コンポーネント:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
エゼチミブおよびシンバスタチン
エゼチミベ、シンバスタチン
懸濁液のための粉、エアロゾル、泡、カプセル、懸濁液のため、注入、キット、解決のための粉、タブレット
脂質改変剤による治療は,高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが有意に増加している個人における複数の危険因子の介入の一つの成分のみであるべきである。 薬物療法は食事療法への付加物として飽和脂肪でおよびコレステロール制限される食事療法への応答および単独で他のnonpharmacologic手段が不十分なとき示さ
原発性高脂血症
EzetimibeおよびSimvastatin®は高い総コレステロール(総C)、低密度の脂蛋白質のコレステロール(LDL-C)、apolipoprotein B(Apo B)、トリグリセリド(TG)、および非高密度脂蛋白質のコレステロール(非HDL-C)の減少のために、および第一次(heterozygous家族性および非家族性の)hyperlipidemiaまたは混合されたhyperlipidemiaの患者の高密度脂蛋白質のコレステロール(HDL-C)を増加するために示されます。
ホモ接合型家族性高コレステロール血症(HoFH)
EzetimibeおよびSimvastatinはhomozygous家族性の高脂血症の患者の高い総CそしてLDL-Cの減少のために、他の脂質低下処置(例えば、LDLのapheresis)への付加物としてまたはそのような処
使用の制限
シンバスタチンのために示されるそれ以上の心血管の罹患率そして死亡率のEzetimibeそしてSimvastatinの増加利点は確立されませんでした。
エゼチミブおよびシンバスタチンは、フレドリクソンI型、III型、IV型、およびV型脂質異常症では研究されていない。
推薦された投薬
通常の適量の範囲は10/10のmg/dayから10/40のmg/dayです。 推奨される通常の開始用量は、10/10mg/日または10/20mg/日である。 EzetimibeおよびSimvastatinは食糧の有無にかかわらず夕方の単一の毎日の線量として、取られるべきです。 LDL-Cのより大きな減少を必要とする患者(55%を超える)は、中等度から重度の腎障害(推定糸球体濾過率が60mL/分/1.73m2未満)がない場合、10/40mg/日で開始することができる。 エゼチミブおよびシンバスタチンの開始または滴定後、脂質レベルは2週間以上後に分析し、必要に応じて投与量を調整することができる。
10/80mgのための限られた投薬
Myopathyの高められた危険が原因で、処置の最初の年の間の横紋筋融解症を含んで、特に、EzetimibeおよびSimvastatinの10/80mgの線量の使用筋肉毒性の証拠なしでEzetimibeおよびSimvastatin10/80mgを慢性的に(例えば、12か月または多く)取っている患者に制限されるべきです。
現在禁忌されているか、またはsimvastatinのための線量の帽子と関連付けられる相互作用の薬剤で始められる必要があるEzetimibeおよびSimvastatinの10/80mg線量を容認している患者は薬剤-薬剤相互作用のためのより少ない潜在性の代わりとなるstatinかstatinベースの養生法に転換するべきです。
ミオパチーの高められた危険が原因で、EzetimibeおよびSimvastatinの10/80mgの線量と関連付けられる横紋筋融解症を含んでEzetimibeおよびSimvastatinの10/40mgの線量を利用する彼らのLDL-Cの目的を達成することない患者は10/80mgの線量に滴定されるべきではなかったりより大きいLDL-Cの低下を提供する代わりとなるLDL-C低下処置に置かれるべきです。
他の薬剤との同時投与
ベラパミル、ジルチアゼム、またはドロネダロンを服用している患者
- エゾチミブおよびシンバスタチンの使用量は10/10mg/日を備えてはならない。
アミオダロン、アムロジピンまたはラノラジンを服用している患者
- エゾチミブおよびシンバスタチンの使用量は10/20mg/日を超えてはならない。
胆汁酸隔離剤を服用している患者
- エゼチミブおよびシムバスタチンの薬は硫酸のセクエストラントの管理の後の2時間の前にまたは4時間に大きくよりまたは同じことが起こる
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者
ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者の推奨用量は、夕方のエゼチミブおよびシンバスタチン10/40mg/日である。 そのような処置が利用できなければEzetimibeおよびSimvastatinはこれらの患者で他の脂質低下処置(例えば、LDLのapheresis)に付加物としてまたは使用されるべきです。
Simvastatinの露出はlomitapideの併用とおよそ倍増します、従って、EzetimibeおよびSimvastatinの線量はlomitapideを始めれば50%減らされるべきです。 EzetimibeおよびSimvastatinの適量はlomitapideを取っている間10/20mg/day(または10/40mg/day前にsimvastatinを80mg/day慢性的に取った患者のために、例えば、12か月または筋肉毒性の証拠なし
腎障害-慢性腎疾患の患者さん
軽度の腎障害(推定GFRが60mL/分/1.73m2以上)の患者では、投与量の調整は必要ありません。 慢性腎疾患および推定糸球体濾過率が60mL/分/1.73m2未満の患者では、エゼチミブおよびシンバスタチンの用量は、夕方に10/20mg/日である。 このような患者では、より高い用量を注意深く監視して使用する必要があります。
老人患者
高齢者患者では投与量の調整は必要ありません。
ナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)を服用している中国人患者
シンバスタチン40mgを脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)と同時投与している中国人患者のミオパチーのリスクが高いため、エゼチミブおよびシンバスタチン用量が10/20mg/日を超えるナイアシン含有製品の脂質修飾用量(1g/日ナイアシン以上)と同時投与している中国人患者を治療する場合は注意が必要である。. Myopathyのための危険が用量関連であるので、中国の患者はナイアシン含んでいるプロダクトの脂質変更の線量と共投与されるEzetimibeおよびSimvastatin10/80mgを受け取る. ミオパチーのリスク増加の原因は知られていない. 中国の患者で観察されるナイアシン含有製品の脂質修飾用量とシンバスタチンの共投与によるミオパチーのリスクが他のアジアの患者に適用され.
EzetimibeおよびSimvastatinは以下の条件で禁忌である:
- 強力なCYP3A4阻害剤(例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、およびコビシスタット含有製品)の併用投与。
- ゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールの併用投与。
- この薬の任意の成分に対する過敏症。
- のトランザミナーゼのレベルの動的な説明できない性質がある上条。
- 妊娠している、または妊娠する可能性のある女性. 血清コレステロールや中性脂肪の増加を通常の妊娠、コレステロールはコレステロール誘導体に不可欠な胎児の開発. HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン)は、シンバスタチンなど、コレステロール合成およびコレステロール由来の他の生物学的に活性な物質の合成を減少させるため、妊娠中の女性に投与するとエゼチミブおよびシンバスタチンは胎児に害を及ぼす可能性がある。. アテローム性動脈硬化症は慢性過程であり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を及ぼさな. 妊娠中のエゼチミブおよびシンバスタチンの使用に関する十分かつ十分に制御された研究はないが、まれな報告では、スタチンへの子宮内曝露後に先天異. ラットおよびウサギの動物の再生の調査では、simvastatinは催奇形性の証拠を明らかにしませんでした. エゼチミブおよびシンバスタチンは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低い場合にのみ、妊娠可能年齢の女性に投与されるべきである。 この薬剤を取っている間患者が妊娠するようになれば、EzetimibeおよびSimvastatinはすぐに中断され、患者は胎児に潜在的な危険の通知されるべきです。
- 授乳中の母親。 しかしsimvastatinが人間のミルクに排泄されるかどうか知られていません、このクラスのわずか別の薬剤は母乳に渡ります。 Statinsに看護の幼児で深刻な不利な反作用のための潜在性があるので、EzetimibeおよびSimvastatinの処置を要求する女性は彼らの幼児を母乳で育てるべきではないで
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
ミオパチー/横紋筋融解症
シンバスタチンは時折正常(ULN)の十倍の上限の上のクレアチンのキナーゼとの筋肉痛、柔軟性または弱さとして明らかにされるmyopathyを引き起こします。 ミオパチーは、時にはミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず横紋筋融解症の形をとり、まれな死亡者が発生している。 ミオパチーのリスクは、血漿中の高レベルのスタチン活性によって増加する。 ミオパチーの素因となる要因には、高齢(65歳以上)、女性の性別、制御されていない甲状腺機能低下症、および腎障害が含まれる。
横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、用量に関連するものである. 41,413人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験データベースでは、24,747人(約60%)のうち、少なくとも4年のフォローアップ中央値で研究に登録され、ミオパチーの発生率はそれぞれ約0.03%および0.08%で20および40mg/日であった。 80mg(0.61%)のミオパチーの発生率は、低用量で観察されたものよりも不釣合いに高かった。 これらの試験では、患者は注意深く監視され、いくつかの相互作用する医薬品は除外された。
心筋梗塞の歴史の12,064人の患者がsimvastatinと扱われた臨床試験では(平均フォローアップ6.7年)、80mg/日の患者におけるミオパチー(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の上限の10倍による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)の発生率は約0.9%と比較して0.02mg/日の患者のための20%. 横紋筋融解症(CK>40回ULNを有するミオパチーとして定義される)の発生率は、80mg/日の患者における約0であった.4mg/日の患者のための0%と比較される20%. 横紋筋融解症を含むミオパチーの発生率は、最初の年の間に最も高かったし、特に治療のその後の年の間に減少しました. この試験では、患者は慎重に監視され、いくつかの相互作用する医薬品は除外されました
Myopathyの危険は、横紋筋融解症を含んで、類似したまたはより大きいLDL-C低下有効性の他のstatin療法と比較されるsimvastatin80mgの患者でより大きく、simvastatinのより低い用. ると、EzetimibeおよびSimvastatinの10/80mgおよdos eはEzetimibeおよびSimvastatin10/80ずっとmgを慢性的に取っている患者でだけ使用されるべきです(例えば、筋肉毒性の証拠なしで12か月または多くのためにます。 しかし現在EzetimibeおよびSimvastatinの10/80mg線量を容認している患者が禁忌とされるか、またはsimvastatinのための線量の帽子と関連付けられる相互作用の薬剤で始められ. 患者はmyopathyの高められた危険の、横紋筋融解症を含んで、すみやかに説明できない筋肉痛、柔軟性または弱さを報告するために助言されるべきです. 症状が発生した場合、治療は直ちに中止する必要があります
心臓および腎保護(SHARP)の研究では、慢性腎疾患を有する9270人の患者が、エゼチミブおよびシンバスタチン10/20mg(n=4650)またはプラセボ(n=4620)を投与された。 フォローアップ期間の中央値4.9年の間、ミオパチー(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の10倍の上限による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)の発生率は、エゼチミブおよびシンバスタチンで0.2%、プラセボで0.1%であった:横紋筋融解症(CK>ULNの40倍のミオパチーとして定義される)は、エゼチミブおよびシンバスタチンで0.09%、プラセボで0.02%であった。
エゼチミブの市販後の経験では、ミオパチーおよび横紋筋融解症の症例が報告されている。 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを開始する前にスタチンを服用していた。 但し、横紋筋融解症はezetimibeの単独療法とフィブリン酸の派生物のような横紋筋融解の高められた危険と、関連付けられるために知られている代理店へのezetimibeの付加と報告されました。 EzetimibeおよびSimvastatinおよびfenofibrateは、同時に取れば、myopathyが診断されるか、または疑われれば両方ともすぐに中断されるべきです。
免疫媒介壊死性ミオパチー(IMNM)、自己免疫性ミオパチー、スタチンの使用に関連付けられているのまれな報告がありました。 IMNMは、近位筋力低下およびスタチン治療の中止にもかかわらず持続する血清クレアチンキナーゼの上昇、有意な炎症を伴わない壊死性ミオパチーを示す筋生検、免疫抑制剤による改善によって特徴付けられる。
EzetimibeおよびSimvastatinの療法を始めているか、またはEzetimibeおよびSimvastatinの線量が高められているすべての患者はmyopathyの危険の特に倦怠感か熱と一緒に伴われたら、または筋肉印および徴候がEzetimibeおよびSimvastatinを中断した後持続すれば、すみやかに説明できない筋肉痛、柔軟性または弱さを報告するように助言されるべきです。 ミオパチーが診断または疑われる場合は、エゼチミブおよびシンバスタチン療法を直ちに中止する必要があります。 ほとんどの場合、simvastatinの処置がすみやかに中断されたときに解決される筋肉徴候およびCKの増加。 定期的なCKの決定はEzetimibeおよびSimvastatinとの療法を始めるか、または線量が増加している患者で考慮されるかもしれませんが、そのような監視がmyopathyを防ぐという保証はありません。
シンバスタチンによる治療で横紋筋融解症を発症した患者の多くは、通常、長期にわたる糖尿病の結果として腎不全を含む複雑な病歴を有している。 EzetimibeおよびSimvastatinを取っているそのような患者はより近い監視に値します。
EzetimibeおよびSimvastatin療法は廃止される場合が著しく高架CPKのレベルが出現する可能性は筋診断はその疑いがある. EzetimibeおよびSimvastatin療法はまたrhabdomyolysis、例えば、敗血症、低血圧、大手術、外傷、厳しい新陳代謝、内分泌、または電解物の無秩序、または自由な癲癇に二次腎不全の開発にし向ける激しくか深刻な状態を経験しているあらゆる患者で一時的に源泉徴収されるべきです。
薬物相互作用
ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクは、血漿中のスタチン活性の高いレベルによって増加する. シンバスタチンはシトクロムP450アイソフォーム3A4によって代謝される。. この新陳代謝のパスを禁じるある特定の薬剤はsimvastatinの血しょうレベルを上げ、myopathyの危険を高めるかもしれません. これらには、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、マクロライド系抗生物質エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトライド系抗生物質テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ボセプレビル、テラプレビル、抗うつ薬ネファゾドン、コビシスタット含有製品、またはグレープフルーツジュースが含まれる。. これらの薬物とエゼチミブおよびシンバスタチンとの組み合わせは禁忌である. 強力なCYP3A4阻害剤による短期治療が避けられない場合、治療中にエゼチミブおよびシンバスタチンによる治療を中断しなければならない.
エゼチミブおよびシンバスタチンとゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールとの併用は禁忌である。
注意はEzetimibeおよびSimvastatinが付いているfenofibratesを規定するときこれらのエージェントが単独で与えられたときmyopathyを引き起こすことができ、同時投与されると危険が高められるので使用されるべきです。
横紋筋融解症を含むミオパチーの症例はコルヒチンと共投与されたシンバスタチンで報告されており,エゼチミブとシンバスタチンをコルヒチンで処方する場合は注意が必要である。
他の脂質低下薬(フェノフィブラート、ナイアシンの≥1g/日、または、HoFH、ロミタピド患者の場合)、amiodarone、dronedarone、verapamil、diltiazem、amlodipine、またはranolazine[も参照してください 適量および管理, ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者].
横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は、ナイアシン含有製品の脂質修飾用量(≥1g/日ナイアシン)と共投与されたシンバスタチンで観察されている. 進行中の、二重盲検、無作為化された心血管の結果の試験では、独立した安全監視委員会はmyopathyの発生がniacincontainingプロダクトの脂質変更の線量と共投与されるsimvastatin40mgかezetimibe/simvastatin10/40mgを取っている中国人以外の患者と比較される中国語でより高いことを識別しました. 注意はナイアシン含んでいるプロダクトの脂質変更の線量と同時投与される10/20mg/日を超過する線量でEzetimibeおよびSimvastatinと中国の患者を扱うとき使用さ.ミオパチーのリスクは用量関連であるため、中国の患者はEzetimibeとSimvastatin10/80mgをナイアシン含有製品の脂質修飾用量と同時投与すべきではありません. 中国の患者で観察されるナイアシン含有製品の脂質修飾用量とシンバスタチンの共投与によるミオパチーのリスクが他のアジアの患者に適用されるかどうかは不明である。
相互作用するエージェントのための処方勧告を表1に要約する。
表1:ミオパチー/横紋筋融解症のリスク増加に関連する薬物相互作用
相互作用エージェント | おすすめの処方 |
強力なCYP3A4薬剤、例えば: | エゼチミブおよびシムバスタチンと共に |
イトラコナゾール | |
ケトコナゾール | |
ポサコナゾール | |
ボリコナゾール | |
エリスロマイシン | |
クラリスロマイシン | |
テリスロマイシン | |
ヒビオテア剤 | |
ボセプレビル | |
テラプレビル | |
ネファゾ | |
コビシスタット含有製品 | |
ゲムフィブロジル | |
シクロスポリン | |
ダナゾール | |
ベラパミル | Φ10/10mgのエゾチミブおよびシンバスタチンを通過しないで下さい |
ジルチアゼム | |
ドローネダローネ | |
アミオダロン | Φ10/20mgのエゾチミブおよびシンバスタチンを透過しないで下さい |
アムロジピン | |
ラノラジン | |
ロミタピド | Hofhの患者のために、φ10/20mgのエゾチミブおよびシムバスタチンを透過しないで下さい* |
グレープフルーツジュー | グレープフルーツジュース |
*筋肉毒性の証拠なしで80mg simvastatinを慢性的に(挙12か月または多く)取っているHoFHの患者のために、lomitapideを取るとき10/4 0mg EzetimibeおよびSimvastatinを超過しないで下さい。 |
肝臓酵素
三つのプラセボ対照、12週間の試験では、血清トランスアミナーゼにおける連続上昇(≥3X ULN)の発生率は1であった.患者のための全体の7%はEzetimibeおよびSimvastatinと扱われ、2の発生とdoserelatedようでした.患者のための6%はEzetimibeおよびSimvastatinと扱いました10/80. 新しく治療された患者と以前に治療された患者の両方を含む制御された長期(48週)拡張では、血清トランスアミナーゼにおける連続上昇(≥3X ULN)の発.全体の8割と3.患者のための6%はEzetimibeおよびSimvastatinと扱いました10/80. トランスアミナーゼにおけるこれらの上昇は、一般的に無症候性であり、胆汁うっ滞に関連しておらず、治療の中止後または継続的な治療でベースライン
SHARPでは、慢性腎疾患を有する9270人の患者が、毎日エゼチミブおよびシンバスタチン10/20mg(n=4650)またはプラセボ(n=4620)を受け取るように割り当てられた。 4.9年のフォローアップ期間の中央値の間に、トランスアミナーゼ(>3X ULN)の連続上昇の発生率は、エゼチミブとシンバスタチンの0.7%とプラセボの0.6%
肝機能検査は、エゼチミブおよびシンバスタチンによる治療開始前に行われ、その後臨床的に示されるときに行われることが推奨される。 Simvastatinを含むstatinsを、取っている患者の致命的で、非致命的な肝不全のまれな市販後のレポートがずっとあります。 エゼチミブおよびシンバスタチンによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が生じた場合、速やか 代替病因が見つからない場合は、EzetimibeとSimvastatinを再起動しないでください。 ALTは筋肉から発する可能性があるため、CKで上昇するALTはミオパチーを示す可能性があることに注意してくださ
EzetimibeおよびSimvastatinは相当な量のアルコールを消費するおよび/または肝臓病の過去の歴史がある患者で注意して使用されるべきです。 活性肝疾患または原因不明の持続性トランスアミナーゼ上昇は、エゼチミブおよびシンバスタチンの使用に対する禁忌である。
内分泌機能
HbA1cおよび空腹時の血清グルコースレベルの増加は、シンバスタチンを含むHMG-CoA還元酵素阻害剤で報告されている。
患者カウンセリング情報
FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言する (患者情報).
患者は絶食の脂質のパネルの彼らの国民のコレステロールの教育プログラム(NCEP)推薦された食事療法、規則的な練習プログラムおよび周期的なテストに従うように助言されるべきです。
患者はezetimibeおよびsimvastatinと同時に取るべきではない物質について尋ねられるべきです。 患者はまたEzetimibeおよびSimvastatinを取っていること新しい薬物を規定するか、または既存の薬物の線量を高める他のヘルスケアの専門家を知らせるように助言
筋肉痛
EzetimibeおよびSimvastatinの療法を始めているすべての患者はmyopathyの危険の特に倦怠感か熱と一緒に伴われたら、またはこれらの筋肉印か徴候がEzetimibeおよびSimvastatinを中断した後持続すれば、横紋筋融解症を含んで、すみやかに説明できない筋肉痛、柔軟性または弱さを報告するように言われるべきです。 10/80-mg用量を使用している患者は、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが10/80-mg用量のus eと共に増加することを知らされるべきである。 エゼチミブとシンバスタチンの使用で発生する横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、特定のタイプの薬を服用したり、グレープフルーツジュースを消費するときに増加する。 患者は彼らのヘルスケアの専門家とすべての薬物、規定およびカウンターに、論議するべきです。
肝臓酵素
肝機能検査は、エゼチミブおよびシンバスタチンの開始前に行われ、その後臨床的に示されるときに行われることが推奨される。 EzetimibeおよびSimvastatinと扱われるすべての患者は疲労、無食欲症、右の上部の腹部の不快、暗い尿または黄疸を含むレバー傷害を、示すかもしれない徴候をすみやかに報告するように助言されるべきです。
妊娠
妊娠可能年齢の女性はEzetimibeおよびSimvastatinを使用している間妊娠を防ぐのに避妊の有効な方法を使用するように助言されるべきです。 あなたの患者と未来の妊娠の計画を論議し、想像することを試みればEzetimibeおよびSimvastatinを取ることを止めるためにいつ論議して下さい。 患者は妊娠するようになればEzetimibeおよびSimvastatinを取ることを止め、彼らのヘルスケアの専門家を呼ぶべきであること助言されるべきです。
母乳育児
母乳で育てている女性はEzetimibeおよびSimvastatinを使用しないように助言されるべきです。 脂質異常があり、母乳で育てている患者は彼らのヘルスケアの専門家と選択を論議するように助言されるべきです。
非臨床毒性学
発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害
エゼチミブおよびシンバスタチン
動物の発癌性か豊饒の調査はezetimibeおよびsimvastatinの組合せと行なわれませんでした。 エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせは、変異原性の証拠を示さなかった インビトロ 微生物変異原性(Ames)試験では、 サルモネラ-チフス そして 大腸菌() 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった インビトロ 代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブおよびシンバスタチンを有するヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせによる600mg/kgまでの用量での遺伝毒性の証拠はなかった(1:1)。 in vivo マウス小核試験。
エゼティミベ
エゼチミブを用いた104週間の食餌療法の発癌性の調査は1500mg/kg/日(男性)および500mg/kg/日(女性)までの線量のラットで行われました(総ezetimibeのためのAUC0-24hに基 エゼチミブを用いた104週間の食物発癌性研究はまた、500mg/kg/日までの用量でマウスで行われた(>150倍のヒト曝露10総エゼチミブのAUC0-24hに基づく)。 薬物処理ラットまたはマウスにおける腫よう発生率の統計的に有意な増加はなかった。
変異原性の証拠は観察されなかった インビトロ 微生物変異原性(Ames)試験では、 サルモネラ-チフス そして 大腸菌() 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった インビトロ 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 さらに、に遺伝毒性の証拠がありませんでした in vivo マウス小核試験。
ラットで行われたエゼチミブの経口(gavage)不妊治療の研究では、男性または女性のラットで1000mg/kg/日までの用量で生殖毒性の証拠はなかった(総エゼチミブのAUCに基づいて毎日7mgのヒト曝露の10倍)。
シンバスタチン
72週間の発癌性試験では、マウスは25、100、および400mg/kg体重のシンバスタチンの毎日の用量を投与し、平均血漿薬物レベル約1、4、および8倍の平均ヒト. 肝癌は男性の90%の最高の発生の高線量の女性そしてmidandの高線量の男性でかなり高められました. 肝臓の腺腫の発生率は、中用量および高用量の女性で有意に増加した. 薬剤の処置はまたかなり中間および高用量の男性および女性の肺アデノーマの発生を高めました. ハーダー腺(げっ歯類の眼の腺)の腺腫は、対照よりも高用量マウスで有意に高かった. 腫瘍形成効果の証拠は25mg/kg/日で観察されなかった
別の92週間の発癌性試験では、25mg/kg/日までの用量でマウスにおいて、腫瘍形成効果の証拠は観察されなかった(平均血漿薬物レベルは、AUCによって測定された1mgのシンバスタチンを与えられたヒトより80倍高かった)。
25mg/kg/日のラットでの二年間の研究では、約11mgのシンバスタチンを与えられたヒトよりもシンバスタチンの倍高いレベルに曝された雌ラットの甲状腺濾胞腺腫の発生率に統計的に有意な増加があった(AUCによって測定される)80mgのシンバスタチンを与えられたヒトよりも。
50および100mg/kg/日の用量で第二二年間のラット発癌性研究は、肝細胞腺腫および癌(両方の用量で雌ラットおよび100mg/kg/日で男性で)を産生した。 甲状腺濾胞細胞腺腫は両方の用量で男性および女性で増加し、甲状腺濾胞細胞癌腫は100mg/kg/日で女性で増加した。 甲状腺新生物の発生率の増加は、他のスタチンからの所見と一致するようである。 これらの処置のレベルはおよそ7そして15回(男性)および22および25回(女性)の血しょう薬剤のレベル(AUC)を80mgの毎日の線量の後で平均の人間血しょ
ラットまたはマウス肝代謝活性化の有無にかかわらず,微生物変異原性(Ames)試験において変異原性の証拠は観察されなかった。 さらに、遺伝物質への損傷の証拠はで注意されませんでした インビトロ ラット肝細胞を用いたアルカリ溶出アッセイ、V-79哺乳動物細胞前方突然変異研究、 インビトロ CHO細胞における染色体異常研究、または in vivo マウス骨髄における染色体異常アッセイ。
34週間シンバスタチンで治療された雄ラットでは25mg/kg体重(AUCに基づく最大ヒト曝露レベルの4倍、80mg/日を受けた患者では)の生殖能力が低下したが、この効果は11週間シンバスタチンを雄ラットに同じ用量レベルで投与した生殖能力試験では観察されなかった(精巣上体成熟を含む精子形成の全サイクル)。). いずれの研究からもラットの精巣において顕微鏡的変化は観察されなかった. 180mg/kg/日(表面積に基づいて22mg/日を服用しているヒトの80倍の暴露レベル、mg/m2)では、精細管変性(壊死および精子形成上皮の喪失)が観察された。. イヌでは、10mg/kg/日(AUCに基づくヒト曝露の約2倍、80mg/日)に薬物関連精巣萎縮、精子形成の減少、精子細胞変性および巨細胞形成があった。). これらの知見の臨床的意義は不明である
特定の集団での使用
妊娠
カテゴリー x.
エゼチミブおよびシンバスタチン
EzetimibeおよびSimvastatinはあるか、または妊娠するようになるかもしれない女性で禁忌とされます. 脂質低下薬を提供な利益を妊娠中で、コレステロールとコレステロール誘導体が必要なため通常の胎児の開発. アテローム性動脈硬化症は慢性のプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、一次高コレステロール血症療法の長期転帰にほとんど影響を与えな. 妊娠中のエゼチミブおよびシンバスタチンの使用に関する十分かつ十分に制御された研究はないが、子宮内のスタチンに曝露された乳児における先天異常のまれな報告がある。. ラットおよびウサギのsimvastatinの動物の再生の調査は催奇形性の証拠を示さなかった. 血清コレステロールや中性脂肪の増加を通常の妊娠、コレステロールはコレステロール誘導体に不可欠な胎児の開発. Statinsが、simvastatinのような、コレステロールの統合を減らし、多分コレステロール、EzetimibeおよびSimvastatinから得られる他の生物学的に活動的な物質の統合により妊婦に管理. この薬剤を取っている間EzetimibeおよびSimvastatinが妊娠の間にまたは患者が妊娠するようになれば使用されれば、患者は胎児に潜在的な危険のapprisedべきです
脂質障害のためにEzetimibeおよびSimvastatinの処置を要求する出産の潜在性の女性は有効な避妊を使用するように助言されるべきです。 妊娠しようとしている女性のために、エゼチミブとシンバスタチン
以下の重篤な有害反応については、ラベルの他のセクションでより詳細に議論されています:
- 横紋筋融解症およびミオパチー
- 肝臓酵素異常
治験経験
エゼチミブおよびシンバスタチン
臨床試験は広く変化する条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される有害反応率と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映しない可能性がある。
エゼチミブおよびシンバスタチン(エゼチミブおよびシンバスタチン)のプラセボ対照臨床試験データベース1420患者(年齢範囲20-83年,52%女性,87%白人,3%黒人,5%ヒスパニック系,3%アジア人)の治療期間の中央値と27週間,エゼチミブおよびシンバスタチンの患者の5%とプラセボの患者の2.2%副作用のために中止.
処置の中止をもたらし、偽薬より大きいレートで起こったシンバスタチンおよびEzetimibeと扱われるグループの共通の不利な反作用はありました:
- ●アルト(0.9%)
- ●筋痛症(0.6%)
- ●アスト歯科医院(0.4%)
- ●腰痛(0.4%)
対照臨床試験で最も一般的に報告された副作用(発生率≥2%およびプラセボよりも大きい)は、頭痛(5.8%)、ALTの増加(3.7%)、筋肉痛(3.6%)、上気道感染症(3.6%)、および下痢(2.8%)であった。
EzetimibeおよびSimvastatinは臨床試験の10,189人以上の患者の安全のために評価されました。
表2は、エゼチミブおよびシンバスタチンで治療された患者の≥2%(n=1420)およびプラセボよりも高い発生率で報告された臨床的有害反応の頻度をまとめたものである。
表2*:因果関係にかかわらず、エゼチミブおよびシンバスタチンで治療された患者の≥2%およびプラセボよりも高い発生率で生じる臨床的有害反応
ボディシステム/器官のクラス 有害反応 | プラセボ (%) n=371 | エゼティミベ 10ミリグラム (%) n=302 | シンバスタチン† (%) n=1234 | エゼチミブおよびシンバスタチン† (%) n=1420 |
体全体として-一般的な障害 | ||||
頭痛 | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
胃腸系疾患 | ||||
下痢 | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
感染症および感染 | ||||
インフル | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
上気道感染症 | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
筋骨格系および結合組織障害 | ||||
筋肉痛 | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
四肢の痛み | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
*EzetimibeおよびSimvastatinwereと同等の有効成分が同時投与された二つの偽薬対照の組合せの調査およびezetimibeおよびsimvastatinが管理された二つの偽薬対照の調査を含んでいます。 †すべての用量。 |
心臓および腎臓保護の研究
SHARPでは、9270人の患者はEzetimibeおよびSimvastatin10/20mgの毎日(n=4650)または偽薬(n=4620)4の中央のフォローアップの期間のために割り当てられました.9年. 有害事象または異常な安全性血液結果のいずれかの結果として試験治療を永久に中止した患者の割合は10であった.4%対. 9.エゼチミブおよびシンバスタチンおよびプラセボにそれぞれ割り当てられた患者の8%. エゼチミブとシンバスタチンvsに割り当てられたものを比較する. プラセボ、ミオパチー(原因不明の筋力低下または血清CK>10倍ULNによる痛みとして定義される)の発生率は0であった.2%対. 0.1%および横紋筋融解症(CK>40倍尺骨を有するミオパチーとして定義される)の発生率は0であった.09%対. 0.それぞれ02%. トランスアミナーゼ(>3X ULN)の連続した上昇は0で発生しました.7%対. 0.それぞれ6%. 患者は、各研究訪問時に原因不明の筋肉痛または衰弱の発生について尋ねられた:21.対5%. 20.9%の患者はEzetimibeおよびSimvastatinおよび偽薬のグループの筋肉徴候を、それぞれ報告しました. がんは9で試験中に診断されました.4%対. 9.エゼチミブおよびシンバスタチンおよびプラセボにそれぞれ割り当てられた患者の5%
エゼティミベ
因果関係の査定にもかかわらず偽薬対照の調査のezetimibeと報告される他の不利な反作用:
筋骨格系疾患: 関節痛,
感染症および感染: 副鼻腔炎,
体全体として-一般的な障害: 疲れ。
シンバスタチン
心筋梗塞の歴史の12,064人の患者がsimvastatinと扱われた臨床試験では(平均フォローアップ6.7年)、80mg/日の患者におけるミオパチー(血清クレアチンキナーゼ[CK]>正常[ULN]の上限の10倍による原因不明の筋力低下または痛みとして定義される)の発生率は約0.9%と比較して0.02mg/日の患者のための20%. 横紋筋融解症(CK>40回ULNを有するミオパチーとして定義される)の発生率は、80mg/日の患者における約0であった.4mg/日の患者のための0%と比較される20%. 横紋筋融解症を含むミオパチーの発生率は、最初の年の間に最も高かったし、特に治療のその後の年の間に減少しました. この試験では、患者は慎重に監視され、いくつかの相互作用する医薬品は除外されました
因果関係の査定にもかかわらず偽薬対照臨床調査のsimvastatinと報告される他の不利な反作用:
心臓疾患: 心房細動,
耳および迷路の無秩序: めまい,
胃腸障害: 腹痛、便秘、消化不良、鼓腸、胃炎,
皮膚および皮下組織の障害: 湿疹、かぶれ,
内分泌疾患: 真性糖尿病,
感染症および感染: 気管支炎、副鼻腔炎、尿路感染症,
体全体として-一般的な障害: 無力症、浮腫-むくみ,
精神疾患: インソムニア
検査室テスト
肝血清トランスアミナーゼの著しい持続的な増加が認められている。 上昇したアルカリホスファターゼとγ-グルタミルトランスペプチダーゼが報告されている。 シンバスタチンを服用している患者の約5%は、一つ以上の機会に正常値の3倍以上のCKレベルの上昇を有していた。 これはCKの非心臓画分に起因した。
マーケティング後の経験
以下の反応は、サイズが不確実な集団から自発的に報告されるため、一般的に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは
EzetimibeおよびSimvastatinまたはezetimibeまたはsimvastatinのための市販後の経験で次の不利な反作用が報告されました:掻痒、脱毛症、紅斑のいろいろな皮膚の変更(e)。.g.、結節、変色、皮膚/粘膜の乾燥、髪/爪の変化)、めまい、筋肉痙攣、筋肉痛、関節痛、膵炎、知覚異常、末梢神経障害、嘔吐、吐き気、貧血、勃起不全、間質性肺疾患、ミオパチー/横紋筋融解、肝炎/黄疸、致命的および非致命的な肝不全、うつ病、胆石症、胆嚢炎、血小板減少症、肝臓トランスアミナーゼの上昇、クレアチンホスホキナーゼの上昇
スタチンの使用に関連する免疫媒介壊死性ミオパチーのまれな報告があった。
アナフィラキシー,血管浮腫,発疹,じんましんなどの過敏反応が報告されている。
アナフィラキシー、血管浮腫、紅斑様症候群、リウマチ多発性筋痛症、皮膚筋炎、血管炎、紫斑病、血小板減少症、白血球減少症、溶血性貧血、陽性ANA、ESR増加、eos球増加症、関節炎、関節痛、じんましん、無力症、光感受性、発熱、悪寒、紅潮、倦怠感、呼吸困難、毒性表皮壊死、多形性紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群を含む。
スタチンの使用に関連する認知障害(例えば、記憶喪失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱)のまれな市販後の報告があった。 これらの認知問題については、これまでに報告されたすべての穏. 報告は一般に無意味であり、スタチン中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間(1日から年)および症状の解決までの時間(中央値は3週間)が可変である。
エゼチミブおよびシンバスタチン
EzetimibeおよびSimvastatinによる過量投与の特定の治療は推奨できません。 過剰摂取の場合には、症候性および支持的措置を採用すべきである。
エゼティミベ
臨床研究では、エゼチミブの投与、50mg/日から15健常者までの14日間、または40mg/日から18原発性高脂血症の患者までの56日間は、一般的に十分に耐
過量投与のいくつかの症例が報告されており、ほとんどが有害経験と関連していない。 報告された有害経験は深刻ではなかった。
シンバスタチン
有意な致死率は、9g/m2の単回経口投与後のマウスで観察された。 致死性の証拠は、それぞれ30および100g/m2の用量で治療されたラットまたは犬で観察されなかった。 げっ歯類では特定の診断徴候は観察されなかった。 これらの用量では、犬に見られる唯一の徴候は嘔吐および粘液性便であった。
シンバスタチンによる過量投与のいくつかの症例が報告されており、最大用量は3.6gであった。
ヒトにおけるシンバスタチンおよびその代謝産物の透析性は現在知られていない。
臨床研究では、ldlの主要なタンパク質成分であるtotal-C、LDL-CおよびApo Bのレベルの上昇がヒトアテローム性動脈硬化症を促進することが示されています. さらに、HDL-Cのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症の発症と関連している. 疫学的研究により、心血管mor患率および死亡率は、総-CおよびLDL-Cのレベルに直接変化し、HDL-Cのレベルに反比例することが確立されている。. LDLのように、コレステロール富ませたトリグリセリド豊富な脂蛋白質は、VLDL、中間密度の脂蛋白質(IDL)、および残りを含んで、またアテローム性動脈硬化症を促進で. 冠動脈および心臓血管の罹患率および死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはTGの低下の独立した効果は決定されていない
健常者における生物学的同等性研究の結果は、EzetimibeおよびSimvastatin(ezetimibeおよびsimvastatin)10mg/10mgから10mg/80mgの組み合わせ錠剤が、個々の錠剤としてezetimibe(ZETIA®)およびsimvastatin(ZOCOR®)の対応する用量の共投与に生物学的同等性であることを示した。
吸収
エゼティミベ
経口投与後、エゼチミブは吸収され、薬理学的に活性なフェノールグルクロニド(エゼチミブ-グルクロニド)に広く結合される。
シンバスタチン
シンバスタチンの経口投与後の全身循環へのβ-ヒドロキシ酸の利用可能性は、広範な肝ファーストパス抽出と一致して、用量の5%未満であることが
経口吸収に対する食物の影響
エゼティミベ
同時食品投与(高脂肪または非脂肪食)は、10-mg錠剤として投与した場合のエゼチミブの吸収の程度に影響を及ぼさなかった。 EzetimibeのCmax値は、高脂肪食の消費とともに38%増加した。
断食状態と比較して,Hmg-Coaレダクターゼの活性阻害剤および全阻害剤の血しょうプロファイルは,米国心臓協会が低脂肪食を推奨する直前にシンバスタチンを投与したときに影響を受けなかった。
配布
エゼティミベ
エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合している(>90%)。
シンバスタチン
シンバスタチンとそのβ-ヒドロキシ酸代謝物の両方がヒト血漿タンパク質に高度に結合している(約95%)。 放射性標識シンバスタチンをラットに投与すると,シンバスタチン由来の放射能は血液脳関門を通過した。
代謝および排泄
エゼティミベ
Ezetimibeは主に小腸およびレバーでそれに続く胆汁および腎臓の排泄物を用いるglucuronideの共役によって新陳代謝します。 評価されたすべての種において最小の酸化代謝が観察されている。
ヒトでは、エゼチミブは急速にエゼチミブ-グルクロニドに代謝される。 Ezetimibeおよびezetimibeglucuronideは血しょうで検出される主要な薬剤得られた混合物であり、血しょうの総薬剤のおよそ10から20%および80から90%を、それぞれ構成します。 Ezetimibeおよびezetimibe glucuronideは両方ezetimibeおよびezetimibeglucuronide両方のためのおよそ22時間の半減期の血しょうから除去されます。 血しょう濃度-時間プロファイルは複数のピークを示し,腸肝循環を示唆した。
経口投与の後 14C-エゼチミブ(20mg)ヒト被験者に対して、総エゼチミブ(エゼチミブエゼチミブ-グルクロニド)は血漿中の総放射能の約93%を占めた。 48時間後、血漿中の放射能の検出可能なレベルはなかった。
投与された放射能の約78%および11%は、それぞれ10日間の収集期間にわたって糞便および尿中に回収された。 エゼチミブは糞便中の主要成分であり、投与用量の69%を占め、エゼチミブ-グルクロニドは尿中の主要成分であり、投与用量の9%を占めた。
シンバスタチン
Simvastatinは容易に対応するβ hydroxyacidに生体内で加水分解されるラクトン、HMG CoAの還元酵素の有効な抑制剤です。 HMG-CoAの還元酵素の阻止はβ hydroxyacidの代謝物質(活動的な抑制剤)のpharmacokinetic調査の試金のための基礎であり、simvastatinの管理の後で血しょうの潜伏抑制剤(総抑制剤)と、 ヒト血漿中に存在するシンバスタチンの主要な活性代謝産物は、シンバスタチンのβ-ヒドロキシ酸およびその6'-ヒドロキシ、6'-ヒドロキシメチル、および6'-エキソメチレン誘導体である。
経口投与後の 14ヒトにおけるC標識シンバスタチンは、用量の13%が尿中に排泄され、糞便中に60%が排泄された。 総放射能の血漿濃度(シンバスタチンプラス 14C-代謝産物)は4時間でピークに達し、投与後10時間でピークの約12%に急速に減少した。