Colmibe

コルミベ

アトルバスタチン、エゼチミブ

脂質改変剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが有意に増加している個体における複数の危険因子 薬物療法は食事療法するために付加物として飽和させた脂肪で制限される食事療法への応答がおよびコレステロールおよび他のnonpharmacologic手段だけで不十分であったとき示されます。

原発性高脂血症

コルミベ^® 高い総コレステロール（総C）、低密度のlipoproteinのコレステロール（LDL-C）、apolipoprotein B（Apo B）、トリグリセリド（TG）、および非高密度のlipoproteinのコレステロール（非HDL-C）の減少のために示され、第一次（heterozygous家族性および非家族性）hyperlipidemiaまたは混合されたhyperlipidemiaの患者

ホモ接合性家族性高コレステロール血症（)

Colmibeは他の脂質低下処置（例えば、LDLのapheresis）への付加物としてhomozygous家族性の高脂血症の患者の高い総cそしてLDL-Cの減少のために、またはそのような処置が利用

使用の制限

アトルバスタチンのために示されるそれ以上の心血管の罹患率そして死亡率のColmibeの増加利点は確立されませんでした。 ColmibeはFredricksonのタイプI、III、IVおよびVのdyslipidemiasで調査されませんでした。

推薦された投薬

コルミベの用量範囲は、10/10mg/日-10/80mg/日である。 コルミベの推奨開始用量は10/10mg/日または10/20mg/日である。 コルミベは、食物の有無にかかわらず、その日のいつでも単回投与として投与することができる。 LDL-Cのより大きい減少を必要とする患者のための推薦された開始の線量（55%より大きい）は10/40mg/日です。 Colmibeの滴定開始後および/または滴定時に、脂質レベルを2週間以上以内に分析し、それに応じて投与量を調整する必要があります。

患者はColmibe錠剤全体を飲み込むべきである。 錠剤は、粉砕、溶解、または噛むべきではありません。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者

ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者におけるコルミベの投与量は、10/40mg/日または10/80mg/日である。 Colmibeはこれらの患者でまたはそのような処置が利用できなければ他の脂質低下処置（例えば、LDLのapheresis）への付加物として使用されるべきです。

他の薬剤との同時投与

胆汁酸シーケンストラント

コルミベの投与は、胆汁酸分離剤の投与後2時間以上前または4時間以上後に起こるべきである。

シクロスポリン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、または特定のHIV/HCV抗ウイルス剤

シクロスポリンまたはHIVプロテアーゼ阻害剤（tipranavir plus ritonavir）またはc型肝炎プロテアーゼ阻害剤（telaprevir）を服用している患者では、Colmibeによる治療は避けるべきである. ロピナビルプラスリトナビルを服用しているHIV患者では、Colmibeを処方する際には注意が必要であり、必要な最低用量を使用する必要があります. クラリスロマイシン、イトラコナゾール、またはsaquinavir plus ritonavir、darunavir plus ritonavir、fosamprenavir、またはfosamprenavir plus ritonavirの組み合わせを服用しているHIV患者では、Colmibeによる治療は10/20mgに制限されるべきであり、Colmibeに必要な最低用量が確実に使用されるように適切な臨床評価が推奨される. Elbasvirおよびgrazoprevirを含むc型肝炎抗ウイルス剤を服用している患者では、Colmibeによる治療は10/20mgを超えてはならない. HIVプロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルまたはc型肝炎プロテアーゼ阻害剤ボセプレビルを服用している患者では、Colmibeによる治療は10/40mgに制限されるべきであり、Colmibeに必要な最低用量が採用されることを確実にするために適切な臨床評価が推奨される。.

その他の併用脂質低下療法

Colmibeとgemfibrozilの組み合わせは推奨されません。

肝臓のtransaminaseのレベルの活動的な肝臓病か説明されていない耐久性がある上昇。

Colmibeの任意の成分に対する過敏症。

妊娠しているか、または妊娠する可能性のある女性. Colmibeは妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません. 血清コレステロールおよびトリグリセリドは正常な妊娠の間に増加し、コレステロールまたはコレステロー. アテローム性動脈硬化症は慢性プロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期療法の結果にほとんど影響を与え. 妊娠中のコルミベの使用に関する適切かつ十分に制御された研究はないが、まれな報告では、子宮内暴露後に先天性異常が観察された. ラットおよびウサギの動物の再生の調査では、atorvastatinは催奇形性の証拠を明らかにしませんでした. Colmibeは妊娠可能な年齢の女性にそのような患者が想像して非常にまずないし、潜在的な危険の知らされたときだけ管理されるべきです. 患者がこの薬剤を取っている間妊娠するようになれば、Colmibeはすぐに中断されるべきであり患者は胎児への潜在的な危険の通知されるべきです

授乳中の母親。 アトルバスタチンがヒトミルクに排泄されるかどうかは分かっていませんが、このクラスの少量の別の薬物は母乳に入ります。 スタチンは授乳中の乳児に重大な有害反応の可能性があるため、Colmibe治療を必要とする女性は乳児を母乳栄養させるべきではありません。

警告

の一部として含まれている "注意事項" セクション

注意事項

ミオパチー/横紋筋融解症

アトルバスタチン

ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全を伴う横紋筋融解症のまれな症例は、アトルバスタチンおよびこのクラスの他の薬物で報告されている。 腎障害の病歴は、横紋筋融解症の発症の危険因子であり得る。 そのような患者は骨格筋の効果のた

アトルバスタチンは、他のスタチンと同様に、時折、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）値>正常（ULN）の10倍の上限の増加とともに筋肉痛または筋力低下として定義されるミオパチーを引き起こす。 高用量のアトルバスタチンとシクロスポリンおよび強力なCYP3A4阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、およびHIVプロテアーゼ阻害剤）のような特定の薬物との併用は、ミオパシー/横紋筋融解のリスクを増加させる。

スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパチーである免疫媒介性壊死性ミオパチー（IMNM）のまれな報告がある。 IMNMは、近位筋力低下および血清クレアチンキナーゼの上昇、スタチン治療の中止にもかかわらず持続する、有意な炎症のない壊死性ミオパチーを示す筋生検、免疫抑制剤による改善によって特徴付けられる。

ミオパチーは、びまん性筋痛、筋肉の圧痛または衰弱、および/またはCPKの著しい上昇を有する任意の患者において考慮されるべきである。 患者は特に倦怠感か熱と一緒に伴われてまたは筋肉印および徴候がColmibeの中断の後で持続すればすみやかに原因不明の筋肉痛、柔軟性または弱さを、報告するように助言されるべきです。 Colmibe療法は廃止される場合が著しく高架CPKのレベルが出現する可能性は筋診断はその疑いがある.

スタチンによる治療中のミオパチーのリスクは、シクロスポリン、フィブリン酸誘導体、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、C型肝炎抗ウイルス剤テラプレビル、エルバスビルプラスグラゾプレビルの組み合わせ、サキナビルプラスリトナビル、ロピナビルプラスリトナビル、ティプラナビルプラスリトナビル、ダルナビルプラスリトナビル、フォサンプレナビル、およびフォサンプレナビルプラスリトナビルを含むHIVプロテアーゼ阻害剤の組み合わせの同時投与により増加する。ナイアシン、またはアゾール系抗真菌薬. コルミベおよびフィブリン酸誘導体、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、elbasvir plus grazoprevirの組み合わせ、saquinavir plus ritonavir、lopinavir plus ritonavir、darunavir plus ritonavir、fosamprenavir、またはfosamprenavir plus ritonavir、azole antifungals、またはナイアシンの脂質修飾用量の組み合わせを検討する医師は、潜在的な利点とリスクを慎重に検討し、筋肉痛、圧痛、圧痛の徴候または症状について患者を慎重に監視する必要があります。または弱さ、特に療法の最初の月の間にそしてどちらかの薬剤の上向きの適量の滴定のあらゆる期間の間に. 前述の薬剤と同時に摂取する場合、Colmibeの開始用量および維持用量を低くすることを考慮すべきである. このような状況では定期的なCPK決定が考慮されるかもしれないが、そのようなモニタリングが重度のミオパチーの発生を防ぐという保証はない

相互作用するエージェントに対する処方の推奨事項を表1にまとめます。

表1：アトルバスタチンによるミオパチー/横紋筋融解症のリスク増加に関連する薬物相互作用

横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は、コルヒチンと共投与されたアトルバスタチンで報告されており、コルミベとコルヒチンを処方する際には注意が必要である。

コルミベ療法は、ミオパチーを示唆する急性の重篤な状態、または横紋筋融解に続発する腎不全の発症を素因とする危険因子を有する患者（例えば、重度の急性感染、低血圧、大手術、外傷、重度の代謝、内分泌および電解質障害、および制御されていない発作）において、一時的に保留または中止すべきである。

エゼティミベ

臨床試験では、関連する対照群（プラセボまたはスタチンのみ）と比較して、エゼチミブに関連するミオパチーまたは横紋筋融解症の過剰はなかった。). しかし、ミオパチーおよび横紋筋融解症は、スタチンおよび他の脂質低下薬に対する有害反応が知られている. 臨床試験では、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）>10回ULNの発生率は0であった.エセティミベ対2%. 0.プラセボでは1%、0%である。.スタチン対と共に投与ezetimibeのための1％. 0.単独でstatinsのための4%. 骨格筋毒性のリスクは、高用量のスタチン、高齢（>65）、甲状腺機能低下症、腎障害、および使用されるスタチンに応じて、他の薬物の併用によって増加する

エゼチミブの市販後の経験では、ミオパチーおよび横紋筋融解症の症例が報告されている。 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを開始する前にスタチンを服用していた。 しかし、横紋筋融解症は、エゼチミブ単独療法およびフィブリン酸誘導体などの横紋筋融解のリスク増加に関連することが知られている薬剤へのエゼチミブの添加によって報告されている。 Colmibeおよびfenofibrateは、同時に取れば、myopathyが診断されるか、または疑われれば両方とも直ちに中断されるべきです。 筋肉症状の存在およびCPKレベル>尺骨の10倍はミオパチーを示す。

肝臓酵素

アトルバスタチン

スタチンは、いくつかの他の脂質低下療法と同様に、肝機能の生化学的異常と関連している。 血清トランスアミナーゼにおける持続的な上昇（>3回ULNが2回以上に起こる）は、臨床試験でアトルバスタチンを受けた患者の0.7％で起こった。 これらの異常の発生率は、それぞれ0.2％、0.2％、0.6％、および2.3％10、20、40、および80mgのアトルバスタチンであった。

アトルバスタチンの臨床試験で一人の患者は黄疸を発症した。 他の患者における肝機能検査（LFT）の増加は、黄疸または他の臨床徴候または症状と関連していなかった。 用量低下，薬物中断，または中止時に，トランスアミナーゼレベルは後遺症なしに前処理レベルまたはその近くに戻った。 永続的なLFT上昇を有する30人の患者のうち、アトルバスタチンの投与量を減らして治療を続けた。

エゼティミベ

対照臨床試験では、肝臓トランスアミナーゼレベルにおける連続上昇（≧3倍ULN）の発生率は、エゼチミブ（0.5％）とプラセボ（0.3％）の間で類似していた。

アトルバスタチンと同時投与されたエゼチミブの制御された臨床的併用研究では、肝臓トランスアミナーゼレベルにおける連続した上昇（≧3倍ULN）の発生率は、アトルバスタチンを投与したエゼチミブで治療された患者の0.6％であった。 トランスアミナーゼにおけるこれらの上昇は、一般的に無症候性であり、胆汁うっ滞と関連しておらず、治療の中止後または継続的な治療でベースラインに戻った。

コルミベ

肝酵素試験は、Colmibeによる治療を開始する前に得られ、臨床的に示されたように繰り返されることが推奨される。 アトルバスタチンを含むスタチンを服用している患者において、致死的および非致死的な肝不全のまれな市販後報告がなされている。 Colmibeによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が起こった場合は、速やかに治療を中断する。 代替病因が見つからない場合は、Colmibeを再起動しないでください。

Colmibeは相当な量のアルコールを消費するか、および/または肝臓病の歴史がある患者で注意して使用されるべきです。 活動性肝疾患または原因不明の持続的なトランスアミナーゼ上昇は、Colmibeの使用に対する禁忌である。

内分泌機能

HbA1cおよび絶食の血清のブドウ糖のレベルの増加はアトルバスタチンを含むHMG-CoAの還元酵素阻害剤と、報告されました。

穏やげコレステロール合成を、理論的にも鈍副腎皮質および/または生殖腺は退ステロイド生産. 臨床調査はatorvastatinが基底血しょうコルチゾールの集中を減らさないし、または副腎の予備を損なわないし、ezetimibeがadrenocorticalステロイドホルモンの生産を損なわな. 男性の豊饒に対するstatinsの効果は患者の十分な数で調査されませんでした. 閉経前女性における下垂体-生殖腺軸への影響は不明である. Colmibeがketoconazole、spironolactoneおよびシメチジンのような内生ステロイドホルモンのレベルか活動を、減らすかもしれない薬剤と同時に管理されれば注意は行使されるべ

最近の打撃またはTIAの患者の使用

アトルバスタチン80mg対コレステロールレベル（SPARCL）の調査の積極的な減少による打撃の防止の事後ホックな分析では. プラセボは、前の4,731ヶ月以内に脳卒中またはTIAを有するCHDのない被験者に投与され、アトルバスタチン80mg群ではプラセボと比較して出血性脳卒中の発生率が高かった（55、2.3%アトルバスタチン対. 33, 1.4%プラセボ、HR:1.68,95%CI:1.09, 2.59,p=0.0168). 致命的な出血性脳卒中の発生率は、治療群間で同様であった（17対. アトルバスタチン群およびプラセボ群については、それぞれ18). 非出血性脳卒中の発生率は、アトルバスタチン（38、1）で有意に高かった.プラセボ群と比較して6％）群（16、0.7%). 調査の記入項目の出血性およびlacunar打撃を含むあるベースライン特徴は、atorvastatinのグループの出血性脳卒中のより高い発生と関連付けられました

CNS毒性

アトルバスタチン

脳出血は、3ヶ月間治療されたメス犬に120mg/kg/日で見られた. 脳出血および視神経の空胞化は11mg/kg/日までの線量のエスカレートの週の後に死に至った状態で犠牲にされた別のメス犬で見られました280. 120mg/kgの線量は全身の露出でおよそ16回の人間血しょう区域の下カーブ（AUC、0-24時間）80mg/日の最高の人間の線量に基づいて起因しました. 単一の強壮性けいれんは、2つの雄犬（10mg/kg/日で治療されたものと120mg/kg/日で治療されたもの）のそれぞれにおいて2年間の研究で見られた. 慢性治療後のマウスでは、最大2年間400mg/kg/日までの用量で、または最大100mg/kg/日までの用量でラットでCNS病変は観察されていない. これらの用量は、6-11回（マウス）および8-16回（ラット）のヒトAUC（0-24）であり、80mg/日の最大推奨ヒト用量に基づいていた

CNS血管病変は、血管周囲出血、浮腫、および血管周囲腔の単核細胞浸潤を特徴とし、このクラスの他のメンバーと一緒に治療された犬で観察されている。 このクラスの化学的に類似した薬物は、臨床的に正常な犬において、最高推奨用量を服用しているヒトにおける平均薬物レベルよりも約30倍高い血漿薬物レベルを産生する用量で用量依存的に視神経変性（網膜原性線維のウォーラー変性）を産生した。

患者カウンセリング情報

FDAが承認した患者ラベルを読むように患者に助言する (患者情報).

患者は彼らの国民のコレステロールの教育プログラム(NCEP)に付着するように助言されるべきです推薦された食事療法、規則的な練習プログラムおよび絶

筋肉痛

Colmibeとの療法を始めているすべての患者はmyopathyの危険の助言され、特に倦怠感か熱と一緒に伴われたらまたはこれらの筋肉印か徴候がColmibeの中断の後で持続すればすみやかに説明されない筋肉苦痛、柔軟性または弱さを報告するように言われるべきです。 特定のタイプの薬を服用したり、グレープフルーツジュースを大量に（>1リットル）消費すると、この発生のリスクが高まります。 患者は彼らの医者とすべての薬物を、規定および店頭、論議するべきです。

肝臓酵素

肝臓酵素検査は、Colmibeの開始前に、および肝障害の徴候または症状が生じた場合に実施することが推奨される。 Colmibeで治療されたすべての患者は、疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿、または黄疸を含む肝障害を示す可能性のある症状を速やかに報告する

妊娠

妊娠可能年齢の女性はColmibeを使用している間妊娠を防ぐのに避妊の有効な方法を使用するように助言されるべきです。 あなたの患者と将来の妊娠計画を議論し、彼らが想像しようとしている場合はColmibeの服用を中止するときについて議論します。 患者は妊娠すればColmibeの取ることを止め、彼らのヘルスケアの専門家を呼ぶべきであること助言されるべきです。

母乳育児

母乳で育てている女性はColmibeを使用しないように助言されるべきです。 脂質障害があり、授乳中の患者は、医療専門家とオプションを議論することをお勧めする必要があります。

重要な保管および管理手順

患者はFDA公認の忍耐強い分類を見るように助言されるべきです (患者情報).

錠剤は全体を飲み込むべきである。 錠剤を粉砕、溶解、または噛まないでください。

線量が逃されれば、患者は余分な線量を取るべきではないです。 で再開の予定。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

動物の発癌性か豊饒の調査はezetimibeおよびatorvastatinの組合せと行なわれませんでした。 エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせは変異原性の証拠を示さなかった in vitro 微生物変異原性（Ames）試験において、 サルモネラチフス そして 大腸菌（エシェリヒア-コリ） 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった in vitro 代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブおよびアトルバスタチンを有するヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせによる250mg/kgまでの用量で遺伝毒性の証拠はなかった（1：1）。 インビボ マウス小核テスト。

エゼティミベ

Ezetimibeを用いた104週の食餌療法の発癌性の調査は1500mg/kg/日（男性）および500mg/kg/日（女性）までの線量のラットで行なわれました（-20総ezetimibeのための10mgのauc0-24hrに基づ Ezetimibeを用いた104週の食餌療法の発癌性の調査はまた500mg/kg/日までの線量でマウスで行なわれました（>150総ezetimibeのためのauc0-24hrに基づいて毎日10mgの人間 薬物投与ラットまたはマウスにおける腫よう発生率の統計的に有意な増加はなかった。

変異原性の証拠は観察されなかった in vitro 微生物変異原性（Ames）試験において、 サルモネラチフス そして 大腸菌（エシェリヒア-コリ） 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった in vitro 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 さらに、の遺伝毒性の証拠がありませんでした インビボ マウス小核テスト。

ラットで行なわれるezetimibeの口頭（gavage）豊饒の調査では男性かメスのラットの1000mg/kg/日までの線量で生殖毒性の証拠がありませんでした（-7総ezetimibeのためのauc0-24hrに基づいて毎日10mgの人間の露出の~倍の）。

アトルバスタチン

2年間の発癌性試験では、用量レベル10、30、および100mg/kg/日のラットでは、高用量の女性の筋肉に2つのまれな腫瘍が見つかりました：一つは横紋筋肉腫であり、別のものは線維肉腫であった。 この用量は、血漿AUC0-24hr値を表し、約16-mg経口投与後の平均ヒト血漿薬物曝露の80倍である。

2年間の発癌性研究100、200、または400mg/kg/日を与えられたマウスでは、高用量の男性の肝腺腫と高用量の女性の肝癌の有意な増加をもたらした。 これらの知見は、血漿AUC0-24hr値で約6倍の平均ヒト血漿薬物曝露80mg経口投与後に発生しました。

In vitro、アトルバスタチンは新陳代謝の活発化の有無にかかわらず次のテストでmutagenicまたはclastogenicではなかったです:エイムズテストとの サルモネラチフス そして 大腸菌（エシェリヒア-コリ） のHGPRTみ突然変異法に中国のハムスター肺細胞の染色体セン中国のハムスター肺細胞 アトルバスタチンは陰性であった。 インビボ マウス小核テスト。

175mg/kg（人間の露出の15倍）までの線量で行われるラットの調査は豊饒の変更を作り出しませんでした. 2の10ラットの精巣上体における無形成および無精子症があった100mg/kg/日のアトルバスタチンで3ヶ月（16倍のヒトAUC80-mg用量）、精巣重量は30および100mg/kgで有意に低く、精巣上体重量は100mg/kgで低かった. 交配する前に100mg/kg/日を11週間与えられた雄ラットは、精子の運動性、精子の頭部濃度、および異常精子の増加を減少させていた. アトルバスタチンは、10、40、または120mg/kgの用量を与えられた犬における精液パラメータ、または生殖器官の病理組織学に悪影響を及ぼさなかった。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリーx

コルミベ

Colmibeは、妊娠しているか、または妊娠する可能性のある女性には禁忌です。 血清コレステロールや中性脂肪の増加を通常の妊娠です。 脂質低下薬を提供な利益を妊娠中で、コレステロールとコレステロール誘導体が必要なため通常の胎児の開発。 アテローム性動脈硬化症は慢性プロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症療法の長期転帰にほとんど影響を及ぼさないはずである。

妊娠中のコルミベの使用に関する適切かつ十分に制御された研究はありません. スタチンへの子宮内暴露後の先天性異常のまれな報告がありました. 他のスタチンにさらされた女性における約100前向きに続く妊娠のレビューでは、先天性異常、自然流産、および胎児死亡/死産の発生率は、一般集団で予想. しかし、この研究では、バックグラウンド発生率よりも先天異常の三から四倍のリスクの増加を排除することができました. これらの症例の89％において、薬物治療は妊娠前に開始され、妊娠が確認された最初の妊娠中に停止した

スタチンは、妊婦に投与すると胎児の害を引き起こす可能性があります。 Colmibeはアトルバスタチンを含んでいるので、Colmibeはそのような患者が想像して非常にまずないし、潜在的な危険の知らされたときだけ出産の潜在性の女性に管理されるべきです。 Colmibeを取っている間女性が妊娠するようになれば、すぐに中断されるべきであり、患者は妊娠の間に継続的使用を用いる胎児そして知られていた臨床利点の欠乏への潜在的な危険に関して再度助言しました。

エゼティミベ

器官形成中にラットおよびウサギで行われたエゼチミブの経口（gavage）胚-胎児発達研究では、試験された用量（250、500、1000mg/kg/日）で胚致死効果の証拠はなかった). ラットでは、共通の胎児の骨格所見（胸部の肋骨、未分類の頚部椎骨のcentra、短くされた肋骨の余分対）の高められた発生は1000mg/kg/日で観察されました（-10 10). Ezetimibeと扱われるウサギでは余分胸部の肋骨の高められた発生は1000mg/kg/日で観察されました（150総ezetimibeのためのauc0-24hrに基づいてmgの毎日の人間の露出). Ezetimibeを越えたプラセンタの場合妊娠ラットおよびウサギされた複数の口頭線量

器官形成の間にラットおよびウサギのstatinsを伴って与えられるezetimibeの多数線量の調査はより高いezetimibeおよびstatinの露出で起因します。 生殖所見は単独療法と比較される組合せ療法のより低い線量で起こります。

アトルバスタチン

アトルバスタチンはラット胎盤を横切り、母体血しょうのそれと同等の胎児のレバーのレベルに達します。 アトルバスタチンは、300mg/kg/日までの用量でラットまたは100mg/kg/日までの用量でウサギで催奇形性ではなかった。 これらの線量は表面積（mg/m）に基づいて約30回（ラット）または20回（ウサギ）人間の露出の倍数で起因しました²).

20、100、または225mg/kg/日を与えられたラットの研究では、妊娠7日目から授乳日21（離乳）まで、225mg/kg/日を投与された母親の仔における出生、新生児、離乳、および. 体重は4日目および21日目に100mg/kg/日で投与された母親の子犬で減少し、子犬の体重は出生時および4日目、21、および91で225mg/kg/日で減少した. 子犬の発達は遅れました（100mg/kg/日での回転性能、225mg/kg/日での音響驚愕、225mg/kg/日での尖頭剥離および眼の開口部). これらの用量は、6回（100mg/kg）および22回（225mg/kg）のヒトAUC80mg/日に対応する. 先天性異常のまれなレポートは、スタチンレダクターゼ阻害剤への子宮内暴露後に受信されています

授乳中の母親

ラット研究では、授乳中の子犬における総エゼチミブへの曝露は、母体血しょうで観察されたそれの半分までであった。 エゼチミブがヒトの母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。

アトルバスタチンがヒトミルク中に排泄されるかどうかは分かっていませんが、このクラスの少量の別の薬物は母乳に入ります。 授乳中のラット仔は、母乳中の血漿および&#

以下の重篤な有害反応は、ラベルの他のセクションでより詳細に議論されています:

• 横紋筋融解症とミオパチー
• 肝臓酵素異常

治験経験

コルミベ

臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、臨床実practiceで観察される速度を反映しない可能性がある。

Colmibe（ezetimibeおよびatorvastatin）プラセボ対照臨床試験では、628人の患者（年齢範囲18-86歳、女性59％、白人85％、黒人6％、ヒスパニック5％、アジア人3％）が治療期間の中央値12週間、Colmibe患者の6％およびプラセボ患者の5％が有害反応のために中止された。

治療中止をもたらし、プラセボよりも大きな速度で起こったColmibeで治療された群における最も一般的な有害反応は次のとおりであった:

• ●筋肉痛(0.8%)
• ●腹痛(0.8%)
• 増えた肝臓酵素(0.8%)

この試験で最も一般的に報告されている有害反応（発生率≥2％およびプラセボよりも大きい）は、ALTの増加（5％）、ASTの増加（4％）、および筋骨格痛（4％）であった。

Colmibeは、2403人の患者における7つの臨床試験（プラセボ対照試験および六つの活性比較試験）における安全性について評価されている。

表2は、プラセボ対照試験からの因果関係の評価にかかわらず、Colmibeで治療された患者の≥2％（n=255）およびプラセボよりも高い発生率で報告された臨床的有害反応の頻度をまとめたものである。

表2*：因果関係にかかわらず、Colmibeで治療された患者の≥2％およびプラセボよりも高い発生率で起こる臨床的および選択された実験室有害反応

12週間の試験を完了した後、適格な患者は、Colmibe（10/10-10/80）またはatorvastatin（10-80mg/日）に相当する共投与されたezetimibeおよびatorvastatinにさらに48週間割り当てられた。 アトルバスタチンとエゼチミブの長期共投与は、アトルバスタチン単独のそれと同様の全体的な安全性プロファイルを有していた。

エゼティミベ

二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、原発性高脂血症を有する2396人の患者（年齢範囲9-86歳、女性50％、白人90％、黒人5％、ヒスパニック3％、アジア人2％）およびLDL-Cの上昇を、エゼチミブ10mg/日で治療し、治療期間の中央値は12週間（範囲0-39週間）であった。

因果関係の評価にかかわらず、エゼチミブで治療された患者の≥2％およびプラセボよりも高い発生率で報告された有害反応を表3に示す。

表3：因果関係にかかわらず、エゼチミブで治療された患者の≥2％およびプラセボよりも高い発生率で起こる臨床的有害反応

アトルバスタチン

アトルバスタチンプラセボ対照臨床試験データベースでは、16,066人の患者（アトルバスタチン8755対プラセボ7311、年齢範囲10.93歳、女性39％、白人91％、黒人3％、アジア人2％、その他4％）の治療期間の中央値53週間、アトルバスタチン患者の9.7％、プラセボ患者の9.5％が因果関係にかかわらず有害反応により中止された。

プラセボ対照試験（n=8755）でアトルバスタチンで治療された患者において、因果関係にかかわらず、最も一般的に報告された有害反応（発生率≥2％およびプラセボよりも大きい）は、鼻咽頭炎（8.3％）、関節痛（6.9％）、下痢（6.8％）、四肢の痛み（6.0％）、および尿路感染症（5.7％）であった。

表4は、因果関係にかかわらず、アトルバスタチン（n=8755）で治療された患者におけるプラセボよりも高い割合で≧2％で報告された臨床的有害反応の頻度

表4：アトルバスタチンのいずれかの用量で治療された患者および因果関係にかかわらずプラセボよりも高い発生率で>2％で起こる臨床的有害反応（患者

ポストマーケティング体験

以下の反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立することは一般に不可能である。

以下に記載される追加の事象は、エゼチミブおよび/またはアトルバスタチンの承認後使用中に同定されている。

血液およびリンパ系疾患: 血小板減少症

神経系障害: 頭痛、めまい、感覚異常、末梢神経障害

スタチンの使用に関連する認知障害（例えば、記憶喪失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱）のまれな市販後の報告があった。 これらの認知問題については、これまでに報告されたすべての穏. レポートは一般にnonserious、statinの中断にリバーシブル、徴候の手始めに可変的な時（1日から年）および徴候の解決（3週の中央値）である。

胃腸障害: 膵炎

皮膚および皮下組織の障害: 血管性浮腫、水疱性発疹（多形性紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群、および毒性表皮壊死症を含む）、発疹、じんましん

筋骨格系および結合組織障害: 筋炎、ミオパチー/横紋筋融解症

スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパチーのまれな報告があった。

傷害、中毒および手続き上の合併症: 腱断裂

免疫システム障害: アナフィラキシー、過敏症反応

肝胆道障害: 肝炎、胆石症、胆嚢炎、致死的および非致死的な肝不全

精神疾患: うつ病呼吸器：間質性肺疾患

検査異常: 上昇クレアチンホスホキナーゼ

一般的な障害および投与部位の状態: 疲労

コルミベ

Colmibeによる過量投与の特定の治療は推奨できません。 過剰摂取の場合、患者は症候的に治療され、必要に応じて支持的措置が設けられるべきである。

エゼティミベ

臨床研究では、エゼチミブの投与は、50mg/日から15健常者まで14日、40mg/日から18原発性高脂血症の患者まで56日、および40mg/日から27ホモ接合性シトステロール血症の患者まで26週間、一般によく耐容された。 ホモ接合シトステロール血症を有するある女性患者は、臨床的または実験室での有害事象が報告されていない状態で、エゼチミブ120mg/日の偶発的な過量投与を28日間服用した。

アトルバスタチン

血漿タンパク質への広範な薬物結合のために、血液透析はアトルバスタチンクリアランスを有意に増強するとは予想されない。

臨床研究では、ldlの主要なタンパク質成分であるtotal-C、LDL-CおよびApo Bのレベルの上昇がヒトのアテローム性動脈硬化症を促進することが示されてい. さらに、HDL-Cのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症の発症と関連している. 疫学的研究により、心血管の罹患率および死亡率は、total-CおよびLDL-Cのレベルによって直接変化し、HDL-Cのレベルに反比例することが確立されてい. LDLのように、非常に低密度リポタンパク質（VLDL）、中間密度リポタンパク質（IDL）、および残りを含むコレステロール富化トリグリセリドが豊富なリポタンパク質も、アテローム性動脈硬化症を促進することができます. 冠状動脈および心血管の罹患率および死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはTGの低下の独立した効果は決定されていない

アトルバスタチンならびにその代謝産物のいくつかは、ヒトにおいて薬理学的に活性である。 肝臓は作用の主要部位であり、コレステロール合成およびLDLクリアランスの主要部位である。 薬剤の適量は、全身の薬剤の集中よりもむしろ、LDL-Cの減少とよりよく関連します。 薬物投与量の個別化は、治療応答に基づくべきである。

コルミベ

Colmibeはezetimibeおよびatorvastatinのタブレットの対応する線量のcoadministrationにbioequivalentであるために示されていました。

吸収

エゼティミベ

経口投与の後で、ezetimibeは薬理学的に活動的なフェノールのグルクロニド（ezetimibe glucuronide）に吸収され、広く抱合します。

アトルバスタチン

経口投与の後の最高血しょうatorvastatinの集中は1から2時間以内に起こります. 吸収の程度はアトルバスタチンの線量に比例して増加します. アトルバスタチン（親薬物）の絶対生物学的利用能は約14％であり、hmg-CoAレダクターゼ阻害活性の全身的利用能は約30％である%. 低い全身の可用性は、胃腸粘膜および/または肝臓の最初のパス代謝におけるシステム前クリアランスに起因する. 血漿アトルバスタチン濃度は、朝と比較して夕方の薬物投与後（CmaxおよびAUCでは約30％）より低い. ただし、LDL-Cの減少は薬剤の管理の日の時間にもかかわらず同じです

経口吸収に及ぼす食物の影響

コルミベ

Colmibe10/80錠剤を高脂肪食で投与した場合、アトルバスタチンCmaxは7％減少し、アトルバスタチンAUCに対する効果は観察されなかった。 高脂肪食は非抱合エゼチミブの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

Colmibeは食べ物の有無にかかわらず撮影することができます。

配布

エゼティミベ

エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合している（>90％）。

アトルバスタチン

アトルバスタチンの平均分布量は約381リットルである。 アトルバスタチンは血しょう蛋白質に区切られる≥98%です。 およそ0.25の血/血しょう比率は赤血球への悪い薬剤の浸透を示します。 ラットの観察に基づいて、atorvastatinは人間のミルクで分泌するために本当らしいです。

代謝および排泄

エゼティミベ

Ezetimibeは主にそれに続く胆汁および腎臓の排泄物を用いるglucuronideの共役によって小腸およびレバーで新陳代謝します。 最低の酸化代謝は評価されるすべての種で観察されました。

ヒトでは、エゼチミブは急速にエゼチミブ-グルクロニドに代謝される。 Ezetimibeおよびezetimibeglucuronideは血しょうの総薬剤のおよそ10から20%および80から90%を、それぞれ構成する血しょうで検出される主要な薬剤得られた混合物です。 Ezetimibeおよびezetimibeグルクロニドはezetimibeおよびezetimibeglucuronide両方のためのおよそ22時間の半減期の血しょうから除去されます。 血しょう濃度-時間プロファイルは複数のピークを示し，腸肝リサイクルを示唆した。

次の経口投与の ¹⁴C-エゼチミブ（20mg）ヒト被験者に対して、総エゼチミブ（ezetimibe ezetimibe-glucuronide）は、血漿中の総放射能の約93％を占めていた。 48時間後、血漿中の放射能の検出可能なレベルはなかった。

投与された放射能の約78％および11％は、それぞれ10日間の収集期間にわたって糞便および尿中に回収された。 Ezetimibeは糞便の主要なコンポーネントで、管理された線量の69%をezetimibeグルクロニドは尿の主要なコンポーネントで、管理された線量の9%を占めましたが占めま

アトルバスタチン

アトルバスタチンはオルトおよびparahydroxylated派生物およびさまざまなベータ酸化プロダクトに広く新陳代謝します。 In vitro オルトおよびパラヒドロキシル化代謝物によるHMG-CoAレダクターゼの阻害は、アトルバスタチンのそれと同等である。 Hmg-CoAレダクターゼの循環阻害活性の約70％は、活性代謝産物に起因する。 In vitro 調査はエリスロマイシン、このアイソザイムの知られていた抑制剤との同時投与の後で人間のatorvastatinの高められた血しょう集中と一致したシトクロムP450 3A4によるatorvastatinの新陳代謝の重要性を提案します。 動物では、オルトヒドロキシ代謝産物はさらにグルクロン化を受ける。

アトルバスタチンおよびその代謝産物は、主に肝臓および/または肝外代謝後の胆汁中で排除されるが、薬物は腸肝再循環を受けないようである。 ヒトにおけるアトルバスタチンの平均血漿排除半減期は約14時間であるが、hmg-CoAレダクターゼの阻害活性の半減期は、活性代謝産物の寄与により20-30 アトルバスタチンの用量の2％未満は、経口投与後の尿中に回収される。