Tiazomet A

脂質変化剤による治療は、高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが大幅に増加した人々のいくつかの危険因子による介入の一部にすぎないはずです。. 飽和脂肪とコレステロールに限定された食事療法やその他の非薬理学的対策への反応が不十分であった場合、薬物療法は栄養補助食品として示されます。.

一次高脂血症。

チアゾメットA_® 総コレステロール(総C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、アポリポタンパク質B(Apo B)、トリグリセリド(TG)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDLipo C)の増加の減少が示されています)と高値を増やす。.

ホモ接合性家族高コレステロール血症(HoFH)。

チアゾメットAは、他の脂質低下治療の補足として、ホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者における総CおよびLDL-Cの増加の減少が示されています(例:. LDLアフェレーシス)またはそのような治療が利用できない場合。.

使用制限。

心血管の ⁇ 患率と死亡率に対するチアゾメットAの増分使用は、アトルバスタチンで示されたレベルを超えることはありませんでした。. チアゾメットAは、フレドリクソンI型、III型、IV型およびV型脂質異常症では研究されていません。.

推奨用量。

チアゾメットAの用量範囲は、10/10 mg /日から10/80 mg /日です。. チアゾメットAの推奨開始用量は、10/10 mg /日または10/20 mg /日です。. チアゾメットAは、食事の有無にかかわらず、1日いつでも投与できます。. 大きなLDL-C減少(55%以上)を必要とする患者に推奨される開始用量は、10/40 mg /日です。. チアゾメットAの開始後および/または滴定後、脂質レベルを2週間以上以内に分析し、それに応じて投与量を調整する必要があります。.

患者はTiazomet Oneタブレットを丸ごと飲み込む必要があります。. 錠剤は、押しつぶしたり、溶かしたり、噛んだりしないでください。.

ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者。

ホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者におけるチアゾメットAの用量は、10/40 mg /日または10/80 mg /日です。. チアゾメットAは、他の脂質低下治療(例:. LDLアフェレーシス)これらの患者、またはそのような治療が利用できない場合。.

他の薬との同時投与。

胆 ⁇ 酸隔離剤。

チアゾメットAは、胆 ⁇ 酸要求剤の投与の2時間以上前または4時間後に投与する必要があります。.

シクロスポリン、クラリスロマイシン、イトラコナゾールまたは特定の抗ウイルスHIV / HCV活性物質。

チアゾメットA療法は、シクロスポリンまたはHIVプロテアーゼ阻害剤(チプラナビルとリトナビル)またはC型肝炎プロテアーゼ阻害剤(テラプレビル)を服用している患者では避ける必要があります。. チアゾメットAを処方する場合は注意が必要であり、HIVを摂取しているロピナビルとリトナビルを服用している患者に必要な最低用量が必要です。.. 患者で。, クラリスロマイシン。, イトラコナゾールまたはHIVとサキナビルとリトナビルの組み合わせを服用してください。, ダルナビルとリトナビル。, フォサムプレナビルまたはフォサムプレナビルとリトナビルを服用してください。, チアゾメットAによる治療は10/20 mgに制限する必要があります。, 適切な臨床評価が推奨されます。, 確保する。, チアゾメットAに必要な最低用量が使用されていること。.. エルバスビルとグラゾプレビルで抗ウイルスC型肝炎薬を服用している患者では、チアゾメットAによる治療は10/20 mgを超えてはなりません。. HIVプロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルまたはC型肝炎プロテアーゼ阻害剤ボセプレビルを服用している患者では、チアゾメットAによる治療を10/40 mgに制限し、必要な最低用量のチアゾメットAを確実に使用するために適切な臨床評価を推奨します。.

その他の付随する脂質低下療法。

チアゾメットAとゲムフィブロジルの組み合わせは推奨されません。.

活動性肝疾患または肝トランスアミナーゼレベルの不可解な持続的な増加。.

チアゾメットAの成分に対する過敏症。 .

妊娠中または妊娠する可能性のある女性。. チアゾメットAは、妊娠中の女性に投与すると胎児の損傷を引き起こす可能性があります。. 血清コレステロールとトリグリセリドは妊娠中に増加し、コレステロールまたはコレステロール誘導体は胎児の発育に不可欠です。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を与えません。. 妊娠中のチアゾメットAの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。しかし、まれな報告では、子宮内スタチンへの曝露後に先天性異常が観察されています。. ラットとウサギの生殖研究では、アトルバスタチンは催奇形性の証拠を示さなかった。. ティアゾメットAは、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ、出産の可能性のある女性に与えられるべきです。. この薬の服用中に患者が妊娠した場合は、すぐにチアゾメットAを中止し、胎児への潜在的なリスクについて患者に通知する必要があります。.

母乳育児の母親。. アトルバスタチンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。ただし、このクラスの少量の別の薬物が母乳中に排 ⁇ されます。. スタチンは授乳中の乳児に深刻な副作用をもたらす可能性があるため、チアゾメットAによる治療が必要な女性は乳児に母乳を与えてはなりません。.

警告。

の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。

注意。

ミオパシー/横紋筋融解症。

アトルバスタチン。

ミオグロビン尿後の急性腎不全を伴う横紋筋融解症のまれなケースが、このクラスのアトルバスタチンおよび他の薬で報告されています。. 腎機能障害の病歴は、横紋筋融解症の発症の危険因子である可能性があります。. そのような患者は、骨格筋の影響をより綿密に監視するに値します。.

他のスタチンと同様に、アトルバスタチンはミオパシーを引き起こすことがあり、クレアチンホスホキナーゼ(CPK)の増加に関連して筋肉痛または筋力低下として定義されます-値は正常(ULN)の上限の10倍を超えます。. 高用量のアトルバスタチンとシクロスポリンや強力なCYP3A4阻害剤などの特定の医薬品の併用(例:. クラリスロマイシン、イトラコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤)は、ミオパシー/横紋筋融解症のリスクを高めます。.

スタチンに関連する自己免疫性ミオパシーである免疫介在性ミオパシー(IMNM)のまれな報告があります。. IMNMの特徴は次のとおりです。近位筋力低下と血清クレアチナーゼの増加。スタチン治療の中止にもかかわらず持続します。重大な炎症のない壊死性ミオパシーによる筋肉生検;免疫抑制剤による改善。.

ミオパシーは、びまん性筋肉痛のある患者で考慮する必要があります。, 筋肉の痛みや脱力感、CPKの顕著な増加。患者さんには助言が必要です。, 不可解な筋肉痛。, -感度または弱点をすぐに報告します。, 特に ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはチアゾメットAを停止した後、チアゾメット筋肉の兆候と症状が持続する場合は、チアゾメットAを中止する必要があります。チアゾメット療法を中止する必要があります。, CPKレベルが著しく増加した場合、またはミオパシーが診断または疑われる場合。.

スタチンによる治療中のミオパシーのリスクは、シクロスポリンを同時に投与した場合です。, フィブリン酸誘導体。, エリスロマイシン。, クラリスロマイシン。, 抗ウイルスC型肝炎活性物質テラプレビル。, エルバスビルとグラゾプレビルの組み合わせ、およびHIVプロテアーゼ阻害剤の組み合わせが増加しました。, サキナビルとリトナビルを含みます。, ロピナビルとリトナビル。, チプラナビルとリトナビル。, ダルナビルとリトナビル。, フォサムプレナビルとフォサムプレナビルとリトナビル。, ナイアシンまたはアゾール系抗真菌薬。. 医師。, チアゾメットAとフィブリン酸誘導体との併用療法。, エリスロマイシン。, クラリスロマイシン。, エルバスビルとグラゾプレビルの組み合わせ。, サキナビルとリトナビルの組み合わせ。, ロピナビルとリトナビル。, ダルナビルとリトナビル。, フォサムプレナビルまたはフォサムプレナビルとリトナビル。, アゾール抗真菌薬または脂質修飾用量のナイアシンについて考えてみましょう。, 潜在的な利点とリスクを慎重に比較検討し、筋肉痛の兆候や症状がないか患者を注意深く監視する必要があります。, 優しさや弱さ。, 特に治療の最初の数か月間、および両方の薬剤の上方への滴定の期間中。. 上記の薬と同時に服用する場合は、チアゾメットAの開始用量と維持用量の低下を検討する必要があります。. このような状況では定期的なCPK規制を検討できますが、そのような監視が深刻なミオパシーの発生を防ぐことができるという確信はありません。.

相互作用物質の処方推奨事項を表1にまとめます。.

表1:ミオパシー/横紋筋融解症のリスクの増加に関連する医薬品とアトルバスタチンとの相互作用。

横紋筋融解症を含むミオパシーの症例は、コルヒチンとアトルバスタチンの併用で報告されています。コルヒチンでチアゾメットAを処方する場合は注意が必要です。.

チアゾメット療法は、急性期のすべての患者に使用する必要があります。, 深刻な病気。, それはミオパシーを示しているか、危険因子を持っています。, 横紋筋融解症後の腎不全の発症にかかりやすい。, 一時的に保留またはキャンセルされます。 (例えば。, 重度の急性感染症。, 低血圧。, 重い操作。, トラウマ。, 重い代謝-。, 内分 ⁇ および電解質の不均衡、ならびに制御されていない発作。).

エゼチミブ。

臨床試験では、関連する対照群(プラセボまたはスタチンのみ)と比較して、過剰なミオパシーまたは横紋筋融解症はエセチミブと関連していませんでした。. しかし、ミオパシーと横紋筋融解症は、スタチンや他の脂質低下薬に対する既知の副作用です。. 臨床試験では、クレアチンスホノキナーゼ(CPK)の発生率がULNの10倍を超えると、エセチミブと比べて0.2%でした。. プラセボで0.1%、スタチンとエセチミベ同時投与で0.1%. 0.4%、スタチンのみ。. 骨格毒性のリスクは、高用量のスタチン、高齢(> 65)、甲状腺機能低下症、腎機能障害、および使用するスタチンに応じて他の薬の同時使用とともに増加します。.

ミオパシーと横紋筋融解症の症例は、エゼチミブの市販後の経験で報告されています。. 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを始める前にスタチンを服用しました。. しかしながら、エセチミブ単剤療法および活性物質へのエゼチミブの添加を伴う横紋筋融解症が報告されており、これはフィブリン酸誘導体などの横紋筋融解症のリスクの増加と関連していることが知られています。. 筋障害が診断または疑われる場合は、同時に服用する場合は、チアゾメットAとフェノフィブラートを直ちに中止する必要があります。. ULNミオパシーは、筋肉症状の存在とCPKレベルを10回以上示します。.

肝酵素。

アトルバスタチン。

スタチンは、他のいくつかの脂質低下療法と同様に、肝機能の生化学的異常と関連しています。. 血清トランスアミナーゼの持続的な調査(ULNの3倍以上(2回以上))は、臨床試験でアトルバスタチンを投与された患者の0.7%で発生しました。. これらの異常の発生率は、10、20、40、80 mgのアトルバスタチンで0.2%、0.2%、0.6%、2.3%でした。.

患者はアトルバスタチンを用いた臨床試験で黄 ⁇ を発症しました。. 他の患者の肝機能検査(LFT)の増加は、黄 ⁇ または他の臨床徴候または症状と関連していませんでした。. 用量が減らされたとき、薬物は中断または中止され、トランスアミナーゼレベルは結果なしに前処理レベルに戻ったか、それに近づきました。. LFTが持続する30人の患者のうち18人は、アトルバスタチンの用量を減らして継続的な治療を増やします。.

エゼチミブ。

対照臨床試験では、エゼチミブ(0.5%)とプラセボ(0.3%)の間の肝トランスアミナーゼレベルの連続的な増加(ULNの3倍以上)の発生率は同様でした。.

アトルバスタチンと同時に投与されたエゼチミブを使用した対照臨床併用研究では、アトルバスタチンを投与されたエゼチミブで治療された患者の肝トランスアミナーゼレベルの連続的な増加(ULNの3倍以上)の発生率は0.6%でした。. これらのトランスアミナーゼの増加は一般に無症候性であり、胆 ⁇ うっ滞とは関係がなく、治療の中止または継続的な治療の後にベースラインに戻りました。.

チアゾメットA

チアゾメットAによる治療を開始する前に肝酵素検査を実施し、臨床的に適応されたものを繰り返すことをお勧めします。. アトルバスタチンを含むスタチンを服用している患者で致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。. チアゾメットAによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄 ⁇ を伴う深刻な肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。. 代替病因が見つからない場合は、Tiazomet Aを起動します。 .

チアゾメットAは、大量のアルコールおよび/または肝疾患の病歴がある患者には注意して使用する必要があります。. 活動性肝疾患または不可解な持続性トランスアミナーゼの上昇は、チアゾメットAの使用に対する禁 ⁇ です。 .

内分 ⁇ 機能。

アトルバスタチンを含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、HbA1cと空腹時血清グルコースレベルの増加を報告しています。.

スタチンはコレステロール合成を妨害し、理論的には副腎および/または性腺ステロイドの産生を鈍らせることがあります。. 臨床試験では、アトルバスタチンは基礎血漿コルチゾール濃度を低下させず、副腎予備力に影響を与えず、エゼチミブは副腎皮質ステロイドホルモンの産生に影響を与えないことが示されています。. 男性の生殖能力に対するスタチンの影響は、十分な数の患者で研究されていません。. 閉経前の女性の下垂体軸への影響は、あるとしても不明です。. チアゾメットAを、ケトコナゾール、スピロノラクトン、シメチジンなどの内因性ステロイドホルモンのレベルまたは活性を低下させる可能性のある医薬品と同時投与する場合は注意が必要です。.

最近の脳卒中またはTIAの患者での使用。

アトルバスタチン80 mg対. プラセボは、過去6か月以内に脳卒中またはTIAを経験したKHKのない4,731人の患者に投与されました。アトルバスタチン80 mg群では、プラセボと比較して出血性脳卒中の発生率が高くなりました(55、2.3%アトルバスタチンvs. 33、1.4%プラセボ; HR:1.68、95%CI:1.09、2.59; p = 0、0168)。. 致命的な出血性脳卒中の発生率はすべての治療グループで同様でした(17対. アトルバスタチンの場合は18または。. プラセボ群)。. 非致死的出血性脳卒中の発生率は、プラセボ群(16、0.7%)と比較して、アトルバスタチン(38、1.6%)群で有意に高かった。. 研究に参加したときの出血性脳卒中や涙性脳卒中などのいくつかの基本的な特徴は、アトルバスタチン群の出血性脳卒中の発生率の上昇と関連していた。.

CNS毒性。

アトルバスタチン。

脳出血は、120 mg / kg /日で3か月間治療された雌犬で観察されました。. 脳出血と視神経の空胞化は、最大280 mg / kg /日までの11週間のエスカレート投与後に瀕死の状態で犠牲にされた別の雌犬で見られました。. 120 mg / kgの投与量では、最大ヒト投与量80 mg /日に基づいて、曲線下のヒト血漿面積の約16倍(AUC、0〜24時間)の全身曝露が発生しました。. 2年間の研究では、2人の男性のそれぞれで単一の強壮性けいれんが観察されました(1人は10 mg / kg /日で治療され、1人は120 mg / kg /日で治療されました)。. CNS病変は、400 mg / kg /日までの用量で最大2年間の慢性治療後のマウス、または100 mg / kg /日までの用量のラットでは観察されなかった。. これらの用量は、80 mg /日の最大推奨ヒト用量に基づいて、ヒトAUC(0-24)の6〜11倍(マウス)および8〜16倍(ラット)でした。.

このクラスの他のメンバーと一緒に治療された犬では、血管周囲出血、浮腫、および血管周囲空間の単核細胞浸潤を特徴とするCNS血管病変が観察されています。. このクラスの化学的に類似した薬物は、推奨される最高用量を摂取したヒトの平均薬物レベルの約30倍の用量で、視神経の用量依存性変性(網膜線維のワレリアン変性)の臨床的に正常な犬をもたらしました。.

患者アドバイス情報。

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。患者情報。 ).

患者は、全国コレステロール教育プログラム(NCEP)の推奨食事療法、定期的な運動、定期的な空腹時脂質パネル検査に従うようにアドバイスされるべきです。.

筋肉の痛み。

チアゾメットAによる治療を開始するすべての患者は、ミオパシーのリスクについて助言され、原因不明の筋肉痛を報告するよう求められます。, すぐに感覚や衰弱。, 特に、 ⁇ 怠感や発熱を伴う場合、またはこれらの筋肉の兆候や症状がチアゾメットを中止した後に持続する場合a.gt; 1リットル。) グレープフルーツジュース。. 患者はすべての処方薬と市販薬について医師と話し合う必要があります。.

肝酵素。

チアゾメットAを開始する前に、肝障害の兆候や症状がある場合は、肝酵素検査を実施することをお勧めします。. チアゾメットAで治療されたすべての患者は、疲労、食欲不振、右上腹部の不快感、暗い尿、黄 ⁇ など、肝障害を示す可能性のある症状を直ちに報告するようにアドバイスする必要があります。.

妊娠。

妊娠の可能性のある女性は、効果的な避妊方法を使用して妊娠を防ぐようにアドバイスする必要があります。一方、チアゾメットA.は、将来の妊娠計画について患者と話し合い、理解しようとしたときにティアゾメットの服用を中止する時期について話し合います。. 妊娠した場合は、チアゾメットAの服用を中止し、医師に連絡してください。.

母乳で育てる。

母乳育児をしている女性は、Tiazometを使用しないようにアドバイスされるべきですa脂質障害と母乳育児に苦しんでいる患者は、医療専門家とオプションについて話し合うようにアドバイスされるべきです。.

重要な保持と管理手順。

患者はFDA承認の患者ラベル(患者情報。).

錠剤は丸ごと飲み込んでください。. タブレットを粉砕、溶解、または噛まないでください。.

投与量を逃した場合、患者は追加の投与量を服用すべきではありません。. 通常のスケジュールを再開するだけです。.

非臨床毒物学。

発がん、変異誘発、生殖能力障害。

エセチミブとアトルバスタチンの組み合わせによる動物の発がん性または生殖能力の研究は行われていません。. エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせは、変異原性の証拠を示さなかった。 in vitro。 微生物変異原性試験(エイムス)。 サルモネラチフィムリウム。 と。 大腸菌。 代謝活性化の有無にかかわらず。. In vitroでは、代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブとアトルバスタチンを用いたヒト末 ⁇ 血リンパ球の染色体異常試験で染色体異常誘発性の証拠は観察されませんでした。 エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせ(1:1)を含む250 mg / kgまでの用量で遺伝毒性の証拠はありませんでした。. in vivo。 -マウス小核試験。.

エゼチミブ。

エゼチミブを使用した104週間の食事発がん性試験が、ラットで1500 mg / kg /日(男性)および500 mg / kg /日(女性)までの用量で行われました(1日10 mgでのヒト暴露の約20倍)総エゼチミブのAUC0-24時間に基づく)。. エゼチミブを使用した104週間の食事発がん性試験も、500 mg / kg /日までの用量でマウスで実施されました(総エゼチミブのAUC0-24hrに基づく1日10 mgでのヒト暴露の150倍以上)。. 薬物治療されたラットまたはマウスの腫瘍発生率に統計的に有意な増加はなかった。.

変異原性の証拠はありませんでした。 in vitro。 微生物変異原性試験(エイムス)。 サルモネラチフィムリウム。 と。 大腸菌。 代謝活性化の有無にかかわらず観察されます。. In vitro。 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末 ⁇ 血リンパ球の染色体異常試験で染色体異常誘発性の証拠は観察されなかった。 さらに、遺伝毒性の証拠はありませんでした。. in vivo。 マウス小核試験。.

経口で。 (強制飼養。) エゼチミブの生殖能力研究。, ラットで実施されました。, 男性または女性のラットでは、1000 mg / kg /日までの用量で生殖毒性の証拠はありませんでした。 (総エゼチミブのAUC0-24時間に基づいて、1日10 mgでヒトの7倍。).

アトルバスタチン。

10、30、100 mg / kg /日の用量でのラットの2年間の発がん性試験では、高用量の女性に筋肉に2つのまれな腫瘍が見つかりました。1つは横紋筋腫、もう1つは線維肉腫でした。. この用量は、80 mgの経口投与後のヒト血漿薬物の平均暴露の約16倍の血漿AUC0-24hr値を表します。.

100、200、または400 mg / kg /日のマウスを用いた2年間の発がん性試験では、高用量の男性の肝腺腫と高用量の女性の肝癌が大幅に増加しました。. これらの所見は血漿AUC0-24hr値で発生し、80 mgの経口投与後、ヒト血漿薬物への平均曝露の約6倍に相当しました。.

in vitro。 代謝活性化の有無にかかわらず、以下の試験で変異原性または染色体異常誘発性のアトルバスタチンではなかった:Ames試験。 サルモネラチフィムリウム。 と。 大腸菌。、チャイニーズハムスター肺細胞におけるhgprt前方突然変異試験およびチャイニーズハムスター肺細胞における染色体異常試験。. アトルバスタチンは中にありました。 in vivo。 マウス小核検査陰性。.

175 mg / kg(ヒトへの暴露の15倍)までの用量のラットでの研究は、受胎能に変化をもたらしませんでした。. 10匹中2匹のラットの精巣上体には無形成症と無精子症がありました。, 100 mg / kg /日のアトルバスタチンで3か月間治療。 (80 mg用量でのヒトAUCの16倍。) 精巣重量は30および100 mg / kgで有意に低く、精巣上体の重量は100 mg / kgで低くなりました。. 交配の11週間前に100 mg / kg /日を投与された雄ラットは、精子の運動性、精子の頭濃度、異常な精子の増加を減少させました。. アトルバスタチンは、2年間10、40または120 mg / kgの用量を受けた犬の生殖器の精液パラメーターまたは組織病理学に悪影響を及ぼしませんでした。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーX。 .

チアゾメットA

チアゾメットAは、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ です。. 血清コレステロールとトリグリセリドは、通常の妊娠中に増加します。. 脂肪減少薬は、胎児の正常な発達にコレステロールとコレステロール誘導体が必要であるため、妊娠中は一切使用しません。. アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症療法の長期結果にほとんど影響を与えないはずです。.

妊娠中のチアゾメットAの使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。. スタチンへの子宮内曝露後の先天性異常のまれな報告があります。. 他のスタチンに暴露された女性の約100の見込みのある迫害された妊娠のレビューでは、先天性異常、自然流産、胎児死亡/死産の発生は、一般集団で予想される率を超えませんでした。. ただし、この研究では、バックグラウンド発生率と比較して、先天性異常のリスクが3〜4倍高いことしか除外できませんでした。. これらの症例の89%で、薬物治療は妊娠前に始まり、妊娠が診断された最初の学期中に停止しました。.

スタチンは、妊娠中の女性に投与すると胎児の損傷を引き起こす可能性があります。. チアゾメットはアトルバスタチンを含んでいるため、妊娠の可能性のあるTiazomet Aの女性は、そのような患者が妊娠する可能性が非常に低く、潜在的な危険性について知らされている場合にのみ投与する必要があります。. ティアゾメットaを服用しているときに女性が妊娠した場合は、すぐに中止し、妊娠中に継続して使用した場合、胎児への潜在的な危険と既知の臨床的利益の欠如について患者に再度通知する必要があります。.

エゼチミブ。

器官形成中にラットとウサギに対して実施されたエゼチミブの経口(強制飼養)胚胎児発育研究では、試験された用量(250,500、1000 mg / kg /日)で胚-エール効果の証拠はありませんでした。. ラットでは、1000 mg / kg /日(総エゼチミブのAUC0-24時間に基づく1日10 mgでのヒト暴露の約10倍)で、より頻繁な胎児骨格所見の発生率の増加(追加のいくつかの胸 ⁇ 骨、非凝固) ⁇ 椎体、短縮 ⁇ 骨)が観察されました)。. エゼチミブで治療されたウサギでは、追加の胸 ⁇ の発生率の増加が1000 mg / kg /日で観察されました(総エゼチミブのAUC0-24時間に基づいて、1日10 mgでヒトへの曝露の150倍)。. 妊娠中のラットとウサギが複数回の経口投与を受けたとき、エゼチミブは胎盤を通過しました。.

器官形成中のラットおよびウサギのスタチンと組み合わせたエゼチミブの複数回投与試験では、エゼチミブとスタチンの曝露が増加します。. 生殖所見は、単剤療法と比較して併用療法で低用量で発生します。.

アトルバスタチン。

アトルバスタチンはラットの胎盤を通過し、母体血漿のレベルに対応する胎児肝臓のレベルに達します。. アトルバスタチンは、300 mg / kg /日までの用量ではラットで催奇形性を示さなかった、または100 mg / kg /日までの用量ではウサギで催奇形性を示さなかった。. これらの投与により、表面に基づいて、約30倍(ラット)または20倍(ウサギ)のヒト曝露が複数回発生しました(mg / m)。₂).

妊娠7日目から母乳育児21日目(離乳)まで20、100、または225 mg / kg /日を投与されたラットを対象とした研究では、子犬は225 mg / kgの母親の子犬の出生時、新生児、離乳および成熟時に生存しました/日が減少しました。. 体重は、100 mg / kg /日で投与された母親の子犬で4日目と21日目に減少しました。子犬の体重は出生時に減少し、4、21、91日には225 mg / kg /日で減少しました。. 子犬の開発は遅れました(100 mg / kg /日の回転運動と225 mg / kg /日の音響恐怖、225 mg / kg /日のピンネ溶液と眼球開口部)。. これらの用量は、80 mg /日のヒトAUCの6倍(100 mg / kg)および22倍(225 mg / kg)です。. スタチンレダクターゼ阻害剤への子宮内曝露後に先天性異常のまれな報告が得られています。.

母乳育児の母親。

ラットの研究では、授乳中の子犬の総エゼチミブへの曝露が、母体血漿中の曝露の半分まで観察されました。. エセチミブが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。.

アトルバスタチンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明ですが、このクラスの少量の別の薬物が母乳中に排 ⁇ されます。. 母乳育児中のラットの子犬は、血漿と肝臓のバスタチンレベルが50%で、rsquoでした。 s牛乳。. 授乳中の乳児には副作用が生じる可能性があるため、チアゾメットAを服用している女性は母乳で育てるべきではありません。.

小児用。

チアゾメットA

小児患者では安全性と有効性は示されていません。.

エゼチミブ。

総エゼチミブ(エゼチミブ+エゼチミブグルクロニド)に基づくと、青年期と成人の間で薬物動態の違いはありません。. 小児集団の薬物動態データは10年未満では入手できません。.

アトルバスタチン。

小児集団の薬物動態データは入手できません。.

老人病アプリケーション。

アトルバスタチンの臨床試験でエゼチミブを投与された患者のうち、1166人は65歳以上でした(75歳以上の291人を含む)。. チアゾメットAの有効性と安全性は、これらの患者と若い被験者の間で類似していた。. 一部の高齢者の感度の向上は除外できません。. 高齢(65歳以上)はミオパシーの素因となるため、高齢者にはチアゾメットAを慎重に処方する必要があります。.

老人患者ではチアゾメットAの用量調整は必要ありません。.

肝障害。

チアゾメットAは、活動性肝疾患または原因不明の肝トランスアミナーゼレベルの持続的な増加のある患者には禁 ⁇ です。.

腎障害。

腎障害の病歴は、スタチン関連ミオパシーの危険因子である可能性があります。. これらの患者は、骨格筋の影響についてより注意深く監視する必要があります。.

腎障害のある患者では、チアゾメットAの用量調整は必要ありません。.

以下の深刻な副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。

• 横紋筋融解症とミオパシー。
• 肝酵素異常。

臨床研究の経験。

チアゾメットA

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.

チアゾメットAを使用したプラセボ対照臨床試験。 (エゼチミブとアトルバスタチン。) 628人の患者でした。 (年齢層18〜86歳。, 59%の女性。, 85%白人。, 6%黒。, 5%ヒスパニック。, 3%アジア人。) 12週間の平均治療期間。, チアゾメットA患者の6%とプラセボ患者の5%は副作用のために中止されました。.

ティアゾメットAで治療されたグループで最も一般的な副作用は、治療が中止され、プラセボよりも高い率で発生しました。

• 筋肉痛(0.8%)。
• 腹痛(0.8%)。
• 肝酵素の増加(0.8%)。

この研究で最も一般的に報告された副作用(発生率≥2%、プラセボよりも高い)は、ALTの増加(5%)、ASTの増加(4%)、筋骨格痛(4%)でした。.

チアゾメットAは、7つの臨床試験で2403人の患者の安全性についてテストされています(1つのプラセボ対照試験と6つのアクティブ対照試験)。.

表2は、プラセボ対照試験の因果関係評価に関係なく、チアゾメットA(n = 255)で治療され、プラセボを超える発生率で治療された患者の2%以上で報告された臨床副作用の頻度をまとめたものです。.
_† すべての缶。.

12週間の研究を完了した後、適格な患者はエゼチミブとアトルバスタチンとさらに48週間同時投与されました。これは、チアゾメットa(10 / 10-10 / 80)またはアトルバスタチン(10-80 mg /日)に相当します。. エゼチミブとアトルバスタチンの長期同時投与は、アトルバスタチンのみのそれと同様のセキュリティプロファイルを持っていました。.

エゼチミブ。

10の二重盲検プラセボ対照臨床試験では、原発性高脂血症(年齢グループ9〜86歳、女性50%、白人90%、黒人5%、ヒスパニック3%、アジア2%)およびLDL-Cの増加を伴う患者2396人中治療期間中、エゼチミブ10 mg /日で治療されました。.

因果関係の評価に関係なく、エゼチミブで治療され、プラセボを超える発生率で治療された患者の2%以上で報告された副作用を表3に示します。.

表3:因果関係に関係なく、プラセボを超える発生率でエゼチミブで治療された患者の2%以上の臨床副作用。

アトルバスタチン。

16,066人の患者を対象としたアトルバスタチンプラセボ対照臨床試験データベース(8755アトルバスタチンvs. 7311プラセボ;年齢範囲10、93歳、女性39%、白人91%、黒人3%、アジア人2%、その他4%)、平均治療期間は53週間、アトルバスタチンの患者の9、7%、患者の9、5%プラセボは副作用のために中止されました。.

プラセボ対照試験でアトルバスタチンで治療された患者の因果関係に関係なく、最も一般的に報告された副作用(発生率≥2%およびプラセボより高い)(n = 8755)は、鼻 ⁇ 頭炎(8.3%)、関節痛(6、9%)、下 ⁇ (6.8%)、四肢の痛み。.

表4は、アトルバスタチンで治療された患者を対象とした17件のプラセボ対照試験(n = 8755)から、2%以上と報告された因果関係に関係なく、プラセボよりも大きな割合で臨床副作用の頻度をまとめたものです。.

表4:臨床副作用アトルバスタチンの任意の用量で治療され、因果関係に関係なくプラセボよりも発生率が高い患者では2%以上(患者の割合)。.

ポストマーケティングの経験。

以下の反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、通常、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.

承認後にエゼチミブおよび/またはアトルバスタチンを使用する場合、以下に説明する追加のイベントが特定されました。.

血液およびリンパ系障害:。 血小板減少症。

神経系障害:。 頭痛;めまい;感覚異常;末 ⁇ 神経障害。

認知障害のまれな市販後報告があります(例:. 記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、混乱)スタチンの使用に関連。. これらの認知問題はすべてのスタチンで報告されています。. レポートは一般に深刻ではなく、症状が使用されるまでの時間(1日から数年)と症状の解決(中央値3週間)が変化するスタチンの中止後に可逆的です。.

胃腸障害:。 ⁇ 炎。

皮膚および皮下組織障害:。 血管浮腫;水 ⁇ 性発疹(多形紅斑、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症を含む);発疹;じんま疹。

筋骨格系と結合組織の病気:。 筋炎;ミオパシー/横紋筋融解症。

スタチンの使用に関連する免疫媒介性壊死性ミオパシーのまれな報告があります。.

けが、中毒、手続き上の合併症:。 ⁇ の涙。

免疫系障害:。 アナフィラキシー;過敏反応。

肝胆道系障害:。 肝炎;胆石症;胆 ⁇ 炎;致命的で致命的でない肝不全。

精神障害:。 うつ病呼吸器:間質性肺疾患。

実験室の異常:。 クレアチンホスホキナーゼの増加。

投与部位の一般的な障害と状態:。 疲労。

チアゾメットA

チアゾメットAの過剰摂取に対する特定の治療は推奨されません。. 過剰摂取の場合、患者は症状のある治療を受け、必要に応じて支援策を講じる必要があります。.

エゼチミブ。

臨床試験で。, エセチミブ50 mg /日、15人の健康なボランティアに最大14日間投与。, ホモ接合性腹膜症の患者27人では、一次高脂血症の患者18人で40 mg /日、最大56日間、40 mg /日、一般的に26週間忍容性が良好です。. ホモ接合性腹膜症の患者は、臨床または実験室の副作用が報告されることなく、偶発的なエセチミブ120 mg /日の過剰摂取を28日間服用しました。.

アトルバスタチン。

血漿タンパク質への広範な薬物結合のため、血液透析はアトルバスタチンのクリアランスを大幅に増加させるとは予想されていません。.

臨床試験では、LDLの主要なタンパク質成分である総C、LDL-C、およびApo Bのレベルが上昇すると、ヒトアテローム性動脈硬化症が促進されることが示されています。. さらに、HDL-Cレベルの低下はアテローム性動脈硬化症の発症に関連しています。. 疫学研究では、心血管の ⁇ 患率と死亡率はCとLDL-Cの合計レベルによって直接異なり、HDL-Cのレベルとは逆のことが示されています。 LDLのように。, コレステロールが豊富なトリグリセリドが豊富なリポタンパク質。, 非常に低密度のリポタンパク質を含みます。 (VLDL。) 中密度リポタンパク質。 (IDL。) そして残留物。, アテローム性動脈硬化症を促進することもできます。. 冠動脈および心血管の ⁇ 患率と死亡率のリスクに対するHDL-Cの増加またはTGの低下の独立した影響は決定されていません。.

アトルバスタチンとその代謝産物のいくつかは、ヒトで薬理学的に活性です。. 肝臓はコレステロール合成とLDLクリアランスの主要な部位であり、主要な部位です。. 薬物投与量は、全身の薬物濃度ではなく、LDL-C減少とよりよく相関しています。. 薬物用量の個別化は、治療反応に基づくべきである。.

チアゾメットA

チアゾメットAは、適切な用量のエゼチミブとアトルバスタチン錠剤の同時投与と生物学的に同等であることが示されています。.

吸収。

エゼチミブ。

経口投与後、エセチミブは吸収され、薬理学的に活性なフェノールグルクロニド(エゼチミブグルクロニド)に主に結合します。.

アトルバスタチン。

経口投与後の最大血漿-アトルバスタチン濃度は1〜2時間以内に発生します。. 吸収の程度は、アトルバスタチンの用量に比例して増加します。. アトルバスタチン(親医薬品)の絶対バイオアベイラビリティは約14%であり、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の全身的可用性は約30%です。. 全身性の低さは、消化管粘膜および/または肝臓の初回通過代謝における全身前クリアランスに起因します。. プラズマ-アトルバスタチン濃度は、明日と比較して、薬物の夜間投与後に低くなっています(CmaxとAUCの約30%)。. ただし、LDL-Cの削減は、薬物配達の時間に関係なく同じです。.

経口吸収に対する食物の影響。

チアゾメットA

ティアゾメット10/80錠を高脂肪食とともに投与した場合、アトルバスタチンCmaxは7%減少し、アトルバスタチンAUCへの影響は観察されませんでした。. 高脂肪食は、非抱合型エゼチミブの薬物動態に影響を与えませんでした。.

チアゾメットAは、食事の有無にかかわらず服用できます。.

分布。

エゼチミブ。

エゼチミブとエゼチミブグルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合しています(> 90%)。.

アトルバスタチン。

アトルバスタチンの平均分布量は約381リットルです。. アトルバスタチンは血漿タンパク質に98%結合しています。. 約0.25の血液/血漿比は、赤血球への薬物の浸透不良を示しています。. ラットの観察に基づいて、アトルバスタチンは母乳中に排 ⁇ される可能性があります。.

代謝と排 ⁇ 。

エゼチミブ。

エゼチミブは主に小腸と肝臓でグルクロニド抱合とそれに続く胆 ⁇ および腎排 ⁇ を介して代謝されます。. 最小限 の酸化代謝が調査されたすべての種で観察されました。.

ヒトでは、エセチミブはすぐに代謝されてグルクロニドのエセチミブになります。. エゼチミブとエゼチミベグルクロニドは、血漿中に検出される最も重要な薬物誘導体であり、約10〜20%です。. エゼチミブとエゼチミブグルクロニドの両方が血漿から排出され、エゼチミブとエゼチミベグルクロニドの両方で半減期は約22時間です。. 血漿濃度時間プロファイルにはいくつかのピークがあり、腸肝のリサイクルを示しています。.

の経口投与後。 ₁₄ヒト被験者のC-エチミブ(20 mg)は、エゼチミブ(エチミブ+エゼチミブグルクロニド)からの血漿中の総放射能の合計の約93%を占めました。. 48時間後、血漿中に検出可能な放射能はありませんでした。.

投与された放射能の約78%と11%は、10日間の収集期間にわたって ⁇ 便と尿から回収されました。. エゼチミブは ⁇ 便の主要成分であり、投与量の69%を占め、グルクロニドエゼチミブは尿の主要成分であり、投与量の9%を占めました。.

アトルバスタチン。

アトルバスタチンは、主にオルトおよびパラヒドロキシル化誘導体およびさまざまなベータ酸化生成物に代謝されます。. in vitro。 オルトおよびパラヒドロキシル化代謝物によるHMG-CoAレダクターゼの阻害は、アトルバスタチンの阻害に対応します。. HMG-CoAレダクターゼの循環阻害活性の約70%は、活性代謝物に起因します。. in vitro。 研究では、チトクロームP450 3A4によるアトルバスタチン代謝の重要性が示唆されています。これは、このアイソザイムの既知の阻害剤であるエリスロマイシンとの併用投与後のヒトにおけるアトルバスタチンの血漿濃度の増加と一致しています。. 動物では、オルトヒドロキシメタボライトはさらにグルクロン酸抱合を受けます。.

アトルバスタチンとその代謝産物は、主に肝臓および/または余分な肝代謝後の胆 ⁇ で排除されます。ただし、この薬は腸肝再循環を経験していないようです。. ヒトにおけるアトルバスタチンの平均血漿排出半減期は約14時間ですが、HMG-CoAレダクターゼの阻害活性の半減期は、活性代謝物の寄与により20〜30時間です。. 尿への経口投与後に回収されるアトルバスタチンの投与量は2%未満です。.