dose inicial recomendada de Anfocil para cada indicação em doentes adultos e pediátricos é a seguinte::

A dosagem e a taxa de perfusão devem ser adaptadas às necessidades de cada doente para garantir a máxima eficácia, minimizando simultaneamente as toxicidades sistémicas ou os acontecimentos adversos.

As doses recomendadas para a leishmaniose visceral estão listadas abaixo.:

em doentes imunocompetentes se a depuração parasitária não for atingida na dose recomendada, a terapêutica repetida pode ser útil.

para doentes imunocomprometidos se não remover parasitas ou recidiva, recomenda-se o aconselhamento de um especialista para o tratamento futuro. Para mais informações, consultar: Descrição dos estudos clínicos.

Instruções para reconstituição, filtração e diluição leia cuidadosamente esta secção antes de iniciar a reconstituição. O anfocil deve ser reconstituído com água estéril para preparações injectáveis, USP (sem agente bacteriostático). Frascos de Anfocil com 50 mg de anfotericina B são feitos da seguinte forma::

Reconstituicao

1. Adicionar assepticamente 12 mL de água estéril para preparações injectáveis, USP, cada frasco de Anfocil para obter uma preparação com 4 mg de anfotericina B/mL. Cuidado: não reconstituir com solução salina ou adicionar solução salina à concentração reconstituída ou maltrator com outros medicamentos. a utilização de uma solução diferente da recomendação ou a presente de um agente bacteriostático na solução pode levar à precipitação do Anfocil.
2. Agite vigorosamente o fracasso durante 30 segundos imediatamente após a data de água. para dispersar completamente o anfocil. O anfocil forma uma suspensão amarela e translúcida. Verificique visual mente se o fracasso para injectáveis contém partes e continue a agitá-lo até completamente disperso.

Filtração e diluição

3. Calcular a quantidade de Anfocil reconstituído (4 mg/mL) a diluir.

4. Aspire esta quantidade de anfocil reconstituído para uma seringa estéril.

5. Ligue o filtro de 5 micron fornecido à seringa. Injecte o conteúdo da seringa através do filtro na quantidade correspondente de 5% de dextrose injectável. (Utilizar apenas um filtro por frasco de Anfocil.)

6. Antes da administração, o anfocil deve ser diluído com uma injecção de dextrose a 5% até uma concentração final de 1 a 2 mg/mL. As concentrações mais baixas (0, 2 a 0, 5 mg / mL) podem ser adequadas para lactentes e crianças jovens para proporcionar um volume de perfusão suficiente. LEIA OS QUADROS PARA INJECTÁ-LOS PARCIALMENTE UTILIZADOS.

Armazenagem de Anfocil

Os frascos para injectáveis de material liofilizado não abertos devem ser conservados a temperaturas até 25 ° C (77 ° F).

Conservação Do Concentrado De Produto Reconstituído

O concentrado de produto reconstituído pode ser conservado às 2 horas até 24 horas!o deg, -8° C (36°-46° F) após reconstituição com água estéril para preparações injectáveis, USP. Não congelar.

Armazenamento do produto diluído

A injecção de anfocil deve começar com a injecção de dextrose a 5% nas 6 horas seguintes à diluição.

Tal como acontece com todos os medicamentos para uso parentérico, o anfocil reconstituído deve ser inspeccionado visualmente para detecção de partículas e descoloração antes da Administração, se a solução e o recipiente o permitirem. Não utilize qualquer material se estiverem presentes precipitação ou objectos estranhos. A técnica asséptica deve ser rigorosamente aplicada em todos os tratamentos, uma vez que não existe conservante ou agente bacteriostático em anfocil ou nos materiais especificados para reconstituição e diluição.

O anfocil está contra-indicado em doentes que foram ou são conhecidos por serem hipersensíveis à anfotericina B-deoxicolato ou a outros componentes do medicamento, a menos que o benefício da terapêutica supere o risco, de acordo com o médico assistente.

AVISOS DA IMAGEM

Foi notificada anafilaxia com anfotericina B deoxicolato e outros fármacos contendo anfotericina B, incluindo Anfocil. Se ocorrer uma reacção anafiláctica grave, a perfusão deve ser imediatamente interrompida e o doente não deve receber mais perfusões de Anfocil.

cautelar

geral

Tal como acontece com qualquer medicamento contendo anfotericina B, o medicamento deve ser administrado por pessoal com formação médica. Durante o período de administração inicial, os doentes devem estar sob observação clínica. O anfocil demonstrou ser significativamente menos tóxico do que a anfotericina B-desoxicolato, mas podem ainda ocorrer efeitos adversos.

Laboratorio

O controlo do doente deve incluir um exame laboratorial das funções renal, hepática e hematopoiética, bem como dos electrólitos séricos (especialmente magnésio e potássio).

Interacções fármaco-laboratoriais: fosfato sérico falso aumento

Podem ocorrer falsos aumentos no fosfato sérico quando se analisam amostras de doentes a receber anfocil com o ensaio de PHOSm (por exemplo, em analisadores Beckman-Coulter, incluindo o lx20 síncrono). Este ensaio destina-se à determinação quantitativa do fósforo inorgânico em amostras de soro humano, plasma ou urina.

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do Anfocil.. Anfocil não foi testado para determinar o seu potencial mutagénico . Um estudo de reprodução do segmento I em ratos revelou um ciclo estroso anormal (diestro prolongado) e um número reduzido de corpos lúteos nos grupos de dose elevada (10 e 15 mg/kg, doses correspondentes a doses humanas de 1, 6 e 2, 4 mg/kg) kg, com base em considerações de superfície corporal). Anfocil não teve efeito na fertilidade ou dias antes da copulação. Não houve efeito na função reprodutora masculina.

Gravidez categoria B

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com anfocil em mulheres grávidas. As infecções fúngicas sistémicas foram tratadas com sucesso com anfotericina B-deoxicolato em mulheres grávidas, mas o número de casos notificados foi baixo.

Estudos de segmento II em ratos e coelhos mostraram que o Anfocil não tinha potencial teratogénico nestas espécies.. Em ratos, a dose materna não tóxica de Anfocil foi estimada em 5 mg/kg (equivalente a 0, 5 mg / kg)..16 a 0.8 vezes a dose clínica humana recomendada de 1 a 5 mg / kg) e 3 mg / kg em coelhos (equivalente a 0.2 a 1 vezes o intervalo de dose clínica recomendada no ser humano), com base na correcção da superfície corporal. Coelhos que receberam as doses mais elevadas (equivalente a 0.5 a 2 vezes a dose humana recomendada) de Anfocil experimentou uma maior taxa de abortos espontâneos do que os grupos de controlo.. Anfocil só deve ser utilizado durante a gravidez se os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos

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Muitos medicamentos são excretados no leite materno. No entanto, desconhece-se se o Anfocil é excretado no leite materno. Devido ao potencial de efeitos secundários graves em crianças amamentadas, deve ser decidido suspender a amamentação ou interromper o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Doentes pediátricos com idades compreendidas entre 1 mês e 16 anos com suspeita de infecção fúngica (terapêutica empírica), infecções fúngicas sistémicas confirmadas ou leishmaniose visceral foram tratados com sucesso com Anfocil. Em estudos que envolveram 302 doentes pediátricos a receber Anfocil, não houve evidência de diferenças na eficácia ou segurança do anfocil em comparação com adultos. . Uma vez que os doentes pediátricos receberam anfocil em doses comparáveis às utilizadas em adultos por quilograma de peso corporal, não é necessário ajuste de dose nesta população. A segurança e eficácia em doentes pediátricos com menos de um mês de idade não foram estabelecidas. (Ver Descrição dos estudos clínicos-terapêutica Empresarial em doentes neutropénicos febris e Data e administração).

Doentes Idosos

A experiência com Anfocil em idosos (65 anos ou mais) incluiu 72 doentes. Não foi necessário alterar a dose de Anfocil para esta população. Tal como acontece com a maioria dos outros medicamentos, idosos, os doentes a tomar Anfocil devem ser cuidadosamente monitorizados.

Os seguintes eventos adversos são baseadas na experiência de 592 pacientes adultos (295 tratados com amphocil e 297 tratados com anfotericina B-deoxycholate) e 95 pacientes pediátricos (48 tratados com amphocil e 47 tratados com anfotericina B-deoxycholate) em estudo 94-0-002, um estudo randomizado, duplo-cego, estudo multicêntrico em febril doentes neutropénicos. Anfocil e anfotericina B foram perfundidos durante mais de duas horas.

A incidência de acontecimentos adversos frequentes (incidência de 10% ou mais) que ocorreram com anfocil em comparação com a anfotericina B-deoxicolato, independentemente da relação com o fármaco, é apresentada na tabela seguinte.:

estudo da terapeutica empresa 94-0-002
acontecimentos adversos frequência

Anfocil foi bem tolerado. O anfocil teve uma menor incidência de arrepios, hipertensão, hipotensão, taquicardia, hipoxia, hipocaliemia e vários acontecimentos associados à diminuição da função renal em comparação com a anfotericina B-desoxicolato.

Em doentes pediátricos (16 anos ou menos) neste estudo em dupla ocultação, o anfocil teve uma menor incidência de hipocaliemia (37% vs. 55%), arrepios (29% vs. 68%), vómitos (27% vs. 55%) e hipertensão (10% vs. 21%) comparativamente com anfotericina B-desoxicolato.%). Tendências semelhantes, embora com uma incidência ligeiramente inferior, foram observadas no estudo aberto, aleatorizado 104-14 com 205 doentes pediátricos neutropénicos febris (141 tratados com anfocil e 64 tratados com anfotericina B deoxicolato). Os doentes pediátricos parecem ter mais tolerância do que as pessoas mais velhas aos efeitos nefrotóxicos da anfotericina B-deoxicolato

Os seguintes eventos adversos são baseadas na experiência de 244 pacientes (202 adultos e 42 pacientes pediátricos), dos quais 85 pacientes com Amphocil 3 mg/kg foram tratados 81 pacientes foram tratados com Amphocil 5 mg/kg e 78 pacientes com anfotericina B lipídica complexo de 5 mg/kg no estudo 97-0-034, um estudo randomizado, duplo-cego, estudo multicêntrico em estado febril, doentes neutropénicos. Anfocil e complexo lipídico anfotericina B foram perfundidos durante duas horas. . A frequência de acontecimentos adversos que ocorrem em mais de 10% dos indivíduos num ou mais braços, independentemente da relação com o fármaco, está resumida na tabela seguinte.:

estudo da terapeutica empresa 97-034
acontecimentos adversos frequência

Os acontecimentos adversos seguintes baseiam-se na experiência de 267 doentes (266 doentes adultos e 1 doente pediátrico) dos quais 86 doentes com Anfocil 3 mg/kg foram tratados 94 doentes foram tratados com Anfocil 6 mg/kg e 87 doentes com anfotericina B deoxicolato 0.7 mg / kg no estudo 94-0-013, um estudo comparativo, aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, para o tratamento da meningite criptocócica em doentes VIH positivos. A frequência de acontecimentos adversos que ocorrem em mais de 10% dos indivíduos num ou mais braços, independentemente da relação com o fármaco, está resumida na tabela seguinte.:

Estudo Da Terapia Da Meningite Criptocócica 94-0-013
Acontecimentos adversos frequência

Reacções relacionadas com a perfusão no estudo 94-0-002, o grande estudo em dupla ocultação em doentes pediátricos e adultos neutropénicos febris, a pré-medicação para prevenir reacções relacionadas com a perfusão não foi administrada antes da primeira dose do fármaco (dia 1). Os doentes tratados com anfocil tiveram uma menor incidência de febre relacionada com a perfusão (17% vs. 44%), arrepios/fadiga (18% vs. 54%) e vómitos (6% vs. 8%) no dia 1 comparativamente aos doentes tratados com anfotericina B-deoxicolato.

maximo.maximo.

Os acontecimentos cardiorrespiratórios, com excepção da vasodilatação (rubor), foram mais frequentes em doentes tratados com anfotericina B durante todas as perfusões do fármaco, tal como resumido na tabela seguinte.:

Incidência de acidentes cardiorrespiratórios relacionados com a perfusão

A percentagem de doentes que receberam medicação para o tratamento ou prevenção de reacções relacionadas com a perfusão (por exemplo, acetaminofeno, difenidramina, meperidina e hidrocortisona) foi baixa em comparação com os doentes tratados com anfotericina B deoxicolato.

No estudo de terapêutica empírica 97-034, no dia 1, em que não foi administrada pré-medicação, foi administrada a incidência global de arrepios /acontecimentos stress relacionados com a perfusão em doentes com Anfocil, com um complexo lipídico de anfotericina B significativamente inferior.. Febre, arrepios/gravidade e hipoxia foram significativamente inferiores para cada grupo de anfocil do que para o grupo do complexo lipídico da anfotericina B. A hipoxia relacionada com a perfusão foi notificada durante 11.5% dos doentes tratados com anfotericina B-complexo lipídico comparativamente a 0% dos doentes aos quais foi administrado anfocil 3 mg / kg por dia e 1.2% dos doentes tratados com 5 mg / kg de Anfocil por dia

Incidência de acções à execução no primeiro dia (IRR) arrepios / gravidade
Estudo Da Terapeutica Empresa 97-034

Os doentes não foram pré-medicados para prevenir reacções relacionadas com a perfusão antes da perfusão do fármaco no dia 1 do estudo.

No estudo 94-0-013, um estudo multicêntrico aleatorizado, duplamente cego, que comparou o anfocil e a anfotericina B deoxicolato como terapêutica inicial para a meningite criptocócica, foi permitida a pré-medicação para prevenir reacções relacionadas com a perfusão.maximo

Foram notificados alguns casos de rubor, dor nas costas com ou sem aperto no peito e dor no peito associadas com a administração de anfocil, que ocasionalmente foi grave. Quando estes sintomas foram detectados, a reacção desenvolveu-se poucos minutos após o início da perfusão e desapareceu rapidamente quando a perfusão foi interrompida. Os sintomas não ocorrem com cada dose e geralmente em administrações subsequentes quando a taxa de perfusão é abrandada.

Toxicidade e interrupção da administração

No estudo 94-0-002, observou-se uma incidência significativamente inferior de toxicidade de grau 3 ou 4 no grupo do anfocil em comparação com o grupo da anfotericina-B. Além disso, quase três vezes mais doentes que receberam anfotericina B necessitaram de redução da dose devido a toxicidade ou descontinuação do fármaco devido a uma reacção relacionada com a perfusão, em comparação com os que receberam Anfocil.

No estudo de terapêutica empírica 97-034, uma maior proporção de doentes no grupo do complexo B-lipídico da anfotericina interrompeu o fármaco em estudo devido a um acontecimento adverso do que nos grupos do Anfocil.

efeitos secundários menos frequentes

Os seguintes acontecimentos adversos também foram notificados em 2% a 10% dos doentes tratados com Anfocil a receber quimioterapia ou transplante de medula óssea, ou tiveram doença por VIH em seis ensaios clínicos comparativos:

Corpo como um todo

Abdómen aumentado, reacção alérgica, celulite, reacção imunológica mediada pelas células, edema facial, doença do enxerto versus hospedeiro, mal-estar, dor no pescoço e complicações processuais.

Sistema Cardiovascular

Arritmia, fibrilhação auricular, bradicardia, paragem cardíaca, cardiomegalia, hemorragia, hipotensão postural, doença da válvula cardíaca, doença vascular e vasodilatação (rubor).

Digestivo

Anorexia, constipação, boca seca, nariz, dispepsia, disfagia, regurgitação, incontinência fecal, flatulência, hemorróidas, gomas/oral hemorragia, hematemesis, dano hepatocelular, hepatomegalia, teste de função hepática anormal, íleo, mucosite, retal transtorno, estomatite, estomatite ulcerativa e veno-oclusiva hepática da doença.

Hemic

Anemia, alterações da coagulação, equimose, sobrecarga de fluidos, petéquia, diminuição da protrombina, aumento da protrombina e trombocitopenia.

Metabolismo

Acidose, aumento da amilase, hipercloremia, hipercaliemia, hipermagnesemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da lactato desidrogenase, aumento do azoto não proteico (NPN) e alcalose respiratória.

Sistema Motor

Artralgia, dor óssea, distonia, mialgia e fadiga.

Nervoso

Agitação, coma, convulsões, tosse, depressão, disestesia, tonturas, alucinações, nervosismo, parestesia, sonolência, pensamentos anormais e tremor.

Respiratorio

Asma, atelectase, hemoptise, soluços, hiperventilação, sintomas do tipo gripal, edema pulmonar, faringite, pneumonia, insuficiência respiratória, insuficiência respiratória e sinusite.

Pele

Alopécia, pele seca, herpes simplex, inflamação no local de administração, erupção cutânea maculopapular, púrpura, descoloração cutânea, alterações cutâneas, úlcera cutânea, urticária e erupção cutânea vesikulobulöser.

Sentidos Especiais

Conjuntivite, olhos secos e hemorragia ocular.

Urogenital

Função renal anormal, insuficiência renal aguda, insuficiência renal aguda, disúria, insuficiência renal, nefropatia tóxica, incontinência urinária e hemorragia vaginal.

Experiência após comercialização

Os seguintes efeitos secundários raros foram relatados na vigilância pós-comercialização, além dos acima: angioedema, eritema, urticária, broncoespasmo, cianose/hipoventilação, edema pulmonar, agranulocitose, cistite hemorrágica e rabdomiólise.

Valores Laboratoriais Clínicos

O efeito do Anfocil na função renal e hepática, bem como nos electrólitos séricos, foi investigado utilizando valores laboratoriais que foram repetidamente medidos no estudo 94-0-002.. A frequência e extensão das anomalias dos testes hepáticos foram semelhantes nos grupos anfocil e anfotericina B. A nefrotoxicidade foi definida como níveis de creatinina a aumentar 100% ou mais acima dos níveis pré-tratamento em doentes pediátricos, e níveis de creatinina a aumentar 100% ou mais acima dos níveis pré-tratamento em doentes adultos, desde que a concentração máxima de creatinina fosse > 1, 2 mg / dL. Hipocaliemia foi definida como níveis de potássio ≤ 2, 5 mmol / L em qualquer altura durante o tratamento.

A incidência de nefrotoxicidade, a concentração média da creatinina sérica, a alteração média dos valores basais da creatinina sérica e a hipocaliemia no estudo aleatorizado em dupla ocultação foram inferiores no grupo de Anfocil, como resumido no quadro seguinte. :

Estudo 94-0-002 evidencia laboratorial de nefrotoxicidade

O efeito do Anfocil (3 mg/kg/dia) na função renal de anfotericina B (0, 6 mg / kg / dia) nos doentes adultos que participam neste estudo, é mostrado na figura seguinte: :

No estudo de terapêutica empírica 97-034, a incidência de nefrotoxicidade, medida pelo aumento da creatinina sérica a partir do valor basal, foi significativamente mais baixa nos doentes a quem foi administrado Anfocil (grupos de dose única e combinados) do que no complexo lipídico da anfotericina B.

Incidência de nefrotoxicidade
Estudo Da Terapeutica Empresa 97-034

não foi definida a toxicidade do Anfocil devido a sobredosagem. Em ensaios clínicos, foram administradas doses diárias repetidas até 10 mg/kg em doentes pediátricos e 15 mg / kg em doentes adultos sem toxicidade relacionada com a dose notificada.

Gestao

caso ocorra uma sobredosagem, interromper imediatamente a administração. Devem ser iniciadas medidas de suporte sintomáticas. Deve ser dada especial atenção à monitorização da função renal. A hemodiálise ou a diálise peritoneal não parecem afectar significativamente a eliminação do Anfocil.

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O teste de medição da anfotericina B no soro após a administração de anfotericina B não distingue a anfotericina B, que é misturada com fosfolípidos de anfotericina B, que não é complicada. O perfil farmacocinético de anfotericina B após a administração de amphocil é baseada no total, as concentrações séricas de anfotericina B. o perfil farmacocinético de anfotericina B foi determinado em febril neutropénicos câncer e transplante de medula óssea de pacientes que receberam 1-2 horas infusões de 1 a 5 mg/kg/dia amphocil por 3 a 20 dias.

A farmacocinética da anfotericina B Após a administração de anfocil não é linear, pelo que as concentrações séricas aumentam mais do que proporcionalmente com um aumento da dose de 1 para 5 mg/kg/dia. Os parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B total (média

Parâmetros farmacocinéticos de Anfocil

Distribuicao

Com base nas concentrações totais de anfotericina B medidas num intervalo posológico (24 horas) após a administração de anfocil, a semi-vida média foi de 7-10 horas. No entanto, com base na concentração total de anfotericina B medida até 49 dias após a administração de anfocil, a semi-vida média foi de 100-153 horas. A longa semi-vida de eliminação terminal é provavelmente uma redistribuição lenta dos tecidos. As concentrações no estado estacionário foram geralmente atingidas no período de 4 dias após a administração.

Embora as concentrações mínimas médias variáveis da anfotericina B tenham permanecido relativamente constantes no intervalo de 1 a 5 mg / kg / dia com a administração repetida da mesma dose, o que indica não haver acumulação significativa do fármaco no soro.

Metabolismo

Não são conhecidas as vias metabólicas da anfotericina B Após a administração de anfocil.

Excrecao

A depuração média no estado estacionário foi independente da dose. Não foi estudada a excreção de anfotericina B após a administração de Anfocil.

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