Plan Duo

脂質変化剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが大幅に増加した個人における複数の危険因子介入の1つのコンポーネントにすぎないはずです。. 飽和脂肪とコレステロールおよびその他の非薬理学的手段のみに制限された食事療法への反応が不十分であった場合、薬物療法は食事療法の補助として示されます。.

一次高脂血症。

ドゥオを計画します。^® 総コレステロール(総C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、アポリポタンパク質B(Apo B)、トリグリセリド(TG)、および非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL- C)、および患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-Cemia)を増加させる.

ホモ接合型家族性高コレステロール血症(HoFH)。

Plan Duoは、ホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者における総CおよびLDL-Cの上昇を、他の脂質低下治療(例:.、LDLアフェレーシス)またはそのような治療が利用できない場合。.

使用の制限。

アトルバスタチンで実証された以上の心血管の ⁇ 患率と死亡率に関するPlan Duoの増分的利益は確立されていません。. Plan Duoは、フレドリクソン型I、III、IV、およびV異脂肪血症では研究されていません。.

推奨投与量。

Plan Duoの投与範囲は10/10 mg /日から10/80 mg /日です。. Plan Duoの推奨開始用量は、10/10 mg /日または10/20 mg /日です。. Plan Duoは、食事の有無にかかわらず、1日のいつでも単回投与できます。. LDL-Cの大幅な削減(55%を超える)を必要とする患者に推奨される開始用量は、10/40 mg /日です。. Plan Duoの開始後および/または滴定時に、脂質レベルを2週間以上以内に分析し、それに応じて投与量を調整する必要があります。.

患者はPlan Duoタブレット全体を飲み込む必要があります。. 錠剤は、押しつぶしたり、溶かしたり、噛んだりしないでください。.

ホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者。

ホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者におけるPlan Duoの投与量は、10/40 mg /日または10/80 mg /日です。. Plan Duoは、他の脂質低下治療(例:.、LDLアフェレーシス)これらの患者で、またはそのような治療が利用できない場合。.

他の薬物との同時投与。

胆 ⁇ 酸の遺物。

Plan Duoの投与は、胆 ⁇ 酸隔離剤の投与の2時間前または4時間後に行われる必要があります。.

シクロスポリン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、または特定のHIV / HCV抗ウイルス薬。

シクロスポリンまたはHIVプロテアーゼ阻害剤(チプラナビルとリトナビル)またはC型肝炎プロテアーゼ阻害剤(テラプレビル)を服用している患者では、Plan Duoによる治療は避けてください。. ロピナビルとリトナビルを服用しているHIV患者では、Plan Duoを処方するときに注意を使用し、必要な最低用量を採用する必要があります。. クラリスロマイシンを服用している患者。, イトラコナゾール。, または、サキナビルとリトナビルの組み合わせを服用しているHIV患者。, ダルナビルとリトナビル。, フォサムプレナビル。, またはフォサムプレナビルとリトナビル。, Plan Duoによる治療は10/20 mgに制限する必要があります。, また、Plan Duoに必要な最低用量を確実に使用するには、適切な臨床評価が推奨されます。. エルバスビルとグラゾプレビルを含むC型肝炎抗ウイルス剤を服用している患者では、Plan Duoによる治療は10/20 mgを超えてはなりません。. HIVプロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルまたはC型肝炎プロテアーゼ阻害剤ボセプレビルを服用している患者では、Plan Duoによる治療を10/40 mgに制限する必要があります。適切な臨床評価を使用して、Plan Duoに必要な最低用量を確実に使用することをお勧めします。.

その他の併用脂質低下療法。

Plan Duoとゲムフィブロジルの組み合わせは推奨されません。.

活動性肝疾患または原因不明の肝トランスアミナーゼレベルの持続的な上昇。.

Plan Duoの任意のコンポーネントに対する過敏症。.

妊娠中または妊娠する可能性のある女性。. Plan Duoは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 血清コレステロールとトリグリセリドは妊娠中に増加し、コレステロールまたはコレステロール誘導体は胎児の発育に不可欠です。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を与えません。. 妊娠中のPlan Duoの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。しかし、まれな報告では、スタチンへの子宮内曝露後に先天異常が観察されました。. ラットおよびウサギの動物生殖試験では、アトルバスタチンは催奇形性の証拠を明らかにしなかった。. Plan Duoは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ、出産適齢期の女性に投与されるべきです。. この薬の服用中に患者が妊娠した場合は、Plan Duoを直ちに中止し、胎児への潜在的な危険を患者に知らせる必要があります。.

授乳中の母親。. アトルバスタチンが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明です。ただし、このクラスの少量の別の薬物が母乳に移行します。. スタチンは授乳中の乳児に深刻な副作用をもたらす可能性があるため、Plan Duo治療を必要とする女性は乳児に母乳を与えてはなりません。.

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

ミオパシー/横紋筋融解症。

アトルバスタチン。

ミオグロビン尿に続発する急性腎不全の横紋筋融解症のまれなケースが、アトルバスタチンおよびこのクラスの他の薬物で報告されています。. 腎機能障害の病歴は、横紋筋融解症の発症の危険因子である可能性があります。. そのような患者は、骨格筋の影響をより綿密に監視する価値があります。.

アトルバスタチンは、他のスタチンと同様に、ミオパシーを引き起こすことがあります。ミオパシーは、クレアチンスホソキナーゼ(CPK)値の増加と正常(ULN)の上限の10倍を超える増加と併せて、筋肉痛または筋力低下として定義されます。. 高用量のアトルバスタチンとシクロスポリンや強力なCYP3A4阻害剤などの特定の薬物の併用(例:.、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤)は、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクを高めます。.

スタチンの使用に関連する自己免疫性ミオパシーである免疫介在性壊死性ミオパシー(IMNM)のまれな報告があります。. IMNMの特徴は次のとおりです。近位筋力低下と血清クレアチンスキナーゼの上昇。スタチン治療の中止にもかかわらず持続します。重大な炎症なしに壊死性ミオパシーを示す筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.

ミオパシーは、びまん性筋肉痛のある患者で考慮する必要があります。, 筋肉の圧痛または脱力感。, および/またはCPKの著しい上昇。患者は、原因不明の筋肉痛を迅速に報告するように助言されるべきです。, 優しさや弱さ。, 特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはPlan Duoを中止した後も筋肉の兆候や症状が続く場合。. 著しく上昇したCPKレベルが発生したり、ミオパシーが診断または疑われる場合は、プランデュオ療法を中止する必要があります。.

スタチンによる治療中のミオパシーのリスクは、シクロスポリンの同時投与により増加します。, 線維酸誘導体。, エリスロマイシン。, クラリスロマイシン。, C型肝炎抗ウイルス薬テラプレビル。, エルバスビルとグラゾプレビルの組み合わせ。, HIVプロテアーゼ阻害剤の組み合わせ。, サキナビルとリトナビルを含みます。, ロピナビルとリトナビル。, チプラナビルとリトナビル。, ダルナビルとリトナビル。, フォサムプレナビル。, フォサムプレナビルとリトナビル。, ナイアシン。, またはアゾール系抗真菌剤。. Plan Duoとフィブリン酸誘導体との併用療法を検討している医師。, エリスロマイシン。, クラリスロマイシン。, エルバスビルとグラゾプレビルの組み合わせ。, サキナビルとリトナビルの組み合わせ。, ロピナビルとリトナビル。, ダルナビルとリトナビル。, フォサムプレナビル。, またはフォサムプレナビルとリトナビル。, アゾール抗真菌剤。, または脂質修飾用量のナイアシンは、潜在的な利点とリスクを慎重に比較検討し、筋肉痛の兆候や症状がないか患者を注意深く監視する必要があります。, 優しさ。, または弱点。, 特に治療の最初の数か月間、およびいずれかの薬物の上方投与滴定の期間中。. 前述の薬と同時に服用する場合は、Plan Duoの開始用量と維持用量の低下を検討する必要があります。. このような状況では定期的なCPKの決定が考慮される場合がありますが、そのような監視が重度のミオパシーの発生を防ぐという保証はありません。.

相互作用するエージェントの処方推奨事項を表1にまとめます。.

表1:アトルバスタチンによるミオパシー/横紋筋融解症のリスクの増加に関連する薬物相互作用。

横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンと同時投与されたアトルバスタチンで報告されており、コルヒチンでプランデュオを処方する場合は注意が必要です。.

プランデュオ療法は、ミオパシーを示唆する急性で深刻な状態の患者、または横紋筋融解症に続発する腎不全の発症に素因となる危険因子を有する患者(例:.、重度の急性感染症、低血圧、大手術、外傷、重度の代謝、内分 ⁇ および電解質障害、および制御されていない発作)。.

エゼチミベ。

臨床試験では、関連するコントロールアーム(プラセボまたはスタチンのみ)と比較して、エゼチミブに関連するミオパシーまたは横紋筋融解症の過剰はありませんでした。. しかし、ミオパシーと横紋筋融解症は、スタチンや他の脂質低下薬に対する既知の副作用です。. 臨床試験では、ULNの10倍を超えるクレアチンホスホキナーゼ(CPK)の発生率は、エゼチミブ対0.2%でした。. プラセボでは0.1%、スタチンと同時投与されたエゼチミブでは0.1%. スタチンのみで0.4%。. 骨格筋毒性のリスクは、高用量のスタチン、高齢(> 65)、甲状腺機能低下症、腎機能障害、および使用されるスタチンに応じて、他の薬物の併用で増加します。.

エゼチミブの市販後の経験では、ミオパシーと横紋筋融解症の症例が報告されています。. 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを開始する前にスタチンを服用していました。. しかしながら、横紋筋融解症は、エゼチミブ単剤療法およびフィブリン酸誘導体などの横紋筋融解症のリスクの増加に関連することが知られている薬剤へのエゼチミブの追加で報告されています。. プランデュオとフェノフィブラートは、併用すると、ミオパシーが診断または疑われる場合は、すぐに中止する必要があります。. 筋肉症状の存在とULNの10倍を超えるCPKレベルはミオパシーを示します。.

肝臓酵素。

アトルバスタチン。

スタチンは、他のいくつかの脂質低下療法と同様に、肝機能の生化学的異常と関連しています。. 血清トランスアミナーゼの持続的な上昇(2回以上のULN発生の3倍以上)は、臨床試験でアトルバスタチンを投与された患者の0.7%で発生しました。. これらの異常の発生率は、アトルバスタチン10、20、40、および80 mgでそれぞれ0.2%、0.2%、0.6%、および2.3%でした。.

アトルバスタチンの臨床試験の1人の患者は黄 ⁇ を発症しました。. 他の患者の肝機能検査(LFT)の増加は、黄 ⁇ または他の臨床徴候または症状と関連していませんでした。. 減量、薬物中断、または中止により、トランスアミナーゼレベルは後遺症のない前処理レベルに戻ったか、その近くに戻った。. LFTの上昇が持続する30人の患者のうち18人は、アトルバスタチンの減量による治療を継続しました。.

エゼチミベ。

対照臨床試験では、肝トランスアミナーゼレベルの連続的な上昇(ULNの3倍以上)の発生率は、エゼチミブ(0.5%)とプラセボ(0.3%)の間で類似していた。.

アトルバスタチンと同時投与されたエゼチミブの対照臨床併用研究では、アトルバスタチンを投与されたエゼチミブで治療された患者の肝トランスアミナーゼレベルの連続上昇(ULNの3倍以上)の発生率は0.6%でした。. トランスアミナーゼのこれらの上昇は一般に無症候性であり、胆 ⁇ うっ滞とは関係がなく、治療の中止後または継続的な治療によりベースラインに戻りました。.

ドゥオを計画します。

Plan Duoによる治療を開始する前に肝酵素検査を行い、臨床的に示されているように繰り返すことをお勧めします。. アトルバスタチンを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。. Plan Duoによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、Plan Duoを再起動しないでください。.

Plan Duoは、大量のアルコールを消費したり、肝疾患の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。. 活動性肝疾患または原因不明の持続性トランスアミナーゼの上昇は、Plan Duoの使用に対する禁 ⁇ です。.

内分 ⁇ 機能。

HbA1cと空腹時血清グルコースレベルの増加は、アトルバスタチンを含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で報告されています。.

スタチンはコレステロール合成を妨害し、理論的には副腎および/または性腺ステロイド産生を鈍らせる可能性があります。. 臨床試験では、アトルバスタチンは基礎血漿コルチゾール濃度を低下させず、副腎予備力を損ない、エゼチミブは副腎皮質ステロイドホルモンの産生を損ないないないないことが示されています。. 男性の生殖能力に対するスタチンの影響は、十分な数の患者で研究されていません。. 閉経前の女性の下垂体軸への影響は、あるとしても不明です。. Plan Duoを、ケトコナゾール、スピロノラクトン、シメチジンなどの内因性ステロイドホルモンのレベルまたは活性を低下させる可能性のある薬物と同時に投与する場合は注意が必要です。.

最近の脳卒中またはTIAの患者での使用。

アトルバスタチン80 mg対コレステロールレベルの積極的な低下による脳卒中予防(SPARCL)研究の事後分析で. プラセボは、過去6か月以内に脳卒中またはTIAを経験したCHDのない4,731人の被験者に投与されました。プラセボと比較して、アトルバスタチン80 mg群で出血性脳卒中の発生率が高かった(55、2.3%アトルバスタチンvs. 33、1.4%プラセボ; HR:1.68、95%CI:1.09、2.59; p = 0.0168)。. 致命的な出血性脳卒中の発生率は治療グループ全体で同様でした(17対. アトルバスタチンとプラセボ群はそれぞれ18)。. 非致死性出血性脳卒中の発生率は、プラセボ群(16、0.7%)と比較して、アトルバスタチン(38、1.6%)群で有意に高かった。. 研究開始時の出血性脳卒中や涙性脳卒中などのいくつかのベースライン特性は、アトルバスタチン群の出血性脳卒中の発生率の上昇と関連していた。.

CNS毒性。

アトルバスタチン。

脳出血は、120 mg / kg /日で3か月間治療されたメスの犬で見られました。. 脳出血と視神経の空胞化は、280 mg / kg /日までの11週間の ⁇ 増投与後に瀕死の状態で犠牲になった別の雌犬で見られました。. 120 mg / kgの投与量では、最大ヒト投与量80 mg /日に基づいて、ヒト血漿中曲線下面積(AUC、0〜24時間)の約16倍の全身曝露が発生しました。. 2年間の研究では、2匹の雄犬(1匹は10 mg / kg /日で治療され、1匹は120 mg / kg /日で治療された)のそれぞれに1回の強壮けいれんが見られました。. CNS病変は、400 mg / kg /日までの用量で最大2年間の慢性治療後のマウス、または100 mg / kg /日までの用量のラットでは観察されていません。. これらの用量は、80 mg /日の最大推奨ヒト用量に基づいて、ヒトAUC(0-24)の6〜11倍(マウス)および8〜16倍(ラット)でした。.

血管周囲出血、浮腫、および血管周囲空間の単核細胞浸潤を特徴とするCNS血管病変は、このクラスの他のメンバーで治療された犬で観察されています。. このクラスの化学的に類似した薬物は、臨床的に正常な犬に視神経変性(網膜線維のワレリアン変性)を用量依存的に投与し、血漿薬物レベルを、人間の平均薬物レベルよりも約30倍高くした用量で生成しました。推奨用量。.

患者カウンセリング情報。

FDA承認の患者表示を読むように患者に助言する(。患者情報。).

患者は、全国コレステロール教育プログラム(NCEP)推奨ダイエット、定期的な運動プログラム、および空腹時脂質パネルの定期的な検査を順守するようにアドバイスされるべきです。.

筋肉の痛み。

Plan Duoによる治療を開始するすべての患者は、ミオパシーのリスクについて助言され、特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはPlan Duoを中止した後にこれらの筋肉の兆候や症状が続く場合は、原因不明の筋肉痛、圧痛、または衰弱を迅速に報告するように指示されます。. 特定の種類の薬を服用したり、大量の(> 1リットル)グレープフルーツジュースを消費したりすると、これが発生するリスクが高まります。. 患者は、処方箋と市販薬の両方のすべての薬物について医師と話し合う必要があります。.

肝臓酵素。

Plan Duoの開始前、および肝障害の兆候または症状が発生した場合は、肝酵素検査を実施することをお勧めします。. Plan Duoで治療されたすべての患者は、疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿、黄 ⁇ など、肝障害を示す可能性のある症状を迅速に報告するようにアドバイスする必要があります。.

妊娠。

出産適齢期の女性は、Plan Duoを使用している間、妊娠を防ぐために効果的な避妊方法を使用するようにアドバイスされるべきです。. 将来の妊娠計画を患者と話し合い、妊娠しようとしている場合にPlan Duoの服用を中止する時期について話し合います。. 患者は、妊娠した場合はPlan Duoの服用を中止し、医療専門家に電話する必要があることを通知する必要があります。.

母乳育児。

母乳育児をしている女性は、Plan Duoを使用しないようにアドバイスする必要があります。. 脂質障害があり、授乳中の患者は、医療専門家と選択肢について話し合うようにアドバイスされるべきです。.

重要な保管と管理手順。

患者は、FDA承認の患者表示(。患者情報。).

錠剤は丸ごと飲み込んでください。. タブレットを粉砕、溶解、または噛まないでください。.

服用し忘れた場合、患者は余分な服用をすべきではありません。. 通常のスケジュールを再開するだけです。.

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、生殖能力の障害。

エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせによる動物の発がん性または生殖能力の研究は行われていません。. エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせは、変異原性の証拠を示さなかった。 in vitro。 微生物変異原性(エイムス)試験で。 サルモネラチフィムリウム。 と。 大腸菌。 代謝活性化の有無にかかわらず。. 染色体異常誘発性の証拠は観察されなかった。 in vitro。 代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブとアトルバスタチンを用いたヒト末 ⁇ 血リンパ球の染色体異常アッセイ。. エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせ(1:1)を含む250 mg / kgまでの用量で遺伝毒性の証拠はありませんでした。 in vivo。 マウス小核試験。.

エゼチミベ。

エゼチミブを使用した104週間の食事発がん性試験が、1500 mg / kg /日(男性)および500 mg / kg /日(女性)までの用量でラットで行われた(1日10 mgでのヒト暴露の約20倍)総エゼチミブのAUC0-24時間)。. エゼチミブを使用した104週間の食事発がん性試験も、500 mg / kg /日までの用量でマウスで実施されました(総エゼチミブのAUC0-24時間に基づく1日10 mgでのヒト暴露の150倍以上)。. 薬物治療されたラットまたはマウスの腫瘍発生率に統計的に有意な増加はなかった。.

変異原性の証拠は観察されなかった。 in vitro。 微生物変異原性(エイムス)試験で。 サルモネラチフィムリウム。 と。 大腸菌。 代謝活性化の有無にかかわらず。. 染色体異常誘発性の証拠は観察されなかった。 in vitro。 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末 ⁇ 血リンパ球の染色体異常アッセイ。. さらに、遺伝毒性の証拠はありませんでした。 in vivo。 マウス小核試験。.

ラットで実施されたエゼチミブの経口(強制経口)受胎能研究では、雄または雌ラットで1000 mg / kg /日までの用量での生殖毒性の証拠はありませんでした(AUC0に基づいて、1日10 mgでのヒト暴露の約7倍) -総エゼチミブの24時間)。.

アトルバスタチン。

10、30、および100 mg / kg /日の用量レベルでのラットの2年間の発がん性試験では、高用量の女性の筋肉に2つのまれな腫瘍が見つかりました。1つは横紋筋腫、もう1つは線維肉腫でした。. この用量は、80 mgの経口投与後の平均ヒト血漿薬物曝露の約16倍の血漿AUC0-24hr値を表します。.

100、200、または400 mg / kg /日を投与したマウスを2年間発がん性試験した結果、高用量の男性の肝腺腫と高用量の女性の肝癌が大幅に増加しました。. これらの発見は、80 mgの経口投与後の平均ヒト血漿薬物曝露の約6倍の血漿AUC0-24hr値で発生しました。.

In vitro。、アトルバスタチンは、代謝活性化の有無にかかわらず、以下の試験で変異原性または染色体異常誘発性ではありませんでした:Ames試験。 サルモネラチフィムリウム。 と。 大腸菌。、チャイニーズハムスター肺細胞におけるHGPRT前方突然変異アッセイ、およびチャイニーズハムスター肺細胞における染色体異常アッセイ。. アトルバスタチンは陰性でした。 in vivo。 マウス小核試験。.

175 mg / kg(ヒトへの暴露の15倍)までの用量で行われたラットの研究では、受胎能に変化はありませんでした。. 100 mg / kg /日のアトルバスタチンで3か月間処理された10匹のラットのうち2匹の表皮に無形成症と無精子症がありました。 (80 mg投与量でのヒトAUCの16倍。) 精巣重量は30および100 mg / kgで有意に低く、精巣上体重量は100 mg / kgで低くなりました。. 交配前の11週間、100 mg / kg /日を投与された雄ラットは、精子の運動性、精子頭濃度が低下し、異常な精子が増加しました。. アトルバスタチンは、2年間10、40、または120 mg / kgの用量を与えられた犬の精液パラメーターまたは生殖器組織病理学に悪影響を及ぼさなかった。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーX .

ドゥオを計画します。

Plan Duoは、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ です。. 血清コレステロールとトリグリセリドは、通常の妊娠中に増加します。. 脂質低下薬は、コレステロールとコレステロール誘導体が正常な胎児の発育に必要であるため、妊娠中に利益をもたらしません。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症療法の長期転帰にほとんど影響を与えないはずです。.

妊娠中のPlan Duoの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。. スタチンへの子宮内曝露後の先天性異常のまれな報告があります。. 他のスタチンに暴露された女性の約100の予測的に続く妊娠のレビューでは、先天性異常、自然流産、および胎児の死亡/死産の発生率は、一般集団で予想される率を超えませんでした。. ただし、この研究では、バックグラウンド発生率に対する先天性異常のリスクの3〜4倍の増加しか除外できませんでした。. これらの症例の89%で、薬物治療は妊娠前に始まり、妊娠が確認された最初の学期中に停止しました。.

スタチンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. Plan Duoにはアトルバスタチンが含まれているため、出産の可能性のある女性に、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ、Plan Duoを投与する必要があります。. Plan Duoを服用しているときに女性が妊娠した場合は、すぐに中止し、患者は胎児への潜在的な危険と妊娠中の継続的な使用による既知の臨床的利益の欠如について再度アドバイスする必要があります。.

エゼチミベ。

器官形成中にラットとウサギで実施されたエゼチミブの経口(強制飼養)胚胎児発育研究では、試験した用量(250、500、1000 mg / kg /日)で胚致死効果の証拠はありませんでした。. ラットでは、一般的な胎児骨格所見の発生率の増加(胸 ⁇ 骨の余分なペア、不明 ⁇ な ⁇ 椎中心、短縮 ⁇ 骨)が1000 mg / kg /日(AUC0に基づいて1日10 mgでのヒト暴露の約10倍)で観察されました-総エゼチミブの24時間)。. エゼチミブで治療されたウサギでは、追加の胸 ⁇ 骨の発生率の増加が1000 mg / kg /日で観察されました(総エゼチミブのAUC0-24時間に基づいて、1日10 mgでのヒト暴露の150倍)。. 妊娠中のラットとウサギに複数回の経口投与を行った場合、エゼチミブは胎盤を通過しました。.

器官形成中にラットおよびウサギのスタチンと組み合わせて投与されたエゼチミブの複数回投与試験では、エゼチミブとスタチンの曝露が高くなります。. 生殖所見は、単剤療法と比較して併用療法で低用量で発生します。.

アトルバスタチン。

アトルバスタチンはラットの胎盤を通過し、母体血漿と同等の胎児肝臓のレベルに達します。. アトルバスタチンは、300 mg / kg /日までの用量ではラットで催奇形性を示さなかった、または100 mg / kg /日までの用量ではウサギで催奇形性を示さなかった。. これらの投与量により、表面積(mg / m)に基づいて、人間の曝露の約30倍(ラット)または20倍(ウサギ)の倍数が発生しました。²).

妊娠7日目から授乳21日目(離乳)までの20、100、または225 mg / kg /日を投与したラットを用いた研究では、母親の子犬の出生時、新生児、離乳時、および成熟時の子犬の生存率が低下しました225 mg / kg /日を投与。. 体重は、100 mg / kg /日で投与された母親の子犬で、4日目と21日目に減少しました。子犬の体重は出生時に減少し、4日目、21日目、91日目は225 mg / kg /日で減少しました。. ⁇ の発生が遅れた(100 mg / kg /日の回転 ⁇ 流と225 mg / kg /日の音響スタートル、225 mg / kg /日のピンネ分離と眼球開放)。. これらの用量は、80 mg /日のヒトAUCの6倍(100 mg / kg)および22倍(225 mg / kg)に相当します。. スタチンレダクターゼ阻害剤への子宮内曝露後に先天性異常のまれな報告が受けられました。.

授乳中の母親。

ラット研究では、授乳中の子犬の総エゼチミブへの曝露は、母体血漿で観察されたものの半分まででした。. エゼチミブが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明です。.

アトルバスタチンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明ですが、このクラスの少量の別の薬物が母乳に移行します。. 授乳中のラットの子は、母乳中の血漿および肝臓のアトルバスタチンレベルがそれぞれ50%および40%でした。. 授乳中の乳児の副作用の可能性があるため、Plan Duoを服用している女性は母乳で育てるべきではありません。.

小児用。

ドゥオを計画します。

小児患者では安全性と有効性は確立されていません。.

エゼチミベ。

総エゼチミブ(エゼチミブ+エゼチミブグルクロニド)に基づくと、青年期と成人の間の薬物動態の違いはありません。. 10歳未満の小児集団の薬物動態データは入手できません。.

アトルバスタチン。

小児集団の薬物動態データは入手できません。.

老人用。

臨床試験でアトルバスタチンと同時投与されたエゼチミブを投与された患者のうち、1166人は65歳以上でした(これには75歳以上の291人が含まれます)。. Plan Duoの有効性と安全性は、これらの患者と若い被験者の間で類似していた。. 一部の高齢者の感度の向上は除外できません。. 高齢(65歳以上)はミオパシーの素因となるため、プランデュオを高齢者には注意して処方する必要があります。.

老人患者では、Plan Duoの用量調整は必要ありません。.

肝障害。

Plan Duoは、活動性肝疾患または原因不明の肝トランスアミナーゼレベルの持続的上昇のある患者には禁 ⁇ です。.

腎障害。

腎機能障害の病歴は、スタチン関連ミオパシーの危険因子である可能性があります。. これらの患者は、骨格筋の影響をより綿密に監視する価値があります。.

腎障害のある患者では、Plan Duoの用量調整は必要ありません。.

以下の深刻な副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。

• 横紋筋融解症とミオパシー。
• 肝酵素異常。

臨床試験の経験。

ドゥオを計画します。

臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

プランデュオで。 (エゼチミブとアトルバスタチン。) プラセボ対照臨床試験。, 628人の患者。 (年齢範囲18〜86歳。, 59%の女性。, 85%白人。, 6%黒人。, 5%ヒスパニック。, 3%アジア人。) 治療期間の中央値は12週間です。, Plan Duoの患者の6%とプラセボの患者の5%は、副作用のために中止されました。.

Plan Duoで治療されたグループで最も一般的な副作用は、治療の中止につながり、プラセボよりも大きな割合で発生しました。

• 筋肉痛(0.8%)。
• 腹痛(0.8%)。
• 肝酵素の増加(0.8%)。

この試験で最も一般的に報告された副作用(発生率≥2%、プラセボより大きい)は、ALTの増加(5%)、ASTの増加(4%)、および筋骨格痛(4%)でした。.

Plan Duoは、7つの臨床試験(1つのプラセボ対照試験と6つのアクティブ対照試験)で2403人の患者の安全性について評価されています。.

表2は、プラセボ対照試験の因果関係の評価に関係なく、Plan Duo(n = 255)で治療された患者の2%以上で、プラセボよりも発生率が高い場合に報告された臨床副作用の頻度をまとめたものです。.

表2 *:因果関係に関係なく、Plan Duoで治療された患者の2%以上で、プラセボよりも大きな発生率で発生した臨床および選択された検査の副作用。

12週間の研究を完了した後、適格な患者は、さらに48週間、プランデュオ(10 / 10-10 / 80)またはアトルバスタチン(10-80 mg /日)と同等のエゼチミブとアトルバスタチンの同時投与に割り当てられました。. エゼチミブとアトルバスタチンの長期同時投与は、アトルバスタチンのみのそれと同様の全体的な安全性プロファイルを持っていました。.

エゼチミベ。

10の二重盲検プラセボ対照臨床試験では、原発性高脂血症(年齢範囲9〜86歳、女性50%、白人90%、黒人5%、ヒスパニック3%、アジア人2%)およびLDL-Cの上昇を伴う患者2396人治療期間の中央値1週間、エゼチミブ10 mg /日で治療されました。.

因果関係の評価に関係なく、エゼチミブで治療された患者の2%以上でプラセボよりも大きな発生率で報告された副作用を表3に示します。.

表3:因果関係に関係なく、エゼチミブで治療された患者の2%以上で、プラセボよりも大きな発生率で発生する臨床的副作用。

アトルバスタチン。

16,066人の患者を対象としたアトルバスタチンプラセボ対照臨床試験データベース(8755アトルバスタチンvs. 7311プラセボ;年齢範囲10.93歳、女性39%、白人91%、黒人3%、アジア人2%、その他4%)、治療期間の中央値は53週間、アトルバスタチンの患者の9.7%、プラセボ患者の9.5%因果関係に関係なく副作用のために中止されました。.

プラセボ対照試験(n = 8755)でアトルバスタチンで治療された患者で、因果関係に関係なく最も一般的に報告された副作用(発生率≥2%およびプラセボより大きい)は、鼻 ⁇ 頭炎(8.3%)、関節痛(6.9%)、下 ⁇ ( 6.8%)、四肢の痛み(6.0%感染)、および尿路.

表4は、因果関係に関係なく、17件のプラセボ対照試験から、アトルバスタチンで治療された患者(n = 8755)でプラセボよりも2%以上高い割合で報告された臨床副作用の頻度をまとめたものです。.

表4:アトルバスタチンの任意の用量で治療された患者で、因果関係に関係なくプラセボよりも大きな発生率で発生する臨床的副作用(患者の割合)。.

市販後の経験。

以下の反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、一般に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.

以下に説明する追加のイベントは、承認後のエゼチミブおよび/またはアトルバスタチンの使用中に特定されました。.

血液およびリンパ系障害:。 血小板減少症。

神経系障害:。 頭痛;めまい;感覚異常;末 ⁇ 神経障害。

認知障害のまれな市販後報告があります(例:.、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に非深刻であり、スタチンの中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間は変動します(1日から数年)および症状の解決(中央値3週間)。.

胃腸障害:。 ⁇ 炎。

皮膚および皮下組織障害:。 血管浮腫;水 ⁇ 性発疹(多形紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症を含む);発疹;じんま疹。

筋骨格系および結合組織障害:。 筋炎;ミオパシー/横紋筋融解症。

スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります。.

けが、中毒、手続き上の合併症:。 ⁇ 破裂。

免疫系障害:。 アナフィラキシー;過敏反応。

肝胆道系障害:。 肝炎;胆石症;胆 ⁇ 炎;致命的で致命的でない肝不全。

精神障害:。 うつ病呼吸器:間質性肺疾患。

実験室異常:。 クレアチンホスホキナーゼの上昇。

一般的な障害と投与部位の状態:。 疲労。

ドゥオを計画します。

Plan Duoによる過剰摂取の特定の治療は推奨できません。. 過剰摂取の場合、患者は症状のある治療を受け、必要に応じて支援策を講じなければなりません。.

エゼチミベ。

臨床試験では、エゼチミブの投与、50 mg /日から15人の健康な被験者、最大14日間、40 mg /日から18人の原発性高脂血症の患者、最大56日間、およびホモ接合性の患者40 mg /日から27人26週間、一般的に忍容性は良好でした。. ホモ接合性腹膜症の女性患者1人が、28日間、エゼチミブ120 mg /日の偶発的な過剰摂取を行い、臨床または検査室の有害事象は報告されていません。.

アトルバスタチン。

血漿タンパク質への広範な薬物結合のため、血液透析はアトルバスタチンのクリアランスを大幅に高めるとは予想されていません。.

臨床試験では、LDLの主要なタンパク質成分であるトータルC、LDL-C、およびアポBのレベルが上昇すると、ヒトアテローム性動脈硬化症が促進されることが示されています。. さらに、HDL-Cのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症の発症に関連しています。. 疫学研究では、心血管の ⁇ 患率と死亡率は、総CおよびLDL-Cのレベルによって直接異なり、HDL-Cのレベルとは逆に異なることが確認されています。 LDLと同様に、コレステロールが豊富なトリグリセリドが豊富なリポタンパク質(非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)、中間密度のリポタンパク質(IDL)、残 ⁇ も促進します。. 冠動脈および心血管の ⁇ 患率と死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはTGの低下の独立した影響は決定されていません。.

アトルバスタチンとその代謝産物のいくつかは、ヒトで薬理学的に活性です。. 肝臓は主要な作用部位であり、コレステロール合成とLDLクリアランスの主要な部位です。. 全身の薬物濃度ではなく、薬物投与量はLDL-C減少とよりよく相関しています。. 薬物投与量の個別化は、治療反応に基づくべきです。.

ドゥオを計画します。

Plan Duoは、対応する用量のエゼチミブとアトルバスタチン錠剤の同時投与と生物学的に同等であることが示されています。.

吸収。

エゼチミベ。

経口投与後、エゼチミブは吸収され、薬理学的に活性なフェノールグルクロニド(エゼチミブグルクロニド)に広く結合します。.

アトルバスタチン。

経口投与後の最大血漿アトルバスタチン濃度は1〜2時間以内に発生します。. 吸収の程度は、アトルバスタチンの用量に比例して増加します。. アトルバスタチン(親薬物)の絶対バイオアベイラビリティは約14%であり、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の全身的可用性は約30%です。. 全身性の低さは、消化管粘膜および/または肝臓の初回通過代謝における全身前クリアランスに起因します。. 血漿アトルバスタチン濃度は、朝の薬物投与後、朝と比較して低くなっています(CmaxとAUCで約30%)。. ただし、LDL-Cの削減は、薬物投与の日時に関係なく同じです。.

経口吸収に対する食物の影響。

ドゥオを計画します。

Plan Duo 10/80タブレットを高脂肪食とともに投与した場合、アトルバスタチンCmaxは7%減少し、アトルバスタチンAUCへの影響は観察されませんでした。. 高脂肪食は、非抱合型エゼチミブの薬物動態に影響を与えませんでした。.

Plan Duoは、食事の有無にかかわらず服用できます。.

分布。

エゼチミベ。

エゼチミブとエゼチミブグルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合しています(> 90%)。.

アトルバスタチン。

アトルバスタチンの分布の平均体積は約381リットルです。. アトルバスタチンは血漿タンパク質に98%以上結合しています。. 約0.25の血液/血漿比は、赤血球への薬物浸透が不十分であることを示しています。. ラットの観察に基づいて、アトルバスタチンは母乳に分 ⁇ される可能性があります。.

代謝と排 ⁇ 。

エゼチミベ。

エゼチミブは主に、グルクロニドの抱合とその後の胆 ⁇ および腎排 ⁇ を介して小腸および肝臓で代謝されます。. 評価されたすべての種で最小限の酸化代謝が観察されています。.

ヒトでは、エゼチミブは急速に代謝されてエゼチミブグルクロニドになります。. エゼチミブとエゼチミベグルクロニドは血漿中に検出される主要な薬物由来化合物であり、血漿中の総薬物のそれぞれ約10〜20%と80〜90%を占めます。. エゼチミブとエゼチミベグルクロニドの両方が血漿から排出され、エゼチミベとエゼチミベグルクロニドの両方で半減期は約22時間です。. 血漿濃度-時間プロファイルは複数のピークを示し、腸肝循環を示唆しています。.

の経口投与後。 ¹⁴ヒト被験者に対するC-エゼチミブ(20 mg)、総エゼチミブ(エゼチミブ+エゼチミブ-グルクロニド)は、血漿中の総放射能の約93%を占めました。. 48時間後、血漿中の放射能の検出可能なレベルはありませんでした。.

投与された放射能の約78%と11%は、10日間の収集期間にわたって、それぞれ ⁇ 便と尿から回収されました。. エゼチミブは ⁇ 便の主要成分であり、投与量の69%を占め、エゼチミベグルクロニドは尿の主要成分であり、投与量の9%を占めました。.

アトルバスタチン。

アトルバスタチンは、オルトおよびパラヒドロキシル化誘導体およびさまざまなベータ酸化生成物に広範囲に代謝されます。. In vitro。 オルトおよびパラヒドロキシル化代謝物によるHMG-CoAレダクターゼの阻害は、アトルバスタチンの阻害と同等です。. HMG-CoAレダクターゼの循環阻害活性の約70%は、活性代謝物に起因します。. In vitro。 研究では、チトクロームP450 3A4によるアトルバスタチン代謝の重要性が示唆されており、このアイソザイムの既知の阻害剤であるエリスロマイシンとの同時投与後のヒトにおけるアトルバスタチンの血漿濃度の増加と一致しています。. 動物では、オルトヒドロキシ代謝物はさらにグルクロン酸抱合を受けます。.

アトルバスタチンとその代謝産物は、主に肝臓および/または肝外の代謝に続いて胆 ⁇ で除去されます。ただし、薬剤は腸肝再循環を受けていないようです。. ヒトにおけるアトルバスタチンの平均血漿排出半減期は約14時間ですが、HMG-CoAレダクターゼの阻害活性の半減期は、活性代謝物の寄与により20〜30時間です。. 経口投与後、アトルバスタチンの用量の2%未満が尿中に回収されます。.