コンポーネント:
治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:27.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
アルコールプラス
エゼチミベ、シンバスタチン
脂質改変剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが有意に増加した個体におけるマルチリスク介入の一要素であるべきである。 薬物療法は食事療法への補足として飽和脂肪およびコレステロールおよび他の非薬理学的な手段に限られる食事療法への応答が不十分だったら示
原発性高脂血症
アルコールプラス
ホモ接合型家族性高コレステロール血症(HoFH)
Alkorのプラスはhomozygous家族性の高脂血症の患者の高い総CそしてLDL-Cの減少のために、他の脂質低下処置(例えばLDLのapheresis)への補足としてまたはそのような処
使用制限
心血管の罹患率および死亡率のためのalkorの増加利点はsimvastatinのために示されたそれより大きい見つけられませんでした。
Alkor Plusは、Fredrickson脂質異常症タイプI、III、IVおよびVでは研究されていません。
推薦された適量
通常の適量の範囲は10/10のmg/dayから10/40のmg/dayです。 推奨される通常の開始用量は、10/10mg/日または10/20mg/日である。 Alkor Plusは、食べ物の有無にかかわらず、夕方に単回の毎日の用量として服用する必要があります。 より大きなLDL-C減少(55%以上)を必要とする患者は、中等度から重度の腎障害(推定糸球体濾過率60mL/分/1.73m2以下)なしに10/40mg/日で開始することが Alkor Plusを開始または滴定した後、2週間以上後に脂質レベルを分析し、必要に応じて投与量を調整することができます。
10/80mgのための限られた投薬
ミオパチーの高められた危険が原因で、処置の最初の年の間に横紋筋融解症を含んで、特に、Alkorの10/80のmgの線量の使用は筋肉毒性の印なしでAlkorと10/80のmgを慢性的に取った患者に限られるべきです(例えば12か月またはより長い間)。
現在Alkor Plusの10/80mgの線量を容認し、simvastatinのための線量の帽子と禁忌とされるか、または関連付けられる相互作用薬剤から始まる必要がある患者は薬剤-薬物相互作用のためのより少ない潜在性の代わりとなるstatinかstatinベースの養生法に転換するべきです。
Alkor Plusの10/80mg用量に関連する横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが高いため、Alkor Plusの10/40mg用量でLDL-C目標を達成できない患者は、10/80mg用量に滴定すべきではないが、より高いLDL-C低下を有する代替LDL-C低下治療に置かれるべきである。
他の医薬品との同時投与
ベラパミル、ジルチアゼムまたはドロネダロンを服用している患者
- Alkor Plusの使用量は10/10mg/日を超えてはならない。
アミオダロン、アムロジピンまたはラノラジンを服用している患者
- Alkor Plusの使用量は10/20mg/日を超えてはならない。
胆汁酸隔離剤を服用している患者
- Alkor Plusの量は、酸剥離剤の午後2時間以上前または4時間以上後のいずれかでなければならない。
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者
ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者の推奨用量は、夕方にAlkor Plus10/40mg/日である。 Alkor Plusは、これらの患者の他の脂質低下治療(例えばLDLアフェレーシス)の補足として、またはそのような治療が利用できない場合に使用されるべきである。
Simvastatinの露出はおよそlomitapidが共同管理されるとき倍増します、従ってLomitapidが始められるときAlkorとの線量は50%減らされるべきです。 Alkor Plus投与量は、lomitapidを服用している間、10/20mg/日(または10/40mg/日以前にsimvastatin80mg/日を慢性的に服用した患者の場合、例えば、12ヶ月以上、筋肉毒性の証拠なし)を超えてはならない。
腎障害-慢性腎臓病の患者さん
軽度の腎障害(推定GFRが60mL/分/1.73m2以上)の患者では、用量調整は必要ありません。 慢性腎疾患および60mL/分/1.73m2未満の推定糸球体濾過率を有する患者では、Alkor Plus用量は夕方に10/20mg/日である。 そのような患者では、より高い用量を注意深く監視して使用する必要があります。
老人患者
高齢者患者では投与量の調整は必要ありません。
ナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)を服用している中国人患者
シンバスタチン40mgを脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)で服用している中国人患者におけるミオパチーのリスクが高いため、Alkor Plus用量の中国人患者が10/20mg/日より大きいナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)で治療される場合には注意が必要である。. ミオパチーのリスクは用量依存性であるため、中国の患者はAlkor Plus10/80mgをナイアシン含有製品の脂質修飾用量と一緒に受けるべきではありません. ミオパチーのリスク増加の原因は知られていない. また、中国の患者で観察されるナイアシン含有製品の脂質修飾用量とシンバスタチンの同時投与によるミオパチーのリスクが他のアジアの患者に.
Alkor Plusは、以下の条件下では禁忌である::
- CYP3A4の強力な阻害剤の同時投与(例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタット含有製品)。
- ゲムフィブロジル、シクロスポリンまたはダナゾールの同時使用。
- この薬物の任意の成分に対する過敏症。
- 肝臓トランスアミナーゼレベルにおける活性肝疾患または原因不明の持続的な上昇。
- 妊娠している、または妊娠する可能性のある女性. 血清コレステロールとトリグリセリドは正常な妊娠中に増加し、コレステロールまたはコレステロール誘導体は胎児の発達に不可欠です. シンバスタチンなどのHMG-Coa酵素剤(スタチン)は、コレステロール合成およびおそらくコレステロールからの他の生物学的に活性な物質の合成。 アテローム性動脈硬化症は慢性過程であり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を及ぼさな. 妊娠中のAlkor Plusの使用に関する適切かつ十分に制御された研究はないが、まれな報告では、スタチンへの子宮内暴露後に先天性異常が観察された. ラットおよびウサギの生殖の調節では、simvastatinは整形性の病を示さなかった。 Alkor Plusは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低い場合にのみ、妊娠可能年齢の女性に与えられるべきである。 この薬を服用している間に患者が妊娠した場合、Alkor Plusを直ちに中止し、胎児への潜在的なリスクを患者に知らせる必要があります。
- 授乳中の母親。 シンバスタチンが母乳中に排泄されるかどうかは分かっていませんが、このクラスの少量の別の薬物が母乳中に排泄されます。 Statinsが看護の幼児で深刻な副作用をもたらすことができるので処置とalkorを必要とする女性は彼らの幼児を母乳で育てるべきではないです。
画像の警告
の一部として含まれている 予防 セクション。
予防
ミオパチー/横紋筋融解症
シンバスタチンは時折、筋肉痛、圧痛、または衰弱として現れるミオパチーを引き起こし、クレアチンキナーゼは正常(ULN)の上限の十倍を超える。 ミオパチーは、ミオグロビン尿症の結果として急性腎不全の有無にかかわらず横紋筋融解症の形をとることがあり、まれな死亡が起こっている。 ミオパチーのリスクは、血漿中の高いスタチン活性によって増加する。 ミオパチーの素因となる要因は、高齢(≥65歳)、女性の性別、制御されていない甲状腺機能低下症および腎機能障害である。
横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは用量依存性である. 41,413人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験データベースでは、24,747人(約60%)が少なくとも4年の平均フォローアップを伴う研究に登録されており、ミオパチーの発生率は約0.03%であり、80mg(0.11%)のミオパチーの発生率は低用量よりも不均衡に高かった。 これらの研究では、患者は注意深く監視され、いくつかの相互作用する薬物は除外された。
心筋梗塞の歴史の12,064人の患者がsimvastatinと扱われた臨床調査では(平均フォローアップ6.7年)、80mg/日の患者におけるミオパチー(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の10倍の上限による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)の発生率は約0.9%対0.02mg/日の患者のための20%. 横紋筋融解症(CK>40回ULNのミオパチーとして定義される)の発生率は、80mg/日の患者において約0であった.4mg/日の患者の0%と比較される20%. 横紋筋融解症を含むミオパチーの発生率は、最初の年に最も高く、次の年の治療で顕著に減少した. この研究では、患者を注意深く監視し、いくつかの相互作用する薬物を除外した
筋症の危険は、横紋筋融解症を含んで、simvastatin80mgを取っている患者で同じようでかより高いldl-C低下有効性の他のstatin療法のより高く、simvastatinのより低い線量と. したがって、Alkor Plusの10/80mg使用量は、Alkor Plus10/80mgを活性的に使用した患者にのみ使用する必要があります(e.grand.、筋肉毒性の印のない12か月または多くのために). 但し、Alkor Plusの10/80mgの線量を現在容認している患者がsimvastatinのための線量の帽子と禁忌とされるか、または関連付けられる相互作用の薬剤から始まる必. 患者は横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクの増加について助言されるべきであり、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を直ちに報告する. 症状が発生した場合、治療は直ちに中止する必要があります
心臓および腎臓保護研究(SHARP)では、慢性腎疾患を有する9270人の患者がAlkor Plus10/20mg(n=4650)またはプラセボ(n=4620)を毎日受けました。 4、9年の平均フォローアップ期間の間に、ミオパチーの発生率(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の10倍の上限による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)は、Alkor Plusで0.2%、プラセボで0.1%であり、横紋筋融解症(CK>ULNの40倍のミオパチーとして定義される)はAlkor Plusで0.09%、プラセボで0.02%であった。
エゼチミブの市販後の経験では、ミオパチーおよび横紋筋融解症の症例が報告されている。 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを開始する前にスタチンを服用した。 但し、rhabdomyolysisはezetimibの単独療法とフィブリン酸の派生物のようなrhabdomyolysisの高められた危険と関連付けられると知られている有効成分へのezetimibの付加と報告され ミオパチーが診断または疑われる場合は、Alkor Plusおよびfenofibrateを直ちに中止する必要があります。
免疫媒介壊死性ミオパチー(IMNM)、スタチンに関連付けられている自己免疫性ミオパチーのまれな報告がありました。 IMNMは、スタチン治療の中止にもかかわらず残っている近位筋力低下および血清クレアチンキナーゼの上昇、重大な炎症のない壊死性ミオパチーを伴う筋生検、免疫抑制剤による改善を特徴とする。
Alkor Plusで治療を開始している患者、またはAlkor Plusの用量が増加している患者は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクを知らされるべきであり、特に倦怠感や発熱を伴う場合、またはAlkor Plusの中止後に筋肉の徴候や症状がある場合は、原因不明の筋肉痛、感受性または衰弱を直ちに報告するよう促されるべきである。 Myopathyisが診断されるか、または代われればalkorと治療法はすぐに中断されるべきです。 ほとんどの場合、simvastatinの処置がすみやかに中断されたときに解決される筋肉徴候およびckの増加。 Alkor Plus療法を開始した患者または用量を増加させた患者では、定期的なCK測定が考慮されるかもしれないが、そのようなモニタリングがミオパチーを防ぐことは確かではない。
シンバスタチンによる治療中に横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常、長期にわたる糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を有していた。 患者Alkorプラスモニターしなければ。
Alkorプラス療法は廃止される場合を大幅に上昇CPKのレベルが生じた場合には筋診断はその疑いがある. 療法とAlkorはまた敗血症、低血圧、大手術、外傷、厳しい新陳代謝の、内分泌または電解物の妨害、または制御されていない癲癇のような横紋筋融解による
薬物との相互作用
ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、血漿中の高いスタチン活性によって増加する. シンバスタチンはシトクロムP450アイソフォーム3A4によって代謝される。. この代謝経路を阻害する特定の薬物は、シンバスタチンの血漿レベルを増加させ、ミオパチーのリスクを増加させる可能性がある. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトライド系抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、抗うつ薬ネファゾドン、コビシスタット含有製品、またはグレープフルーツジュースが含まれる。. これらの薬物とAlkor Plusとの組み合わせは禁忌である. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合、治療の過程でAlkor Plus療法を中止しなければならない.
Alkor Plusとゲムフィブロジル、シクロスポリンまたはダナゾールとの併用は禁忌である。
これらの薬剤は単独で投与するとミオパチーにつながり、同時に投与するとリスクが高まるため、アルコールプラスでフェノフィブラートを処方するときは注意が必要である。
横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は、simvastatinとコルヒチンの併用で報告されており、Alkor Plusをコルヒチンで処方する場合は注意が必要です。
Alkor Plusと次の薬との併用の利点は、組み合わせの潜在的なリスクに対して慎重に検討する必要があります:他の脂質低下薬(fenofibrate、≥1g/日ナイアシンまたはHoFH、lomitapid)、amiodarone、dronedarone、verapamil、diltiazem、amlodipineまたはranolazine[も参照してください 適量および管理, ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者].
横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は、シンバスタチンがナイアシン含有製品の脂質修飾用量(≥1g/日ナイアシン)と同時投与されたときに観察され. 心血管の結果の進行中の、二重盲検の、ランダム化された試験では、独立した安全監視委員会はシンバスタチン40mgかezetimib/シンバスタチン10/40mgを同時に取っている非中国の患者のより中国の患者のmyopathyの発生がナイアシン含んでいるプロダクトの脂質変更の線量と高いことが分りました. ナイアシン含有製品の脂質修飾用量と一緒に投与された10/20mg/日より大きい用量でAlkor Plusを有する中国人患者を治療する場合は注意が必要である。."ミオパチーのリスクは用量依存性であるため、中国の患者はAlkor Plus10/80mgをナイアシン含有製品の脂質修飾用量と一緒に受け取るべきではありません. 中国の患者で観察されるナイアシン含有製品の脂質修飾用量とシンバスタチンの同時投与によるミオパチーのリスクが他のアジアの患者に適用
薬物相互作用に関する処方勧告を表1にまとめる。
表1:ミオパチー/横紋筋融解症のリスク増加に関連する薬物相互作用
有効成分 | おすすめの処方 |
3月4日、、、、、、、、、、、千12ヶ月以上)筋肉毒性の徴候がない場合、lomitapidを服用するときは10/4 0mg Alkor Plusを超えないでください。 |
肝臓酵素
三つのプラセボ対照12週間の研究では、血清トランスアミナーゼにおける連続上昇(≥3X ULN)の発生率は1であった.アルコールプラスで治療された患者の合計7%は、用量に関連しているように見えた2の発生率である.アルコールプラスの患者のための6%-10/80. 新たに治療され、以前に治療された患者の両方を含む制御された長期延長(48週間)のために、血清トランスアミナーゼにおける連続上昇(≥3X尺骨)の発.合計8%と3.アルコールプラスの患者のための6%-10/80. トランスアミナーゼのこれらの増加は、一般的に無症候性であり、胆汁うっ滞に関連しておらず、治療または継続的な治療の中止後にベースラインに戻
さらに、慢性腎疾患を有する9270人の患者は、Alkor Plus10/20mg(n=4650)またはプラセボ(n=4620)を毎日受けた。 4、9年の平均フォローアップ期間の間に、連続したトランスアミナーゼ増加(>3X ULN)の発生率は、Alkor Plusの0.7%およびプラセボの0.6%増加した。
臨床的に示されている場合は、Alkor Plusでの治療を開始する前に肝機能検査を行うことをお勧めします. Simvastatinを含むstatinsを、取っている患者の致命的で、非致命的な肝不全のまれな市販後のレポートがずっとあります. Alkor Plusによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重度の肝障害が生じた場合は、直ちに治療を中止してください. 代替病因が見つからない場合は、Alkor Plusを再起動しないでください. ALTは筋肉に由来する可能性があるため、CKによるALTの増加はミオパチーを示す可能性があることに注意してください
Alkor Plusは、かなりの量のアルコールを消費し、および/または肝疾患の病歴を有する患者には注意して使用する必要があります。 活性肝疾患または原因不明の持続性トランスアミナーゼ上昇は、Alkor Plusの使用に対する禁忌である。
内分泌機能
Hmg-CoA還元酵素の抑制剤は、simvastatinを含んで、HbA1cおよび絶食の血清のブドウ糖のレベルを増加するために報告されました。
患者カウンセリング情報
FDAが承認した患者ラベルを読むように患者に助言する (患者情報 ).
患者は絶食の脂質のパネルの彼らの国民のコレステロールの教育プログラム(NCEP)推薦された食事療法、規則的な練習プログラムおよび規則的なテストに付着するように助言されるべきです。
患者は、Alkor Plusと同時に利用してはならない物質について知らされるべきである。 患者はまた新しい薬剤を規定するか、またはAlkor Plusを取っている既存の薬剤の線量を高める他のヘルスケアの専門家に知らせるように助言されるべ
痛み
Alkor Plusの治療を開始しているすべての患者は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクを知らされるべきであり、特に倦怠感や発熱を伴う場合、またはAlkor Plusの中止後にこれらの筋肉徴候または症状が持続する場合には、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を直ちに報告するよう促されるべきである。 10/80-mg用量を服用している患者は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが10/80-mg用量のus Eとともに増加することを知らされるべきである。 Alkor Plusを使用するときに起こる横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、特定の種類の薬物が摂取されたり、グレープフルーツジュースが消費されたりすると 患者は彼らの医者とすべての規定および店頭薬物を論議するべきです。
肝臓酵素
臨床的に示されている場合は、Alkor Plusを開始する前と後に肝機能検査を行うことをお勧めします。 Alkor Plusで治療されたすべての患者は、疲労、食欲不振、右上腹部不快感、暗い尿、または黄疸を含む肝障害を示す可能性のある症状を直ちに報告するよう
妊娠
妊娠可能年齢の女性は、Alkor Plusを使用している間に妊娠を防ぐために効果的な避妊方法を使用するように勧められるべきです。 あなたの患者と将来の妊娠計画を議論し、あなたが妊娠したい場合は、Alkor Plusの服用を中止する時期について議論してください。 患者は、妊娠した場合は、Alkor Plusの服用を中止し、医師に連絡する必要があることをお勧めします。
母乳栄養
母乳育児中の女性は、Alkor Plusを使用しないように勧められるべきです。 脂質障害および母乳育児に罹患している患者は、医師と選択肢を議論するように指示されるべきである。
非臨床毒性学
発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害
アルコールプラス
動物の発癌性か豊饒の調査はezetimibeおよびsimvastatinの組合せと行なわれませんでした。 エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせは、変異原性の証拠を示さなかった インビトロ 微生物変異原性試験(Ames)において、 サルモネラ-チフス そして 大coli(大腸菌)) 代謝活性化の有無にかかわらず。 In vitroでは、代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブおよびシンバスタチンを有するヒト末梢血リンパ球における染色体異常試験において、クラストゲニシティの証拠は観察されなかった。 . エゾチミブとシンバスタチンの組み合わせで600mg/kgまでの使用量で毒性はなかった(1:1) in vivo -マウス-小核テスト。
エゼティミベ
エゼチミブを用いた104週間の食餌療法の発癌性の調査は1500mg/kg/日(男性)および500mg/kg/日(女性)までの線量のラットで行われました(-20倍の総ezetimibeのためのAUC0-24hrに基づいて毎日10mgの人間の露出)。 エゼチミブを用いた104週間の食物発癌性研究は、500mg/kg/日までの用量でマウスでも行われた(>150倍のエゼチミブの合計についてAUC0-24hに基づいて、毎日10mgでのヒト曝露)。 薬物処理ラットまたはマウスにおける腫よう発生率の統計的に有意な増加はなかった。
変異原性の証拠は見つかりませんでした インビトロ 微生物変異原性試験(Ames)において、 サルモネラ-チフス そして 大coli(大腸菌)) 代謝活性化の有無にかかわらず観察される。 In vitroでは、クラストジェニシティの証拠は、代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末梢血リンパ球における染色体異常試験で観察されなかった. さらに、遺伝毒性の証拠はなかった in vivo マウス小核試験。
ラットで行われたエゼチミブの経口(gavage)不妊治療の研究では、男性または女性のラットで1000mg/kg/日までの用量で生殖毒性の証拠はなかった(総エゼチミブのAUCに基づいて毎日7回のヒト曝露で10mg)。
シンバスタチン
72週間の発癌性の調査では、マウスは25、100および400mg/kg体重の毎日のsimvastatinの線量を与えられ、およそ1、4および8倍の平均血しょう薬剤のレベルに終って(AUCに基づく総抑制的な活動として)口頭80mgの線量の後で超えた平均血しょう薬剤のレベルに終ってしまいました. 肝癌は、高用量女性および中および高用量男性で有意に増加し、最大発生率は男性で90%であった. 肝臓の腺腫の発生率は、中用量および高用量の女性で有意に増加した. 薬物治療はまた、中等度および高用量の男性および女性における肺腺腫の発生率を有意に増加させた. バレリアン腺(げっ歯類の眼の腺)の腺腫は、高用量マウスで対照よりも有意に高かった. 25mg/kg/日では、腫瘍関連効果の証拠は観察されなかった
別の92週間の発癌性試験では、最大25mg/kg/日の用量でマウスにおいて、腫瘍形成効果の証拠は観察されなかった(平均血漿薬物レベルは、AUCによって測定されたシンバスタチンの1mgを与えられたヒトの80倍であった)。
25mg/kg/日のラットにおける二年間の研究では、シンバスタチンの約11倍高いレベルに曝された雌ラットにおける甲状腺濾胞腺腫の発生率の統計的に有意な増加があった(AUCによって測定される)80mgのシンバスタチンを与えられたヒトよりも。
50および100mg/kg/日の用量で第二二年間のラット発癌性研究は、肝細胞腺腫および癌(両方の用量で雌ラットおよび100mg/kg/日で男性で)をもたらした). 甲状腺濾胞細胞腺腫は男性および女性で増加し、二回投与では、甲状腺濾胞細胞癌腫は100mg/kg/日で女性で増加した . 甲状腺新生物の発生率の増加は、他のスタチンからの所見と一致しているようである. これらの処置のレベルはおよそ7そして15回(男性)および22および25回(女性)80mgの毎日の線量の後の人間血しょう薬の平均暴露の血しょう薬剤のレ
ラットまたはマウスの肝臓の代謝活性化の有無にかかわらず,微生物変異原性試験(Ames)では変異原性の証拠は観察されなかった。 さらに、遺伝物質への損傷の証拠はaで述べられませんでした インビトロ ラット肝細胞を用いたアルカリ溶出アッセイ、V-79哺乳動物細胞前方突然変異研究、a インビトロ -CHO細胞における染色体異常研究、またはa in vivo マウス骨髄における染色体異常アッセイ。
25mg/kg体重でシンバスタチンを投与した雄ラットでは34週間(4mg/日を投与した患者ではAUCに基づく最大ヒト曝露の80倍)の生殖能力が低下したが、この効果は11週間にわたって同じ用量で雄ラットにシンバスタチンを投与した後の生殖能力試験では観察されなかった(精巣上体成熟を含む精子形成の全サイクル)。). 両方の研究からラットの睾丸に顕微鏡的変化は観察されなかった. 180mg/kg/日(表面に基づいて22mg/日を服用しているヒトよりも80倍高い暴露レベル、mg/m2)で、精管変性(壊死および精子形成上皮の喪失)が観察された。. 犬では、10mg/kg/日(AUCに基づく約2倍のヒト曝露、80mg/日)で薬物精巣萎縮、精子形成の減少、精子細胞変性および巨細胞形成があった。). これらの知見の臨床的意義は不明である
特定の集団での使用
妊娠
カテゴリー x.
アルコールプラス
Alkor Plusは、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁忌です . 脂質低下薬は、胎児の正常な発達にはコレステロールおよびコレステロール誘導体が必要であるため、妊娠中に利益をもたらさない. アテローム性動脈硬化症は慢性のプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、一次高コレステロール血症療法の長期結果にほとんど影響を及ぼさ. 妊娠中のAlkor Plusの使用に関する適切かつ十分に制御された研究はないが、子宮内のスタチンに曝された乳児の先天性異常のまれな報告がある. ラットおよびウサギのsimvastatinの動物実験は催奇形性の証拠を示さなかった. 血清コレステロールとトリグリセリドは正常な妊娠中に増加し、コレステロールまたはコレステロール誘導体は胎児の発達に不可欠です. Simvastatinのようなstatinsがコレステロールの統合および多分他の生物学的に活動的な物質のコレステロールからの統合を減らすので、Alkorによりと妊婦に管理さ. Alkor Plusが妊娠中に使用されている場合、またはこの薬を服用している間に患者が妊娠した場合、患者は胎児への潜在的なリスクを知らされるべきで
脂質障害のためにAlkor Plus治療を必要とする妊娠可能年齢の女性は、効果的な避妊を使用することを勧められるべきである。 妊娠しようとしている女性にとっては、Alkor Plusの中止を考慮する必要があります。 妊娠が発生した場合は、Alkor Plusを直ちに中止する必要があります。
エゼティミベ
ラットおよびウサギにおける器官形成中に実施されたエゼチミブの経口(gavage)胚-胎児発育研究では、試験された用量(250)で胚致死効果の証拠はなかった.500、1000mg/kg/日). 頻繁な胎児骨格所見(追加の胸部ribs骨、非cosified頚椎体、短縮された肋骨のペア)の発生率の増加は、1000mg/kg/日(総ezetimibeのためのAUC0-24hrに基づいて毎日10mgで-10回) ). エゼチミブで治療されたウサギでは、余分な胸部ribs骨の発生率の増加が1000mg/kg/日で観察された(150倍のヒト曝露で10mg毎日ezetimibeの合計についてAUC0-24hr). 妊娠中のラットおよびウサギが複数の経口投与量を受けたとき、Ezetimibeは胎盤を交差させた
器官形成の間にラットおよびウサギのstatinsと共投与されるezetimibeの多数の線量の調査はより高いezetimibeおよびstatinの露出をもたらします。 生殖所見は単独療法と比較される共投与の療法のより低い線量で起こります。
シンバスタチン
シンバスタチンは、用量(25、10mg/kg/日)でラットまたはウサギにおいて催奇形性ではなく、mg/m2表面積に基づいて3倍のヒト曝露をもたらした。 しかし、別の構造的に関連するスタチンを用いた研究では、ラットおよびマウスで骨格奇形が観察された。
スタチンへの子宮内暴露後の先天性異常のまれな報告があります。 概要では1 シンバスタチンまたは他の構造的に関連するスタチンにさらされた女性の約100前向きに追跡された妊娠のうち、先天性異常、自然流産、および胎児死亡/死産の発生は、一般集団で予想されるものを超えなかった。. 症例の数は、背景発生率と比較して先天性異常の3-4倍の増加を排除するのに十分である. 将来の妊娠の89%では、薬剤の処置は妊娠前に始められ、妊娠が検出されたときに最初の学期にいつか中断されました
授乳中の母親
シンバスタチンが母乳中に排泄されるかどうかは分かっていない。 このクラスの少量の別の薬剤が母乳中に排泄され、授乳中の乳児に重度の副作用が起こる可能性があるため、シンバスタチンを服用して
以下の重大な副作用については、ラベルの他のセクションで詳細に説明します:
- 横紋筋融解症およびミオパチー
- 肝臓酵素異常
治験経験
アルコールプラス
臨床試験は非常に異なる条件下で実施されるため、ある薬剤の臨床試験で観察された有害反応率は、別の薬剤の臨床試験で観察された率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映していない可能性がある。
Alkor Plus(ezetimibおよびsimvastatin)のプラセボ対照臨床試験のデータベースでは、1420患者(年齢層20-83歳、52%女性、87%白人、3%黒人、5%ヒスパニック系、3%アジア人)の平均治療期間が27週間であり、Alkor Plus患者の5%およびプラセボ患者の2.2%は副作用のために中止された。
処置の中止をもたらし、偽薬より大きいレートで起こった扱われたグループとAlkorの共通の副作用はありました:
- アルタイル追加(0,9%)
- 筋肉痛(0,6)%)
- 上げ枝(0,4%)
- 腰痛(0,4)%)
対照臨床試験において最も一般的に報告された有害事象(発生率≥2%およびプラセボより高い)は、頭痛(5.8%)、ALTの増加(3.7%)、筋肉痛(3.6%)、上気道感染症(3.6%)、および下痢(2.8%)であった。
Alkor Plusは、10,189人以上の患者における臨床試験における安全性について評価されています。
表2は、Alkor Plusで治療された患者の≥2%(n=1420)で報告された臨床的有害事象の発生率をまとめたものであり、四つのプラセボ対照研究からの因果関係の評価とは無関係にプラセボよりも大きい発生率である。
表2*:因果関係にかかわらず、プラセボよりも高い発生率を有するAlkor Plusで治療された患者の≥2%における臨床的有害事象
ボディシステム/器官のクラス 側面の影響 | プラセボ (%) n=371 | エゼティミベ 10ミリグラム (%) n=371 | エゼティミベ 10ミリグラム (%) 302 | シンバスタチン ‡ (%) N=1234 | アルコールプラス ‡ ( % ) N=1420 |
体全体として-一般的な障害 | |||||
ビートルズ | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
胃腸系の病気 | |||||
下痢 | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
感染症および寄生虫病 | |||||
インフル | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
上気道感染症 | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
筋骨格系および結合組織の疾患 | |||||
筋肉痛 | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
四肢の痛み | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
*Alkor plus有効成分が共同登録された二つのプラセボ対照組み合わせ研究とalkor Plusが投与された二つのプラセボ対照研究が含まれています。 †すべての缶。 |
心臓および腎臓の保護の調査
さらに、9270人の患者にAlkor Plus10/20mg(n=4650)またはプラセボ(n=4620)を4の平均フォローアップ時間に割り当てました.9年. 有害事象または異常な安全性血液結果のために研究治療を永久に中止した患者の割合は10であった.4%対. 9.アルコールプラスを受けている患者の8%または. アルコールプラスと割り当てられた比較. プラセボ、ミオパチー(原因不明の筋力低下または血清CK>10倍ULNによる痛みとして定義される)の発生率は0であった.2%対. 0.1%および横紋筋融解症(CK>40回ULNを有するミオパチーとして定義される)の発生率は0であった.09%対. 0.それぞれ02%. トランスアミナーゼ(>3X ULN)の連続した上昇は0で発生しました.7%対. 0.それぞれ6%. 患者は、各研究訪問中に原因不明の筋肉痛または衰弱の発生について尋ねられた:21.対5%. 20.患者の9%はAlkorとまたはの筋肉徴候を報告してしまいました. がんは9で試験中に診断されました.4%対. 9.アルコールプラスを受けている患者の5%または
エゼティミベ
因果関係の査定にもかかわらず偽薬対照の調査のezetimibeと、報告される他の副作用:
筋骨格系の疾患: 関節痛,
感染症および感染: 副鼻腔炎,
体全体として-一般的な障害: 疲れ。
シンバスタチン
心筋梗塞の歴史の12,064人の患者がsimvastatinと扱われた臨床調査では(平均フォローアップ6.7年)、80mg/日の患者におけるミオパチー(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の10倍の上限による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)の発生率は約0.9%対0.02mg/日の患者のための20%. 横紋筋融解症(CK>40回ULNのミオパチーとして定義される)の発生率は、80mg/日の患者において約0であった.4mg/日の患者の0%と比較される20%. 横紋筋融解症を含むミオパチーの発生率は、最初の年に最も高く、次の年の治療で顕著に減少した. この研究では、患者を注意深く監視し、いくつかの相互作用する薬物を除外した
因果関係の査定にもかかわらず偽薬対照された臨床試験のsimvastatinと、報告される他の副作用:
心臓病: 心房,
耳および迷路の無秩序: めまい,
胃腸障害: 腹痛、便秘、消化不良、鼓腸、胃炎,
皮膚および皮下組織の障害: 湿疹、かぶれ,
内分泌疾患: 真性糖尿病,
感染症および感染: 気管支炎、副鼻腔炎、尿路感染症,
体全体として-一般的な障害: 無力症、浮腫-むくみ,
精神疾患: インソムニア
ラボテスト
肝血清トランスアミナーゼの有意な持続的な増加が観察された。 アルカリホスファターゼの増加、および
マーケティング後の経験
以下の反応は不確かな規模の集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは一般に不可能
次の副作用はとAlkorまたはEzetimibeまたはsimvastatinのための市販後の経験で報告されました:pruritus、脱毛症、紅斑のmultiforme、いろいろな皮膚の変更(e)。.グラム. 筋肉痛,関節痛,膵炎,知覚異常,末梢神経障害,嘔吐,吐き気,貧血,勃起不全,間質性肺疾患,ミオパチー/横紋筋融解症,肝炎/黄疸,致命的および非致命的な肝不全,うつ病,胆石症,胆嚢炎,血小板減少症,肝トランスアミナーゼの上昇,クレアチンホスホキナーゼの増加
スタチンの使用に関連する免疫媒介壊死性ミオパチーのまれな報告があった。
アナフィラキシー、血管浮腫、発疹およびじんましんを含む過敏反応が報告されている。
さらに、以下の特徴の一つ以上を有する明らかな過敏性症候群はほとんど報告されていない:アナフィラキシー、血管浮腫、紅斑性狼瘡、リウマチ性多発筋痛、皮膚筋炎、血管炎、紫斑病、血小板減少症、白血球減少症、溶血性貧血、陽性ANA、ESR増加、eos球増加症、関節炎、関節痛、蕁麻疹、無力症、光感受性、発熱、悪寒、紅潮、倦怠感、呼吸困難、毒性表皮壊死、多形性紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群
スタチンの使用に関連する認知障害(例えば、記憶喪失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱)の市販後のまれな報告があった。 これらの問題認識が報告されたすべての穏. レポートは徴候(1日から年)および徴候の決断(3週の中央値)の手始めまでの可変的な時間のstatinの中断の後で一般に深刻、リバーシブルではないです。
アルコールプラス
Alkor Plusによる過剰摂取の特定の治療は推奨できません。 過剰摂取の場合、症候性および支持的措置を講じるべきである。
エゼティミベ
臨床試験では、エゼチミブ50mg/日から15人の健常者に14日まで、または40mg/日から18人の原発性高脂血症の患者に56日まで投与することは、一般に忍容性が良好であった。
過剰摂取のいくつかの症例が報告されており、ほとんどが有害経験と関連していない。 報告された有害経験は重度ではなかった。
シンバスタチン
有意な死亡率は、9g/m2の単回経口投与後のマウスで観察された。 致死性の徴候は、それぞれ30および100g/m2の用量で治療されたラットまたは犬で観察されなかった。 げっ歯類では特定の診断徴候は観察されなかった。 これらの用量では、犬の唯一の徴候は嘔吐およびムコイド便であった。
シンバスタチンによる過剰摂取のいくつかの症例が報告され、最大用量は3.6gであった。
ヒトにおけるシンバスタチンおよびその代謝産物の透析能は現在知られていない。
臨床研究では、ldlの主なタンパク質成分であるtotal-C、LDL-C、およびApo Bのレベルの上昇がヒトのアテローム性動脈硬化症を促進することが示されています. さらに、HDL-Cレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症の発症と関連している. 疫学的研究によると、心血管mor患率および死亡率は、総-CおよびLDL-Cのレベルによって直接変化し、HDL-Cのレベルによってその逆もまた同様である. LDLのように、コレステロール富ませたトリグリセリド豊富な脂蛋白質は、VLDL、媒体密度の脂蛋白質(IDL)および残余を含んで、またアテローム性動脈硬化症を促進で. 冠動脈および心臓血管の罹患率および死亡率のリスクに対するHDL-Cの増加またはTGの低下の独立した効果は決定されなかった
健康なボランティアにおける生物学的同等性研究の結果は、組み合わせ錠剤Alkor Plus(ezetimibeおよびsimvastatin)10mg/10mg-10mg/80mgが、対応する用量のezetimibe(ZETIA®)およびsimvastatin(ZOCOR®)を単錠として同時投与するために生物学的同等性であることを示した。
吸収
エゼティミベ
経口投与後、エゼチミブは吸収され、薬理学的に活性なフェノールグルクロニド(エゼチミブ-グルクロニド)に大きく結合する。
シンバスタチン
シンバスタチンの経口投与後の全身循環に対するβ-ヒドロキシ酸の利用可能性は、用量の5%未満であり、広範な肝ファーストパス抽出と一致することが分かった。
経口吸収に対する食物の影響
エゼティミベ
食品(高脂肪または非脂肪食)の同時投与は、10mg錠剤として投与した場合のエゼチミブの吸収の程度に影響を及ぼさなかった。 エゼチミブのCmaxは、高脂肪食を食べることによって38%増加しています。
シンバスタチン
空腹時に比べて、hmg-CoAレダクターゼの活性阻害剤および全阻害剤の血漿プロファイルは、米国心臓協会が推奨する低脂肪食の直前にsimvastatinを投与したときに影響を受けなかった。
配布
エゼティミベ
エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合している(>90%)。
シンバスタチン
シンバスタチンとそのβ-ヒドロキシ酸代謝物は両方ともヒト血漿タンパク質に強く(約95%)結合している。 放射性標識シンバスタチンをラットに投与したところ,シンバスタチン由来の放射能は血液脳関門を通過した。
代謝および排泄
エゼティミベ
Ezetimibeは主に小腸およびレバーでそれに続く胆汁および腎臓の排泄物を用いるglucuronideの共役によって新陳代謝します。 研究したすべての種において最小の酸化代謝が観察された。
ヒトでは、エゼチミブは急速にエゼチミブ-グルクロニドに代謝される。 Ezetimibeおよびezetimibeglucuronideはezetimibeおよびezetimibeglucuronideのためのおよそ10から20%およびezetimibeおよびezetimibeのglucuronide両方の半減期のおよそ22時間血しょうから除去される血しょうで検出される主要な薬剤の派生物です、それぞれ。 血しょう濃度時間プロファイルは複数のピークを持ち,腸肝循環を示唆している。
経口投与後の 14C-エゼチミブ(20mg)ヒト被験者では、エゼチミブ(エゼチミブエゼチミブ-グルクロニド)は全血漿放射能の約93%を占めた。 48時間後、血漿中に検出可能な放射能はなかった。
投与された放射能の約78%および11%は、10日間の収集期間にわたって糞便および尿中に回収された。 エゼチミブは糞便中の主成分であり、投与用量の69%を占め、エゼチミブ-グルクロニドは尿中の主要成分であり、投与用量の9%が占められた。
シンバスタチン
Simvastatinは対応するβ hydroxyacidに容易に生体内で加水分解されるラクトン、HMG CoAの還元酵素の有効な抑制剤です。 HMG-CoAの還元酵素の阻止はpharmacokinetic調査の試金のための基礎のです
経口投与後の 14人間のC分類されたsimvastatinは尿で、線量の13%および糞便の60%排泄されました。 総放射能の血漿濃度(シンバスタチンプラス 14C代謝産物)は4時間後にピークに達し、過剰摂取の後の10時間後にピークの約12%に急速に減少した。