コンポーネント:
治療オプション:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:28.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
コールフラックスデュオ
エゼチミベ、シンバスタチン
脂質改変剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが有意に増加している個体における複数の危険因子 薬物療法は食事療法するために付加物として飽和させた脂肪で制限される食事療法への応答がおよびコレステロールおよび他のnonpharmacologic手段だけで不十分であったとき示されます。
原発性高脂血症
Coleflux duo®は高い総コレステロール(総C)、低密度のlipoproteinのコレステロール(LDL-C)、apolipoprotein B(Apo B)、トリグリセリド(TG)、および非高密度のlipoproteinのコレステロール(非HDL-C)の減少のために示され、第一次(heterozygous家族性および非家族性)hyperlipidemiaまたは混合されたhyperlipidemiaの患者の高密度脂蛋白質のコレステロール(HDL-C)を高めるために。
ホモ接合性家族性高コレステロール血症()
Colefluxのデュオは他の脂質低下処置(例えば、LDLのapheresis)への付加物としてhomozygous家族性の高脂血症の患者の高い総cそしてLDL-Cの減少のために、またはそのような処
使用の制限
シンバスタチンのために示される心血管の罹患率そして死亡率の上のそしての上のColefluxのデュオの増加利点は確立されませんでした。
Coleflux duoはFredricksonのタイプI、III、IVおよびVのdyslipidemiasで調査されませんでした。
推薦された投薬
通常の用量範囲は10/10mg/日から10/40mg/日である。 推奨される通常の開始用量は10/10mg/日または10/20mg/日である。 Colefluxのデュオは食糧の有無にかかわらず夕方の単一の毎日の線量として、取られるべきです。 LDL-Cのより大きな減少を必要とする患者(55%以上)は、中等度から重度の腎障害(推定糸球体ろ過率が60mL/分/1.73m2未満)がない場合、10/40mg/日で開始する Coleflux duoの開始または滴定後、脂質レベルを2週間以上後に分析し、必要に応じて投与量を調整することができる。
10/80mgのための限られた投薬
特に治療の最初の年の間に横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクが高まるため、Coleflux duoの10/80-mg用量の使用は、筋肉毒性の証拠なしにColeflux duo10/80mgを慢性的に(例えば、12ヶ月以上)服用している患者に制限されるべきである。
現在、禁忌であるか、シンバスタチンの用量キャップに関連する相互作用する薬物で開始する必要があるColeflux duoの10/80mg用量を許容している患者は、薬物-薬物相互作用の可能性が低い代替スタチンまたはスタチンベースのレジメンに切り替える必要があります。
Coleflux duoの10/80-mg用量に関連する横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクの増加のために、Coleflux duoの10/40-mg用量を利用してLDL-C目標を達成できない患者は、10/80-mg用量に滴定されるべきではなく、より大きなLDL-C低下をもたらす代替LDL-C低下治療に置かれるべきである。
他の薬剤との同時投与
ベラパミル、ジルチアゼム、またはドロネダロンを服用している患者
- Coleflux duoの使用量は10/10mg/粒を備えてはならない。
アミオダロン、アムロジピンまたはラノラジンを服用している患者
- Coleflux duoの使用量は10/20mg/粒を備えてはならない。
胆汁酸のSequestrantsを取っている患者
- Coleflux duoの飲みは、酸分離剤の食後2時間以下または4時間以下のいずれかで行われる飲きである。
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者
ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者の推奨用量は、夕方のColeflux duo10/40mg/日である。 Colefluxのデュオはこれらの患者でまたはそのような処置が利用できなければ他の脂質低下処置(例えば、LDLのapheresis)への付加物として使用されるべきです。
Simvastatinの露出はlomitapideの付随の使用とおよそ倍増します、従ってLomitapideを始めればColefluxのデュオの線量は50%減らされるべきです。 Coleflux duoの投与量は、ロミタピドを服用している間、10/20mg/日(または以前にsimvastatin80mg/日を慢性的に服用した患者の場合は10/40mg/日、例えば12ヶ月以上、筋毒性
腎障害-慢性腎臓病の患者さん
軽度の腎障害(推定GFRが60mL/分/1.73m2以上)の患者では、投与量の調整は必要ありません。 慢性腎疾患および推定糸球体ろ過速度が60mL/分/1.73m2未満の患者では、Coleflux duoの用量は夕方の10/20mg/日である。 そのような患者では、より高い用量を慎重に使用し、注意深く監視する必要があります。
老人性の患者さん
老年患者では投与量の調整は必要ありません。
ナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)を服用している中国人患者
シンバスタチン40mgをナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)と共投与している中国人患者におけるミオパチーのリスクが高いため、10/20mg/日を超えるColeflux duo用量を有する中国人患者をナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)と共投与する場合は注意が必要である。. ミオパシーのリスクは用量関連であるため、中国の患者は、ナイアシン含有製品の脂質修飾用量と共投与Coleflux duo10/80mgを受け取るべきではありません. ミオパチーのリスク増加の原因は知られていません. また、中国の患者で観察されたナイアシン含有製品の脂質修飾用量とシンバスタチンの同時投与によるミオパチーのリスクが他のアジアの患者に適用.
Coleflux duoは、以下の条件で禁忌です:
- 強力なCYP3A4阻害剤(例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタット含有製品)の併用投与。
- ゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールの併用投与。
- この薬の任意の成分に対する過敏症。
- 肝臓のトランスアミナーゼのレベルの活動的な肝臓病か説明されていない耐久性がある上昇。
- 妊娠しているか、または妊娠する可能性のある女性. 血清コレステロールおよびトリグリセリドは正常な妊娠の間に増加し、コレステロールまたはコレステロー. シンバスタチンなどのHMG-Coaレダクター剤(スタチン)は、コレステロール合成を減少させ、コレステロール類の他の生物学的に活性な物質の合成を行う。 アテローム性動脈硬化症は慢性プロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期療法の結果にほとんど影響を与え. 妊娠中のColeflux duoの使用に関する適切かつ十分に制御された研究はないが、まれな報告では、先天異常が子宮内でスタチンに曝された後に観察された. ラットおよびウサギの動物の再生の調査では、simvastatinは催奇形性の証拠を明らかにしませんでした. Coleflux duoは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低い場合にのみ、妊娠可能年齢の女性に投与する必要があります。 患者がこの薬剤を取っている間妊娠するようになれば、Colefluxのデュオはすぐに中断されるべきであり、患者は胎児への潜在的な危険の通知されるべ
- 授乳中の母親。 シンバスタチンがヒトミルクに排泄されるかどうかは知られていませんが、このクラスの少量の別の薬物は母乳に入ります。 Statinsに看護の幼児で深刻な不利な反作用のための潜在性があるので、Colefluxのデュオの処置を要求する女性は彼らの幼児を母乳で育てるべきではない。
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
ミオパチー/横紋筋融解症
シンバスタチンは時折、正常(尺骨)の十倍以上のクレアチンキナーゼと筋肉痛、圧痛または脱力感として現れるミオパチーを引き起こす。 ミオパチーは、ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず横紋筋融解症の形態をとることがあり、まれな死亡例が発生している。 ミオパチーのリスクは、血漿中の高レベルのスタチン活性によって増加する。 ミオパチーの素因となる要因には、高齢(≧65歳)、女性の性別、制御されていない甲状腺機能低下症、および腎障害が含まれる。
横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、用量関連である. 41,413人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験データベースでは、24,747人(約60%)が少なくとも4年のフォローアップ中央値を有する研究に登録され、ミオパチーの発生率はそれぞれ約0.03%および0.08%で20および40mg/日であった。 80mg(0.61%)のミオパチーの発生率は、より低い用量で観察されたものよりも不均衡に高かった。 これらの試験では、患者を注意深く監視し、相互作用する医薬品のいくつかを除外した。
心筋梗塞の病歴を有する12,064人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験で(平均フォローアップ6.7年)、ミオパチーの発生率(血清クレアチンキナーゼ[CK]による原因不明の筋力低下または痛みとして定義され、正常[ULN]の10倍の上限)80mg/日の患者における約0.9%と比較して0.02%20mg/日の患者のために. 横紋筋融解症(CK>40回ULNを有するミオパチーとして定義される)の発生率は、80mg/日の患者における約0であった.4%と比較して0%上の患者のために20mg/日. 横紋筋融解症を含むミオパチーの発生率は、最初の年の間に最も高く、次いで治療のその後の年の間に顕著に減少した. この試験では、患者は慎重に監視され、相互作用する医薬品のいくつかは除外されました
横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクは、シンバスタチン80mgの患者では、同様またはより大きなLDL-C低下効果を有する他のスタチン療法と比較し、シンバスタチンの低用量と比較してより大きい。. したがって、Coleflux duoの10/80-mg dos eは、Coleflux duo10/80mgを慢性的に服用している患者にのみ使用する必要があります(例えば、12か月または多くのため)筋肉毒性の証拠なしで. しかし現在Colefluxのデュオの10/80mgの線量を容認している患者が禁忌であるか、またはsimvastatinのための線量の帽子と関連付けられる相互作用薬物で始められ. 患者はmyopathyの高められた危険の、横紋筋融解を含んで助言され、すみやかに原因不明の筋肉苦痛、柔軟性または弱さを報告するべきです. 場合は症状が発生し、処理を中止すぐ
心臓および腎保護(SHARP)の研究では、慢性腎疾患を有する9270人の患者が、毎日Coleflux duo10/20mg(n=4650)またはプラセボ(n=4620)を受け取るように割り当てられた。 4.9年のフォローアップ期間の中央値では、ミオパチー(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の10倍の上限による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)の発生率はColeflux duoで0.2%、プラセボで0.1%であった:横紋筋融解症(CK>40倍ULNのミオパチーとして定義される)の発生率はColeflux duoで0.09%、プラセボで0.02%であった。
エゼチミブの市販後の経験では、ミオパチーおよび横紋筋融解症の症例が報告されている。 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを開始する前にスタチンを服用していた。 しかし、横紋筋融解症は、エゼチミブ単独療法およびフィブリン酸誘導体などの横紋筋融解のリスク増加に関連することが知られている薬剤へのエゼチミブの添加によって報告されている。 Coleflux duoおよびfenofibrateは、同時に服用する場合、ミオパチーが診断または疑われる場合は直ちに中止する必要があります。
スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパチーである免疫媒介性壊死性ミオパチー(IMNM)のまれな報告がある。 IMNMは、近位筋力低下および血清クレアチンキナーゼの上昇、スタチン治療の中止にもかかわらず持続する、有意な炎症のない壊死性ミオパチーを示す筋生検、免疫抑制剤による改善によって特徴付けられる。
Coleflux duoで治療を開始する患者、またはColeflux duoの用量が増加しているすべての患者は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクについて助言され、特に倦怠感や発熱を伴う場合、またはColeflux duoを中止した後に筋肉の徴候および症状が持続する場合は、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに報告するように言われるべきである。 Myopathyisが判断されるか、または訳れればcolefluxのデュオ療法はすべてに中断される引きです。 ほとんどの場合、simvastatinの処置がすみやかに中断されたときに解決される筋肉徴候およびCKの増加。 Coleflux duoによる治療を開始する患者、または用量が増加している患者では、定期的なCK決定が考慮されるかもしれないが、そのようなモニタリングがミオパチーを予防するという保証はない。
シンバスタチンによる治療で横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常、長年の真性糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を有している。 Colefluxのデュオの価値のより近い監視を取るそのような患者。
Coleflux duo療法は廃止される場合が著しく高架CPKのレベルが出現する可能性は筋診断はその疑いがある. Coleflux duo療法はまた、敗血症、低血圧、大手術、外傷、重度の代謝、内分泌、または電解質障害、または制御されていないてんかんなど、横紋筋融解症に続発する腎不全の発症を起こしやすい急性または重篤な状態を経験している患者においても一時的に差し控えるべきである。
薬物相互作用
筋障害および横紋筋融解症のリスクは、血漿中の高レベルのスタチン活性によって増加する. シンバスタチンはシトクロムP450アイソフォーム3A4によって代謝される。. この代謝経路を阻害する特定の薬物は、シンバスタチンの血漿レベルを上げることができ、ミオパシーのリスクを高める可能性がある. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシンおよびクラリスロマイシン、ケトライド系抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、抗うつ薬ネファゾドン、コビシスタット含有製品、またはグレープフルーツジュースが含まれる。. これらの薬物とColeflux duoとの組み合わせは禁忌である. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合、Coleflux duoによる治療は治療中に中断されなければならない.
Coleflux duoとゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールとの併用は禁忌である。
Coleflux duoでフェノフィブラートを処方するときは、これらの薬剤が単独で与えられるとミオパシーを引き起こす可能性があり、同時投与されるとリスクが高くなるため、注意が必要です。
横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は、コルヒチンと共投与されたシンバスタチンで報告されており、コルヒチンとコルフラックスデュオを処方する際には注意が必要である。
Coleflux duoと次の薬剤との併用の利点は、他の脂質低下薬(フェノフィブラート、ナイアシンの1g/日、またはHoFH、ロミタピド患者の場合)、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン、またはラノラジンの組み合わせの潜在的なリスクに対して慎重に検討する必要があります。 適量および管理, ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者].
横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は、ナイアシン含有製品の脂質修飾用量(≧1g/日ナイアシン)と共投与されたシンバスタチンで観察されている. 進行中の、二重盲検の、無作為化された心血管の転帰の試験では、独立した安全監視委員会はmyopathyの発生がsimvastatin40mgまたはezetimibe/simvastatin10/40mgをniacincontainingプロダクトの脂質修飾の線量と共投与されて取っている非中国人患者と比較される中国語でより高いことを識別しました. 注意はナイアシン含んでいるプロダクトの脂質変更の線量と同時投与される10/20mg/dayを超過する線量のColefluxのデュオと中国の患者を扱うとき使用.Âミオパシーのリスクは用量関連であるため、中国の患者は、ナイアシン含有製品の脂質修飾用量と共投与Colefluxデュオ10/80mgを受け取るべきではありませ. 中国の患者で観察されたナイアシン含有製品の脂質修飾用量とシンバスタチンの同時投与によるミオパチーのリスクが他のアジアの患者に適用さ
相互作用するエージェントに対する処方の推奨事項を表1にまとめます。
表1:ミオパチー/横紋筋融解症のリスク増加に関連する薬物相互作用
相互作用エージェント | 処方の推奨事項 |
強力なCYP3A4剤、例えば: | コールフラックスデュオに禁忌 |
イトラコナゾール | |
ケトコナゾール | |
ポサコナゾール | |
ボリコナゾール | |
エリスロマイシン | |
クラリスロマイシン | |
テリスロマイシン | |
HIVプロテアー剤 | |
ボセプレビル | |
テラプレビル | |
ネファーゾ-ディーン | |
コビシスタット含有製品 | |
ゲムフィブロジル | |
シクロスポリン | |
ダナゾール | |
ベラパミル | Φ10/10mg coleflux Duoを汚れないでください |
ジルチアゼム | |
ドロネダロン | |
アミオダロン | Φ10/20mg coleflux Duoを汚れないでください |
アムロジピン | |
ラノラジン | |
ロミタピド | Hofhの患者のために、約10/20mg colefluxのデュオを透過しないで下さい* |
グレープフルーツジュー | グレープフルーツジュース |
*筋肉毒性の証拠なしで80mg simvastatinを慢性的に(挙12か月または多く)取っているhofhの患者のために、lomitapideを取るとき10/4 0mg Colefluxのデュオを超過しません。 |
肝臓酵素
三つのプラセボ対照、12週間の試験では、血清トランスアミナーゼにおける連続した上昇(≥3X ULN)の発生率は1であった.Colefluxのデュオと扱われ、2の発生とdoserelatedようであった患者のための全面的な7%.6%Colefluxのデュオと扱われる患者のための10/80. 新しく扱われ、前に扱われた患者を含んでいた制御された長期(48週)延長では、血清トランスアミナーゼの連続した上昇(≥3X ULN)の発生は1だった.全体の8%と3.6%Colefluxのデュオと扱われる患者のための10/80. トランスアミナーゼにおけるこれらの上昇は、一般的に無症候性であり、胆汁うっ滞と関連しておらず、治療の中止後または継続的な治療でベースライン
シャープでは、慢性腎疾患を有する9270人の患者は、Coleflux duo10/20mgを毎日(n=4650)、またはプラセボ(n=4620)を受け取るように割り当てられた。 4.9年のフォローアップ期間の中央値の間に、トランスアミナーゼ(>3X ULN)の連続した上昇の発生率は、Coleflux duoでは0.7%、プラセボでは0.6%であった。
肝機能検査は、Coleflux duoによる治療開始前に、そしてその後臨床的に示されたときに行うことが推奨される。 Simvastatinを含むstatinsを、取っている患者の致命的な、非致命的な肝不全のまれな市販後のレポートがずっとあります。 Coleflux duoによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が発生した場合は、速やかに治療を中断する。 代替病因が見つからない場合は、Coleflux duoを再起動しないでください。 ALTは筋肉から発することがあるので、CKとともに上昇するALTはミオパチーを示す可能性があります。
Colefluxのデュオは相当な量のアルコールを消費するか、および/または肝臓病の過去の歴史がある患者で注意して使用されるべきです。 アクティブな肝疾患または原因不明の持続的なトランスアミナーゼ上昇は、Coleflux duoの使用に対する禁忌である。
内分泌機能
HbA1cおよび絶食の血清のブドウ糖のレベルの増加はsimvastatinを含むHMG-CoAの還元酵素阻害剤と、報告されました。
患者カウンセリング情報
FDAが承認した患者ラベルを読むように患者に助言する (患者情報).
患者は彼らの国民のコレステロールの教育プログラム(NCEP)推薦された食事療法、規則的な練習プログラムおよび絶食脂質のパネルの周期的なテストに従うように助言されるべきです。
被験者はcolefluxのデュオと同時に取るべきではない物質について尋ねられるべきです。 患者はまた新しい薬物を規定するか、またはColefluxのデュオを取っている既存の薬物の線量を高める他のヘルスケアの専門家に知らせるように助言さ
筋肉痛
Coleflux duoで治療を開始するすべての患者は、横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクについて助言されるべきであり、特に倦怠感または発熱を伴う場合、またはこれらの筋肉の徴候または症状がColeflux duoを中止した後も持続する場合は、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに報告するように言われるべきである。 10/80-mg用量を使用している患者は、横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクが10/80-mg用量のus eとともに増加することを知らされるべきである。 横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、特定の種類の投薬を受けたり、グレープフルーツジュースを摂取したりすると、Coleflux duoを使用して発生します。 患者は彼らのヘルスケアの専門家とすべての薬物を、規定そしてカウンターに、論議するべきです。
肝臓酵素
肝機能検査は、Coleflux duoの開始前に、そしてその後臨床的に示された場合に実施することが推奨される。 Colefluxのデュオと扱われるすべての患者は疲労、食欲不振、右の上部の腹部の不快、暗い尿または黄疸を含むレバー傷害を、示すかもしれない徴候をすみやかに報告するように助言されるべきです。
妊娠
妊娠可能年齢の女性はColefluxのデュオを使用している間妊娠を防ぐのに避妊の有効な方法を使用するように助言されるべきです。 あなたの患者と将来の妊娠計画を議論し、彼らが想像しようとしている場合Colefluxデュオの服用を中止するときについて議論します。 患者は妊娠すればColefluxのデュオを取ることを止め、ヘルスケアの専門家を呼ぶべきであること助言されるべきです。
母乳育児
授乳中の女性は、Coleflux duoを使用しないことをお勧めします。 脂質障害があり、授乳中の患者は、医療専門家とオプションを議論することをお勧めする必要があります。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
コールフラックスデュオ
動物の発癌性か豊饒の調査はezetimibeおよびsimvastatinの組合せと行なわれませんでした。 エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせは変異原性の証拠を示さなかった in vitro 微生物変異原性(Ames)試験において、 サルモネラチフス そして 大腸菌(エシェリヒア-コリ) 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった in vitro 代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブおよびシンバスタチンを有するヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせによる600mg/kgまでの用量で遺伝毒性の証拠はなかった(1:1)。 インビボ マウス小核テスト。
エゼティミベ
Ezetimibeを用いた104週の食餌療法の発癌性の調査は1500mg/kg/日(男性)および500mg/kg/日(女性)までの線量のラットで行なわれました(-20総ezetimibeのための10mgのauc0-24hに基づ Ezetimibeを用いた104週の食餌療法の発癌性の調査はまた500mg/kg/日までの線量でマウスで行なわれました(>150総ezetimibeのためのauc0-24hに基づいて毎日10mgの 薬物投与ラットまたはマウスにおける腫よう発生率の統計的に有意な増加はなかった。
変異原性の証拠は観察されなかった in vitro 微生物変異原性(Ames)試験において、 サルモネラチフス そして 大腸菌(エシェリヒア-コリ) 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった in vitro 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 さらに、の遺伝毒性の証拠がありませんでした インビボ マウス小核テスト。
ラットで行われたezetimibeの口頭(gavage)豊饒の調査では男性かメスのラットの1000mg/kg/日までの線量で生殖毒性の証拠がありませんでした(総ezetimibeのためのAUCに基づ
シンバスタチン
72週の発癌性の調査では、マウスは25、100、および400mg/kg体重のsimvastatinの毎日の線量を管理され、平均血しょう薬剤のレベルでおよそ1、4、および8平均人間の血しょう薬剤のレベルより高い倍、それぞれ、(AUCに基づく総阻害活性として)80mgの口頭線量の後で起因しました. 肝癌は、男性で90%の最大発生率を有する高用量の女性およびmidand高用量の男性で有意に増加した. 肝臓の腺腫の発生率は、中用量および高用量の女性で有意に増加した. 薬物治療はまた、中用量および高用量の男性および女性における肺腺腫の発生率を有意に増加させた. ハーデリア腺(げっ歯類の眼の腺)の腺腫は、高用量マウスでは対照よりも有意に高かった. 腫瘍形成効果の証拠は25mg/kg/日で観察されなかった
マウスにおける92週間発癌性試験では、25mg/kg/日までの用量で、腫瘍形成効果の証拠は観察されなかった(平均血漿薬物レベルは、AUCによって測定された1mgシンバスタチンを与えられたヒトよりも80倍高かった)。
25mg/kg/日のラットを用いた二年間の研究では、シンバスタチンの約11倍高いレベルに曝された雌ラットにおける甲状腺濾胞腺腫の発生率の統計的に有意な増加があった80mgシンバスタチン(AUCによって測定される)を与えられたヒトよりも。
50および100mg/kg/日の用量で第二二年ラット発癌性研究は、肝細胞腺腫および癌腫を産生した(両方の用量で雌ラットおよび100mg/kg/日で男性で)。 甲状腺濾胞細胞腺腫は両方の用量で男性および女性で増加し、甲状腺濾胞細胞癌腫は100mg/kg/日で女性で増加した。 甲状腺腫ようの発生率の増加は、他のスタチンからの所見と一致するように見える。 これらの治療レベルは、約7および15回(男性)および22および25回(女性)の血漿薬物レベル(AUC)を表し、80-mgの毎日投与後の平均ヒト血漿薬物曝露。
変異原性の証拠は、ラットまたはマウスの肝代謝活性化の有無にかかわらず、微生物変異原性(Ames)試験では観察されなかった。 さらに、遺伝物質に対する損傷の証拠は認められなかった。 in vitro ラット肝細胞を用いたアルカリ溶出アッセイ、V-79哺乳動物細胞前方変異研究、 in vitro CHO細胞における染色体異常の研究、または インビボ マウス骨髄における染色体異常アッセイ。
シンバスタチンで34週間25mg/kg体重(AUCに基づく最大ヒト曝露レベルの4倍、80mg/日を受けている患者)で治療された雄ラットでは出生率が低下したが、この効果は11週間(精巣上体成熟を含む精子形成の全サイクル)でシンバスタチンを雄ラットに投与したその後の受胎能研究では観察されなかった。). いずれの研究からもラットの精巣には顕微鏡的変化は観察されなかった. 180mg/kg/日(表面積に基づいて22mg/日、mg/m2を服用しているヒトの暴露レベルよりも80倍高い)で、精細管変性(壊死および精子形成上皮の喪失)が観察された。. イヌでは、10mg/kg/日(AUCに基づくヒト曝露の約2倍、80mg/日)で、薬物関連精巣萎縮、精子形成の減少、精子細胞変性および巨細胞形成があった). これらの所見の臨床的意義は不明である
特定の集団での使用
妊娠
カテゴリーx
コールフラックスデュオ
Coleflux duoは、妊娠している女性や妊娠する可能性のある女性には禁忌です. 脂質低下薬を提供な利益を妊娠中で、コレステロールとコレステロール誘導体が必要なため通常の胎児の開発. アテローム性動脈硬化症は慢性プロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症療法の長期転帰にほとんど影響を与えな. 妊娠中のColeflux duoの使用に関する適切かつ十分に制御された研究はないが、子宮内のスタチンにさらされた乳児の先天異常のまれな報告がある. ラットおよびウサギのsimvastatinの動物の再生の調査は催奇形性の証拠を示しませんでした. 血清コレステロールおよびトリグリセリドは正常な妊娠の間に増加し、コレステロールまたはコレステロー. シンバスタチンなどのスタチンはコレステロール合成を減少させ、コレステロール由来の他の生物学的に活性な物質の合成を減少させるため、Coleflux duoは妊婦に投与すると胎児の害を引き起こす可能性がある。. Coleflux duoが妊娠中に使用される場合、またはこの薬剤を服用している間に患者が妊娠した場合、患者は胎児への潜在的な危険を知らされるべきである
脂質障害のためにColeflux duo治療を必要とする妊娠可能性のある女性は、効果的な避妊を使用するように勧められるべきである。 妊娠しようとしている女性のために、Coleflux duoの中止を考慮する必要があります。 妊娠が発生した場合、Coleflux duoは直ちに中止する必要があります。
エゼティミベ
器官形成中にラットおよびウサギで行われたエゼチミブの経口(gavage)胚-胎児発達研究では、試験された用量(250、500、1000mg/kg/日)で胚致死効果の証拠はなかった). ラットでは、共通の胎児の骨格所見(胸部の肋骨、未分類の頚部椎骨のcentra、短くさӚ
以下の重篤な有害反応は、ラベルの他のセクションでより詳細に議論されています:
- 横紋筋融解症とミオパチー
- 肝臓酵素異常
治験経験
コールフラックスデュオ
臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映していない可能性がある。
Coleflux duo(ezetimibeおよびsimvastatin)プラセボ対照臨床試験データベースでは、1420人の患者(年齢範囲20-83歳、52%女性、87%白人、3%黒人、5%ヒスパニック、3%アジア人)の治療期間の中央値27週間、Coleflux duoの患者の5%およびプラセボの患者の2.2%が有害反応のために中止された。
治療中止につながり、プラセボよりも大きな速度で発生したColeflux duoで治療された群で最も一般的な有害反応は次のとおりであった:
- ●アルト(0.9%)
- ●筋肉痛(0.6%)
- ●アスト増田店(0.4%)
- ●腰痛(0.4%)
対照臨床試験で最も一般的に報告されている有害反応(発生率≥2%およびプラセボよりも大きい)は、頭痛(5.8%)、ALTの増加(3.7%)、筋肉痛(3.6%)、上気道感染症(3.6%)、および下痢(2.8%)であった。
Colefluxのデュオは臨床試験の10,189人以上の患者の安全のために評価されました。
表2は、Coleflux duoで治療された患者の≥2%(n=1420)および因果関係の評価にかかわらず、プラセボ対照試験からのプラセボよりも高い発生率で報告された臨床的有害反応の頻度をまとめたものである。
表2*:臨床的有害反応は、因果関係にかかわらず、Coleflux duoで治療された患者の≥2%およびプラセボよりも高い発生率で起こる
ボディシステム/器官のクラス 副作用 | プラセボ (%) n=371 | エゼティミベ ミリグラム10 (%) n=302 | シンバスタチン† (%) n=1234 | コールフラックスデュオ† (%) n=1420 |
全体としての身体-一般的な障害 | ||||
頭痛 | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
胃腸系疾患 | ||||
下痢 | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
感染症と感染 | ||||
インフルエ | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
上気道感染症 | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
筋骨格系および結合組織障害 | ||||
筋肉痛 | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
四肢の痛み | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
*Coleflux duowereと同等の有効成分が同時投与された二つのプラセボ対照の併用試験と、Coleflux duoを投与した二つのプラセボ対照試験が含まれています。 †すべての用量。 |
心臓および腎臓保護の研究
シャープでは、9270人の患者はColefluxデュオ10/20mg毎日(n=4650)またはプラセボ(n=4620)4のフォローアップ期間の中央値に割り当てられました.9年. 有害事象または異常な安全血液結果の結果として研究治療を永久に中止した患者の割合は10であった.4%対. 9.Coleflux duoおよびプラセボにそれぞれ割り当てられた患者の8%. Coleflux duo vsに割り当てられたものの比較. プラセボ、ミオパチーの発生率(血清CK>10回ULNによる原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)は0であった.2%対. 0.1%および横紋筋融解症(CK>40回ULNを有するミオパチーとして定義される)の発生率は0であった.09%対. 0.それぞれ02%. トランスアミナーゼの連続した上昇(>3X ULN)は0で発生しました.7%対. 0.それぞれ6%. 患者は、各研究訪問時に原因不明の筋肉痛または衰弱の発生について尋ねられた:21.5%対. 20.9%の患者はColefluxのデュオおよび偽薬のグループの筋肉徴候を、それぞれ報告しました. がんと診断されたのは9月の試験中であった。.4%対. 9.Coleflux duoおよびプラセボにそれぞれ割り当てられた患者の5%
エゼティミベ
因果関係の査定にもかかわらず偽薬対照された調査のezetimibeと報告される他の不利な反作用:
筋骨格系疾患: 関節痛,
感染症と感染: 副鼻腔炎,
全体としての身体-一般的な障害: 疲れる。
シンバスタチン
心筋梗塞の病歴を有する12,064人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験で(平均フォローアップ6.7年)、ミオパチーの発生率(血清クレアチンキナーゼ[CK]による原因不明の筋力低下または痛みとして定義され、正常[ULN]の10倍の上限)80mg/日の患者における約0.9%と比較して0.02%20mg/日の患者のために. 横紋筋融解症(CK>40回ULNを有するミオパチーとして定義される)の発生率は、80mg/日の患者における約0であった.4%と比較して0%上の患者のために20mg/日. 横紋筋融解症を含むミオパチーの発生率は、最初の年の間に最も高く、次いで治療のその後の年の間に顕著に減少した. この試験では、患者は慎重に監視され、相互作用する医薬品のいくつかは除外されました
因果関係の査定にもかかわらず偽薬対照された臨床調査のsimvastatinと報告される他の不利な反作用:
心臓疾患: 心房細動,
耳および迷路障害: めまい,
胃腸障害: 腹痛、便秘、消化不良、鼓腸、胃炎,
皮膚および皮下組織の障害: 湿疹、かぶれ,
内分泌疾患: 真性糖尿病,
感染症と感染: 気管支炎、副鼻腔炎、尿路感染症,
全体としての身体-一般的な障害: 無力症、浮腫/腫れ,
精神疾患: インソムニア
検査室テスト
肝血清トランスアミナーゼの著しい持続的な増加が認められている。 上昇したアルカリホスファターゼとγ-グルタミルトランスペプチダーゼが報告されている。 シンバスタチンを服用している患者の約5%は、一つ以上の機会に正常値の3倍以上のCKレベルの上昇を有していた。 これはCKの非カルディアック画分によるものであった。
ポストマーケティング体験
以下の反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは一般に
次の不利な反作用はColefluxのデュオまたはezetimibeまたはsimvastatinのための市販後の経験で報告されました:pruritus、脱毛症、紅斑のmultiforme、いろいろな皮の変更(e.g.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪への変化)、めまい、筋肉痙攣、筋肉痛、関節痛、膵炎、感覚異常、末梢神経障害、嘔吐、吐き気、貧血、勃起不全、間質性肺疾患、ミオパチー/横紋筋融解症、肝炎/黄疸、致命的および致命的でない肝不全、うつ病、胆石症、胆嚢炎、血小板減少症、肝臓トランスアミナーゼの上昇、クレアチンホスホキナーゼの上昇
スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパチーのまれな報告があった。
アナフィラキシー、血管浮腫、発疹、蕁麻疹などの過敏反応が報告されている。
また、アナフィラキシー、血管性浮腫、紅斑様症候群、多発性筋痛症リウマチ、皮膚筋炎、血管炎、紫斑、血小板減少症、白血球減少症、溶血性貧血、陽性ANA、ESR上昇、eos球増加症、関節炎、関節痛、蕁麻疹、無力症、光感受性、発熱、悪寒、紅潮、倦怠感、呼吸困難、毒性表皮壊死症、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形性紅斑、多形スティーブンス-ジョンソン症候群を含む。
スタチンの使用に関連する認知障害(例えば、記憶喪失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱)のまれな市販後の報告があった。 これらの認知問題については、これまでに報告されたすべての穏. レポートは一般にnonserious、statinの中断にリバーシブル、徴候の手始めに可変的な時(1日から年)および徴候の解決(3週の中央値)である。
コールフラックスデュオ
Coleflux duoによる過量投与の特定の治療は推奨できません。 過剰摂取の場合、症候性および支持的措置を採用すべきである。
エゼティミベ
臨床研究では、エゼチミブ、50mg/日から15日までの健常者14日、または40mg/日から18日までの原発性高脂血症の患者56日の投与は、一般に十分に許容さ
過剰投与のいくつかの症例が報告されており、ほとんどが有害経験と関連していない。 報告された有害経験は深刻ではなかった。
シンバスタチン
有意な致死性は、9g/m2の単回経口投与後にマウスで観察された。 致死性の証拠は、それぞれ30および100g/m2の用量で治療されたラットまたはイヌで観察されなかった。 げっ歯類では特定の診断徴候は観察されなかった。 これらの用量では、犬に見られる唯一の徴候は嘔吐およびムコイド便であった。
シンバスタチンによる過剰投与のいくつかの症例が報告されており、撮影された最大用量は3.6gであり、すべての患者は後遺症なしで回復した。
ヒトにおけるシンバスタチンおよびその代謝産物の透析能は現時点では知られていない。
臨床研究では、ldlの主要なタンパク質成分であるtotal-C、LDL-CおよびApo Bのレベルの上昇がヒトのアテローム性動脈硬化症を促進することが示されてい. さらに、HDL-Cのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症の発症と関連している. 疫学的研究により、心血管の罹患率および死亡率は、total-CおよびLDL-Cのレベルによって直接変化し、HDL-Cのレベルに反比例することが確立されてい. LDLのように、VLDL、中間密度リポタンパク質(IDL)、および残りを含むコレステロール富ませたトリグリセリド豊富なリポタンパク質は、また、アテローム性動脈硬化症. 冠状動脈および心血管の罹患率および死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはTGの低下の独立した効果は決定されていない
健常者における生物学的同等性研究の結果は、Coleflux duo(ezetimibeおよびsimvastatin)10mg/10mg-10mg/80mgの組み合わせ錠剤が、対応する用量のezetimibe(ZETIA®)およびsimvastatin(ZOCOR®)を個々の錠剤として同時投与するのに生物学的同等性があることを示した。
吸収
エゼティミベ
経口投与の後で、ezetimibeは薬理学的に活動的なフェノールのグルクロニド(ezetimibe glucuronide)に吸収され、広く抱合します。
シンバスタチン
シンバスタチンの経口投与後の全身循環へのβ-ヒドロキシ酸の利用可能性は、広範な肝ファーストパス抽出と一致して、用量の5%未満であることが
経口吸収に及ぼす食物の影響
エゼティミベ
付随する食物投与(高脂肪または非脂肪食)は、10-mg錠剤として投与した場合、エゼチミブの吸収の程度に影響を及ぼさなかった。 EzetimibeのCmax値は、高脂肪食の消費とともに38%増加した。
シンバスタチン
断食状態に対して,HMG-Coaレダクターゼの活性阻害剤および全阻害剤の血しょうプロファイルは,米国心臓協会が低脂肪食を推奨する直前にシンバスタチンを投与したときに影響を受けなかった。
配布
エゼティミベ
エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合している(>90%)。
シンバスタチン
シンバスタチンとそのβ-ヒドロキシ酸代謝物は両方ともヒト血漿タンパク質に高度に結合している(約95%)。 放射線標識シンバスタチンをラットに投与したところ,シンバスタチン由来の放射能は血液脳関門を越えた。
代謝および排泄
エゼティミベ
Ezetimibeは主にそれに続く胆汁および腎臓の排泄物を用いるglucuronideの共役によって小腸およびレバーで新陳代謝します。 最低の酸化代謝は評価されるすべての種で観察されました。
ヒトでは、エゼチミブは急速にエゼチミブ-グルクロニドに代謝される。 Ezetimibeおよびezetimibeglucuronideは血しょうの総薬剤のおよそ10から20%および80から90%を、それぞれ構成する血しょうで検出される主要な薬剤得られた混合物です。 Ezetimibeおよびezetimibeグルクロニドはezetimibeおよびezetimibeglucuronide両方のためのおよそ22時間の半減期の血しょうから除去されます。 血しょう濃度-時間プロファイルは複数のピークを示し,腸肝リサイクルを示唆した。
次の経口投与の 14C-エゼチミブ(20mg)ヒト被験者に対して、総エゼチミブ(ezetimibe ezetimibe-glucuronide)は、血漿中の総放射能の約93%を占めていた。 48時間後、血漿中の放射能の検出可能なレベルはなかった。
投与された放射能の約78%および11%は、それぞれ10日間の収集期間にわたって糞便および尿中に回収された。 Ezetimibeは糞便の主要なコンポーネントで、管理された線量の69%をezetimibeグルクロニドは尿の主要なコンポーネントで、管理された線量の9%を占めましたが占めま
シンバスタチン
シンバスタチンは、対応するβ-ヒドロキシ酸、HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤にin vivoで容易に加水分解されるラクトンである。 HMG CoAの還元酵素の阻止はβ hydroxyacidの代謝物質(活動的な抑制剤)のpharmacokinetic調査の試金のための基礎および、基礎加水分解の後で、simvastatinの管理に続く血しょうの潜 ヒト血漿中に存在するシンバスタチンの主要な活性代謝物は、シンバスタチンのβ-ヒドロキシ酸およびその6'-ヒドロキシ、6'-ヒドロキシメチル、および6'-エキソメチレン誘導体である。
経口投与後の 14C標識シンバスタチンヒトでは、用量の13%が尿中に排泄され、60%が糞便中に排泄された。 血漿総放射能濃度(シンバスタチンプラス 14C-代謝産物)は4時間でピークに達し、ポストドースによってピークの約10%に急速に減少した12時間。