Avas-EZ

Avas-EZ

アトルバスタチン、エゼチミベ

脂質改変剤による治療は，高コレステロール血症によるアテローム性動脈硬化性血管疾患のリスクが有意に増加している個人における複数の危険因子の介入の一つの成分のみであるべきである。 薬物療法は食事療法への付加物として飽和脂肪でおよびコレステロール制限される食事療法への応答および単独で他のnonpharmacologic手段が不十分なとき示

原発性高脂血症

Avas-EZ^® 高い総コレステロール（total-C）、低密度の脂蛋白質のコレステロール（LDL-C）、apolipoprotein B（Apo B）、トリグリセリド（TG）、および非高密度脂蛋白質のコレステロール（非HDL-C）の減少のために、および高密度脂蛋白質のコレステロール（HDL-C）を高めるために示されます第一次（heterozygous家族性および非家族）hyperlipidemiaまたは混合されたhyperlipidemiaの患者。

ホモ接合型家族性高コレステロール血症（HoFH)

Avas-EZはhomozygous家族性の高脂血症の患者の高い総CおよびLDL-Cの減少のために、他の脂質低下処置（例えば、LDLのapheresis）への付加物としてまたはそのような処置が利用できなければ示されます。

使用の制限

Atorvastatinのために示されるそれ以上の心血管の罹患率そして死亡率のAvas-EZの増加利点は確立されませんでした。 Avas-EZはFredricksonのタイプI、III、IVおよびVのdyslipidemiasで調査されませんでした。

推薦された投薬

Avas-EZの適量の範囲は10/10のmg/dayから10/80のmg/dayです。 Avas-EZの推奨される開始用量は10/10mg/日または10/20mg/日である。 Avas-EZは、食物の有無にかかわらず、一日のいつでも単回投与として投与することができる。 LDL-Cのより大きい減少を必要とする患者のための推薦された開始の線量（55%より大きい）は10/40mg/dayです。 Avas-EZの開始および/または滴定後、脂質レベルは2週間以上以内に分析され、それに応じて投与量が調整されるべきである。

患者はAvas-EZ錠全体を飲み込むべきである。 錠剤は、粉砕、溶解、または噛んではいけません。

ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者

ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者におけるAvas-EZの投与量は、10/40mg/日または10/80mg/日である。 Avas-EZはこれらの患者でまたはそのような処置が利用できなければ他の脂質低下処置（例えば、LDLのapheresis）に付加物として使用されるべきです。

他の薬剤との同時投与

胆汁酸隔離剤

Avas-EZの投与は、胆汁酸隔離剤の投与の2時間前または4時間後に大きいか等しいかのいずれかで行われるべきである。

シクロスポリン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、または特定のHIV/HCV抗ウイルス剤

シクロスポリンまたはHIVプロテアーゼ阻害剤（tipranavir+ritonavir）またはC型肝炎プロテアーゼ阻害剤（telaprevir）を服用している患者では、Avas-EZによる治療は避けるべきです. ロピナビルプラスリトナビルを服用しているHIV患者では、Avas-EZを処方する際には注意が必要であり、必要な最低用量が採用されるべきである. クラリスロマイシン、イトラコナゾール、またはサキナビルプラスリトナビル、ダルナビルプラスリトナビル、フォサンプレナビル、またはフォサンプレナビルプラスリトナビルの組み合わせを服用しているHIV患者では、Avas-EZによる治療は10/20mgに制限されるべきであり、Avas-EZに必要な最低用量が使用されることを確実にするために適切な臨床評価が推奨される。. Elbasvirおよびgrazoprevirを含むC型肝炎抗ウイルス剤を服用している患者では、Avas-EZによる治療は10/20mgを超えてはならない. HIVプロテアーゼ阻害剤nelfinavirまたはc型肝炎プロテアーゼ阻害剤boceprevirを服用している患者では、Avas-EZによる治療は10/40mgに制限されるべきであり、Avas-EZに必要な最も低い用量が使用されることを確実にするために適切な臨床評価が推奨される。.

その他の併用脂質低下療法

Avas-EZとgemfibrozilの組み合わせはお勧めしません。

肝臓のtransaminaseのレベルの活動的な肝臓病か説明されていない耐久性がある上昇。

Avas-EZのいずれかの成分に対する過敏症。

妊娠している、または妊娠する可能性のある女性. Avas-EZにより妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません. 血清コレステロールや中性脂肪の増加を通常の妊娠、コレステロールはコレステロール誘導体に不可欠な胎児の開発. アテローム性動脈硬化症は慢性過程であり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、原発性高コレステロール血症の長期治療の結果にほとんど影響を及ぼさな. 妊娠中のAvas-EZ使用に関する適切かつ十分に制御された研究はないが、まれな報告では、スタチンへの子宮内暴露後に先天性異常が観察された. ラットおよびウサギの動物の再生の調査では、atorvastatinは催奇形性の証拠を明らかにしませんでした. Avas-EZはそのような患者が想像して非常にまずなく、潜在的な危険の知らされたときだけ妊娠可能年齢の女性に管理されるべきです. この薬剤を取っている間患者が妊娠するようになれば、Avas-EZはすぐに中断され患者は胎児に潜在的な危険の通知されるべきです

授乳中の母親。 アトルバスタチンが人間のミルクに排泄されるかどうかは知られていませんが、このクラスの少量の別の薬物が母乳に入るかどうかは分かりませ Statinsに看護の幼児で深刻な不利な反作用のための潜在性があるので、Avas-EZの処置を要求する女性は彼らの幼児に母乳で育てるべきではないです。

警告

の一部として含まれている "注意事項" セクション

注意事項

ミオパチー/横紋筋融解症

アトルバスタチン

ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全を伴う横紋筋融解症のまれな症例は、アトルバスタチンおよびこのクラスの他の薬剤で報告されている。 腎障害の病歴は、横紋筋融解症の発症の危険因子であり得る。 そのような患者は骨格筋の効果のためのより近い監視に値

Atorvastatinは、他のstatinsのように、時折クレアチンのphosphokinase(CPK)の価値の増加と共に筋肉痛みか筋肉弱さと定義されるmyopathyを>正常な(ULN)の10倍の上限引き起こします。 シクロスポリンおよび強いCYP3A4抑制剤（例えば、clarithromycin、itraconazoleおよびHIVのプロテアーゼの抑制剤）のようなある特定の薬剤とのatorvastatinの大量服用の併用はmyopathy/rhabdomyolysisの危険を高めます。

免疫媒介壊死性ミオパチー（IMNM）、自己免疫性ミオパチー、スタチンの使用に関連付けられているのまれな報告がありました。 IMNMは、近位筋力低下およびスタチン治療の中止にもかかわらず持続する血清クレアチンキナーゼの上昇、有意な炎症のない壊死性ミオパチーを示す筋生検、免疫抑制剤による改善によって特徴付けられる。

ミオパチーは、びまん性筋痛、筋肉の圧痛または衰弱、および/またはCPKの著しい上昇を有するいずれの患者においても考慮されるべきである。 患者は、特に倦怠感や発熱を伴う場合、またはAvas-EZを中止した後に筋肉の徴候や症状が持続する場合、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに Avas-EZ療法は廃止される場合が著しく高架CPKのレベルが出現する可能性は筋診断はその疑いがある.

スタチンによる治療中のミオパチーのリスクは、シクロスポリン、フィブリン酸誘導体、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、C型肝炎抗ウイルス剤テラプレビル、エルバスビルプラスグラゾプレビルの組み合わせ、サキナビルプラスリトナビル、ロピナビルプラスリトナビル、ティプラナビルプラスリトナビル、ダルナビルプラスリトナビル、フォサンプレナビル、フォサンプレナビルプラスリトナビルを含むHIVプロテアーゼ阻害剤の組み合わせの同時投与によって増加する。ナイアシン、またはアゾール抗真菌剤. Avas-EZおよびフィブリン酸誘導体、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、エルバスビルプラスグラゾプレビルの組み合わせ、サキナビルプラスリトナビル、ロピナビルプラスリトナビル、ダルナビルプラスリトナビル、フォサンプレナビル、またはフォサンプレナビルプラスリトナビル、アゾール抗真菌剤、またはナイアシンの脂質修飾用量の組み合わせとの併用療法を検討している医師は、慎重に潜在的な利点とリスクを比較検討し、慎重に筋肉痛、圧痛、痛みの兆候や症状のために患者を監視する必要があります。または弱さ、特に療法の最初の月の間にそしてどちらかの薬剤の上向きの適量の滴定の期間の間に. 前述の薬剤と同時に取られたときAvas-EZのより低い開始および維持の線量は考慮されるべきです. このような状況では、定期的なCPK決定が考慮されるかもしれないが、そのようなモニタリングが重度のミオパチーの発生を防ぐという保証はない

相互作用するエージェントのための処方勧告を表1に要約する。

表1：アトルバスタチンによるミオパチー/横紋筋融解症のリスク増加に関連する薬物相互作用

横紋筋融解症を含むミオパチーの症例は，コルヒチンと共投与したアトルバスタチンで報告されており，コルヒチンと一緒にAvas-EZを処方する際には注意が必要である。

Avas-EZ療法はmyopathyを示唆する激しく、深刻な状態のあらゆる患者で一時的に源泉徴収されるか、または横紋筋融解症（例えば、厳しく激しい伝染、低血圧、大手術、外傷、厳しい新陳代謝の、内分泌および電解物の無秩序および自由な捕捉）に続発腎不全の開発にし向ける危険率を持っていること中断されるべきです。

エゼティミベ

臨床試験では、関連する対照群（プラセボまたはスタチン単独）と比較して、エゼチミブに関連するミオパチーまたは横紋筋融解症の過剰はなかった). しかしながら、ミオパチーおよび横紋筋融解症は、スタチンおよび他の脂質低下薬に対する既知の有害反応である. 臨床試験では、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）>10倍ULNの発生率は0でした.エゼチミブ対の2％. 0.プラセボの場合は1％、0.スタチンvsと共投与されたエゼチミブのための1％. 0.スタチンだけでは4％. 骨格筋毒性のリスクは、高用量のスタチン、高齢（>65）、甲状腺機能低下症、腎障害、および使用されるスタチンに応じて、他の薬物の併用によって増加する。

エゼチミブの市販後の経験では、ミオパチーおよび横紋筋融解症の症例が報告されている。 横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブを開始する前にスタチンを服用していた。 但し、横紋筋融解症はezetimibeの単独療法とフィブリン酸の派生物のような横紋筋融解の高められた危険と、関連付けられるために知られている代理店へのezetimibeの付加と報告されました。 Avas-EZおよびfenofibrateは、同時に取れば、myopathyが診断されるか、または疑われれば両方ともすぐに中断されるべきです。 筋肉症状の存在およびCPKレベルが尺骨の10倍以上であることは、ミオパチーを示す。

肝臓酵素

アトルバスタチン

スタチンは、いくつかの他の脂質低下療法と同様に、肝機能の生化学的異常と関連している。 血清トランスアミナーゼにおける持続的な上昇（>3回ULNが2回以上に起こる）は、臨床試験でアトルバスタチンを受けた患者の0.7％で起こった。 これらの異常の発生率は、それぞれ0.2％、0.2％、0.6％、および2.3％であり、10、20、40、および80mgのアトルバスタチンであった。

アトルバスタチンの臨床試験のある患者は黄疸を発症した。 他の患者における肝機能検査（LFT）の増加は、黄疸または他の臨床徴候または症状と関連していなかった。 用量の減少，薬物中断，または中止時に，トランスアミナーゼレベルは後遺症なしに前処理レベルまたはそれに近い値に戻った。 持続的なLFT上昇を有する30人の患者の十八は、アトルバスタチンの減少用量で治療を続けた。

エゼティミベ

対照臨床試験では、肝臓トランスアミナーゼレベルにおける連続上昇（≥3倍ULN）の発生率は、エゼチミブ（0.5％）とプラセボ（0.3％）の間で類似していた。

アトルバスタチンと共投与されたエゼチミブの制御された臨床組み合わせ研究では、肝臓トランスアミナーゼレベルにおける連続上昇（≥3倍ULN）の発生率は、アトルバスタチンで投与されたエゼチミブで治療された患者の0.6％であった。 トランスアミナーゼにおけるこれらの上昇は、一般的に無症候性であり、胆汁うっ滞に関連しておらず、治療の中止後または継続的な治療でベースラインに戻った。

Avas-EZ

Avas-EZの療法を始める前にレバー酵素テストが得られ、臨床的に示されるように繰り返されることが推薦されます。 Atorvastatinを含むstatinsを、取っている患者の致命的で、非致命的な肝不全のまれな市販後のレポートがずっとあります。 Avas-EZによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が生じた場合は、速やかに治療を中断する。 代替病因が見つからない場合は、Avas-EZを再起動しないでください。

Avas-EZは相当な量のアルコールを消費するおよび/または肝臓病の歴史がある患者で注意して使用されるべきです。 活性肝疾患または原因不明の持続性トランスアミナーゼ上昇は、Avas-EZの使用に対する禁忌である。

内分泌機能

HbA1cおよび空腹時の血清グルコースレベルの増加は、アトルバスタチンを含むHMG-CoA還元酵素阻害剤によって報告されている。

穏やげコレステロール合成を、理論的にも鈍副腎皮質および/または生殖腺は退ステロイド生産. 臨床調査はatorvastatinが基底血しょうコルチゾールの集中を減らさないか、または副腎の予備を損なわないことを示し、ezetimibeが副腎皮質のステロイドホルモンの生産を損なわなかったことを. 男性の豊饒に対するstatinsの効果は患者の十分な数で調査されませんでした. 閉経前女性の下垂体-性腺軸に及ぼす影響は不明である. Avas-EZがケトコナゾール、スピロノラクトンおよびシメチジンのような内生ステロイドホルモンのレベルか活動を、減らすかもしれない薬剤と同時に管理

最近の打撃またはTIAの患者の使用

コレステロール値(SPARCL)の調査の積極的な減少による打撃の防止の事後分析ではアトルバスタチン80mg対. 偽薬はchdなしで4,731の主題で管理されました前の6か月以内の打撃かTIAがあった、出血性の打撃のより高い発生は偽薬と比較されたatorvastatin80mgのグループで見られました（55、2.3％アトルバスタチン対. 33, 1.4％プラセボ、HR：1.68,95%CI:1.09, 2.59,p=0.0168). 致命的な出血性脳卒中の発生率は、治療群間で同様であった（17対. アトルバスタチン群およびプラセボ群については、それぞれ18). 非致死性出血性脳卒中の発生率は、アトルバスタチン（38、1）で有意に高かった.プラセボ群と比較して6％）群（16、0.7%). 調査の記入項目の出血性およびlacunarの打撃を含むあるベースライン特徴は、atorvastatinのグループの出血性の打撃のより高い発生と、関連付けられました

中枢神経系毒性

アトルバスタチン

脳出血は、3ヶ月間治療された雌犬で120mg/kg/日で見られた. 脳出血および視神経の空胞化は11週の増加の線量の後で瀕死の状態で280mg/kg/日まで犠牲にされた別のメスの犬で見られました. 120mg/kgの用量は、ヒト血漿の約16倍の曲線下面積（AUC、0-24時間）を80mg/日の最大ヒト用量に基づいて全身暴露をもたらした. 2匹の雄犬（10mg/kg/日および120mg/kg/日で治療されたもの）のそれぞれにおいて、2年間の研究で単一の強直性けいれんが見られた。. 慢性治療後のマウスでは、最大2年間400mg/kg/日までの用量で、または最大100mg/kg/日までの用量でラットでは、CNS病変は観察されていない. これらの用量は、6-11回（マウス）および8-16回（ラット）ヒトAUC（0-24）の最大推奨ヒト用量に基づいて80mg/日であった

血管周囲出血、浮腫、および血管周囲腔の単核細胞浸潤を特徴とするCNS血管病変は、このクラスの他のメンバーと一緒に治療されたイヌで観察されてい このクラスの化学的に類似した薬物は、臨床的に正常な犬において視神経変性（網膜線維のウォーラー変性）を用量依存的に産生し、最高推奨用量を服用しているヒトの平均薬物レベルより約30倍高い血漿薬物レベルを産生した用量であった。

患者カウンセリング情報

FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言する (患者情報).

患者は絶食の脂質のパネルの彼らの国民のコレステロールの教育プログラム(NCEP)によって推薦される食事療法、規則的な練習プログラムおよび周期的

筋肉痛

Avas-EZの療法を始めているすべての患者はmyopathyの危険の特に倦怠感か熱と一緒に伴われるか、またはこれらの筋肉徴候か徴候がAvas-EZを中断した後持続すればすみやかに説明できない筋肉痛、柔軟性または弱さを報告するように助言されるべきです。 特定の種類の薬を服用したり、グレープフルーツジュースを大量に（>1リットル）消費したりすると、この発生のリスクが高まります。 患者は彼らの医者とすべての薬物、規定および店頭両方を、論議するべきです。

肝臓酵素

Avas-EZの開始前および肝臓損傷の徴候または症状が発生した場合には、肝酵素検査を実施することが推奨される。 Avas-EZと扱われるすべての患者は疲労、無食欲症、右の上部の腹部の不快、暗い尿、または黄疸を含むレバー傷害を、示すかもしれない徴候をすみやかに報告

妊娠

妊娠可能年齢の女性はAvas-EZを使用している間妊娠を防ぐのに避妊の有効な方法を使用するように助言されるべきです。 あなたの患者と将来の妊娠計画を議論し、彼らが妊娠しようとしている場合はAvas-EZの服用を中止する時期について議論してください。 患者は妊娠するようになればAvas-EZを取り、彼らのヘルスケアの専門家を呼ぶべきであること助言されるべきです。

母乳育児

母乳で育てている女性はAvas-EZを使用しないように助言されるべきです。 脂質異常があり、母乳で育てている患者は彼らのヘルスケアの専門家と選択を論議するように助言されるべきです。

重要な保管および管理手順

患者はFDA公認の忍耐強い分類を見るように助言されるべきです (患者情報).

錠剤は全体を飲み込むべきである。 錠剤を粉砕、溶解、または噛まないでください。

線量が逃されれば、患者は余分な線量を取るべきではないです。 で再開の予定。

非臨床毒性学

発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害

動物の発癌性か豊饒の調査はezetimibeおよびatorvastatinの組合せと行なわれませんでした。 エゼチミブとアトルバスタチンの組み合わせは、変異原性の証拠を示さなかった インビトロ 微生物変異原性（Ames）試験では、 サルモネラ-チフス そして 大腸菌() 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった インビトロ 代謝活性化の有無にかかわらず、エゼチミブおよびアトルバスタチンを有するヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 250mg/kgまでの用量で、エゼチミブとアトルバスタチン（1：1）の組み合わせで遺伝毒性の証拠はなかった。 in vivo マウス小核試験。

エゼティミベ

エゼチミブを用いた104週間の食餌療法の発癌性の調査は1500mg/kg/日（男性）および500mg/kg/日（女性）までの線量のラットで行われました（-20倍の総ezetimibeのためのAUC0-24hrに基づいて毎日10mgの人間の露出）。 エゼチミブを用いた104週間の食物発癌性研究はまた、500mg/kg/日までの用量でマウスで行われた（>150倍のヒト曝露10総エゼチミブのAUC0-24hrに基づいて）。 薬物処理ラットまたはマウスにおける腫よう発生率の統計的に有意な増加はなかった。

変異原性の証拠は観察されなかった インビトロ 微生物変異原性（Ames）試験では、 サルモネラ-チフス そして 大腸菌() 代謝活性化の有無にかかわらず。 クラストジェニシティの証拠は観察されなかった インビトロ 代謝活性化の有無にかかわらず、ヒト末梢血リンパ球における染色体異常アッセイにおいて。 さらに、に遺伝毒性の証拠がありませんでした in vivo マウス小核試験。

ラットで行われたエゼチミブの経口（gavage）不妊治療の研究では、男性または女性のラットにおける1000mg/kg/日までの用量での生殖毒性の証拠はなかった（-7回のヒト曝露10総エゼチミブのAUC0-24hrに基づく）。

アトルバスタチン

ラットを用いた2年間の発癌性試験では、10、30、および100mg/kg/日の用量レベルで、高用量の女性の筋肉に2つのまれな腫瘍が見出された：一つでは横紋筋肉腫があり、別のものでは線維肉腫があった。 この用量は、血漿AUC0-24hr値の約16倍の平均ヒト血漿薬物曝露後の80-mg経口投与後を表す。

2年間の発癌性研究100、200、または400mg/kg/日を与えられたマウスでは、高用量の男性における肝腺腫と高用量の女性における肝癌の有意な増加をもた これらの知見は、血漿AUC0-24hr値で約6倍の平均ヒト血漿薬物暴露80-mg経口投与後に発生しました。

インビトロ、atorvastatinは新陳代謝の活発化の有無にかかわらず次のテストでmutagenicまたはclastogenicではなかった:エイムズテストとの サルモネラ-チフス そして 大腸菌()、チャイニーズハムスターの肺細胞のHGPRTの前方突然変異の試金、およびチャイニーズハムスターの肺細胞の染色体異常の試金。 アトルバスタチンは陰性であった in vivo マウス小核試験。

175mg/kg（ヒト曝露の15倍）までの用量で行われたラットでの研究は、生殖能力に変化をもたらさなかった. 2の10ラットの精巣上体に無形成症および無精子症がありました100mg/kg/日のアトルバスタチンで3ヶ月（16回のヒトAUCで80-mg用量）、精巣重量は30および100mg/kgで有意に低く、精巣上体重量は100mg/kgで低かった。. 交配前に100mg/kg/日を11週間与えた雄ラットは、精子の運動性、精子頭の濃度、および異常精子の増加を減少させた. アトルバスタチンは、10、40、または120mg/kgの用量を与えられた犬において、精液パラメータ、または生殖器官の病理組織学に悪影響を及ぼさなかった。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリーx.

Avas-EZ

Avas-EZはあるか、または妊娠するかもしれない女性で禁忌とされます。 血清コレステロールとトリグリセリドは正常な妊娠中に増加します。 脂質低下薬を提供な利益を妊娠中で、コレステロールとコレステロール誘導体が必要なため通常の胎児の開発。 アテローム性動脈硬化症は慢性のプロセスであり、妊娠中の脂質低下薬の中止は、一次高コレステロール血症療法の長期転帰にほとんど影響を与えないはずである。

妊娠の間にAvas-EZの使用の十分な、十分制御の調査がありません. スタチンへの子宮内暴露後の先天性異常のまれな報告がありました. 他のスタチンにさらされた女性の約100前向きに続く妊娠のレビューでは、先天性異常、自然流産、および胎児死亡/死産の発生率は、一般集団で期待される. しかし、この研究では、背景発生率以上の先天性異常の三から四倍の増加したリスクを排除することができました. これらの症例の89％において、薬物治療は妊娠前に開始され、妊娠が確認された最初の妊娠中に停止した

Statinsにより妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません Avas-EZがatorvastatinを含んでいるので、Avas-EZはそのような患者が想像してが非常にまずなく、潜在的な危険の知らせられたときだけ出産の潜在性の女性に管理 Avas-EZを取っている間女性が妊娠するようになれば、すぐに中断されるべきであり、妊娠の間に継続的だった使用を用いる知られていた臨床利点の

エゼティミベ

器官形成中にラットおよびウサギで行われたエゼチミブの経口（gavage）胚-胎児発育研究では、試験された用量（250、500、1000mg/kg/日）で胚致死効果の証拠はなかった。). ラットでは、一般的な胎児骨格所見（胸部ribs骨の余分なペア、分類されていない頚椎椎骨中心、短縮された肋骨）の発生率の増加が1000mg/kg/日で観察された（-10). Ezetimibeと扱われるウサギでは余分胸部の肋骨の高められた発生は1000mg/kg/dayで観察されました（150総ezetimibeのためのAUC0-24hrに基づいて毎日10mgの人間の露出). Ezetimibeは妊娠したラットおよびウサギが多数の口頭線量を与えられたときに胎盤を交差させま

器官形成の間にラットおよびウサギのstatinsを伴って与えられるezetimibeの多数線量の調査はより高いezetimibeおよびstatinの露出で起因します。 生殖所見は、単独療法と比較して併用療法において低用量で起こる。

アトルバスタチン

Atorvastatinはラットの胎盤を交差させ、母体血しょうのそれと同等の胎児のレバーのレベルに達します。 アトルバスタチンは、300mg/kg/日までの用量でラットまたは100mg/kg/日までの用量でウサギで催奇形性ではなかった。 これらの線量は表面積（mg/m）に基づいて約30回（ラット）または20回（ウサギ）人間の露出の倍数で起因しました²).

20、100、または225mg/kg/日を与えられたラットを用いた研究では、妊娠7日目から授乳日21日目（離乳）まで、225mg/kg/日を投与された母親の子犬において、出生、新生児、離乳、および成熟時の子犬の生存が減少した。. 体重は4日目および21日目に100mg/kg/日で投与された母親の子犬で減少し、子犬の体重は出生時および4日目、21日目および91日目に225mg/kg/日で減少. Pupの開発は遅れた（100mg/kg/dayのrotorodの性能および225mg/kg/dayの音響の驚愕、225mg/kg/dayのpinnaeの取り外しおよび目の開始). これらの用量は、6回（100mg/kg）および22回（225mg/kg）に相当する80mg/日のヒトAUC. 先天性異常のまれなレポートはstatinの還元酵素阻害剤への子宮内の露出の後で受け取られました

授乳中の母親

ラット研究では、授乳中の子犬における総エゼチミブへの曝露は、母体血漿中で観察されたものの半分までであった。 エゼチミブがヒトの母乳中に排泄されるかどうかは分かっていません。

アトルバスタチンがヒト乳中に排泄されるかどうかは分かっていませんが、このクラスの少量の別の薬物が母乳に入るかどうかはわかりません。 授乳中のラットの子犬は、それぞれ母乳中の血漿および肝臓アトルバスタチンレベルの50％お

以下の重篤な有害反応については、ラベルの他のセクションでより詳細に議論されています:

• 横紋筋融解症およびミオパチー
• 肝臓酵素異常

治験経験

Avas-EZ

臨床試験は広く変化する条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、臨床実practiceで観察される割合を反映していない可能性がある。

Avas-EZ（ezetimibeおよびatorvastatin）プラセボ対照臨床試験では、628人の患者（年齢範囲18-86歳、59％女性、85％白人、6％黒人、5％ヒスパニック、3％アジア人）の治療期間の中央値12週間、Avas-EZ患者の6％および有害反応により中止されたプラセボ患者の5％。

Avas-EZと扱われるグループの共通の不利な反作用は処置の中断をもたらし、偽薬より大きいレートで起こりました次のとおりでした:

• ●筋肉痛(0.8%)
• ●小野寺歯科医院(0.8%)
• ●高島皮フ科(0.8%)

この試験で最も一般的に報告された副作用（発生率≥2％およびプラセボよりも大きい）は、ALTの増加（5％）、ASTの増加（4％）、および筋骨格痛（4％）であった。

Avas-EZは2403人の患者の安全のために7つの臨床試験（一つの偽薬対照試験および六つの能動対照試験）で評価されました。

表2は、プラセボ対照試験の因果関係の評価にかかわらず、Avas-EZで治療された患者の≥2％（n=255）およびプラセボよりも高い発生率で報告された臨床的有害

表2*：因果関係にかかわらず、Avas-EZで治療された患者の≥2％およびプラセボよりも高い発生率で生じる臨床的および選択された実験室的有害反応

12週間の研究を完了した後、適格な患者は、Avas-EZ（10/10-10/80）またはatorvastatin（10-80mg/日）と同等の共投与されたezetimibeおよびatorvastatinにさらに48週間割り当てられました。 エゼチミブプラスアトルバスタチンの長期共投与は、アトルバスタチン単独のそれと同様の全体的な安全性プロファイルを有していた。

エゼティミベ

10二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、原発性高脂血症の2396人（年齢範囲9-86歳、女性50％、白人90％、黒人5％、ヒスパニック3％、アジア2％）およびLDL-Cの上昇を10mg/日のエゼチミブで治療し、治療期間の中央値は12週間（範囲0-39週間）であった。

因果関係の査定にもかかわらずezetimibeと扱われる患者の≥2%および偽薬より大きい発生で報告される不利な反作用はテーブル3で示されています。

表3：因果関係にかかわらず、エゼチミブで治療された患者の≥2％およびプラセボよりも高い発生率で生じる臨床的有害反応

アトルバスタチン

アトルバスタチンプラセボ対照臨床試験データベースでは、16,066人の患者（8755人のアトルバスタチン対7311人のプラセボ、年齢範囲10.93年、39%女性、91%白人、3%黒人、2%アジア人、4%その他）の治療期間の中央値が53週間であり、アトルバスタチン患者の9.7%、プラセボ患者の9.5%が因果関係にかかわらず有害反応により中止された。

プラセボ対照試験において、アトルバスタチンを投与された患者において、因果関係にかかわらず、最も一般的に報告された有害反応（発生率≥2％およびプラセボより大きい）は、鼻咽頭炎（8.3％）、関節痛（6.9％）、下痢（6.8％）、四肢の痛み（6.0％）、および尿路感染症（5.7％）であった。

表4は、因果関係にかかわらず、アトルバスタチン（n=8755）で治療された患者におけるプラセボよりも高い割合で報告された臨床的有害反応の頻度をまとめたものである。

表4：因果関係にかかわらず、任意の用量のアトルバスタチンで治療された患者およびプラセボよりも高い発生率（患者の％）において、>2％で生じる臨床

マーケティング後の経験

以下の反応は、サイズが不確実な集団から自発的に報告されるため、一般的に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは

以下に記載されている追加のイベントは、エゼチミブおよび/またはアトルバスタチンの承認後の使用中に同定されている。

血液およびリンパ系疾患: 血小板減少症

神経系障害: 頭痛、めまい、知覚異常、末梢神経障害

スタチンの使用に関連する認知障害（例えば、記憶喪失、物忘れ、記憶喪失、記憶障害、混乱）のまれな市販後の報告があった。 これらの認知問題については、これまでに報告されたすべての穏. 報告は一般に無意味であり、スタチン中止時に可逆的であり、症状の発症までの時間（1日から年）および症状の解決までの時間（中央値は3週間）が可変である。

胃腸障害: 膵炎

皮膚および皮下組織の障害: 血管性浮腫、水疱性発疹（多形性紅斑、スティーブンス-ジョンソン症候群、および毒性表皮壊死を含む）、発疹、蕁麻疹

筋骨格系および結合組織障害: 筋炎、ミオパチー/横紋筋融解症

スタチンの使用に関連する免疫媒介壊死性ミオパチーのまれな報告があった。

傷害、中毒および手続き型合併症: 腱断裂

免疫システム障害: アナフィラキシー、過敏症反応

肝胆道障害: 肝炎、胆石症、胆嚢炎、致命的および致命的でない肝不全

精神疾患: うつ病呼吸器：間質性肺疾患

実験室の異常: 上昇クレアチンホスホキナーゼ

一般的な障害および投与サイトの状態: 疲労

Avas-EZ

Avas-EZによる過量投与の特定の治療は推奨できません。 過剰摂取の場合、患者は症候的に治療されるべきであり、必要に応じて支持的措置が設けられるべきである。

エゼティミベ

臨床試験では、エゼチミブの投与、50mg/日から15健常者まで14日、40mg/日から18原発性高脂血症の患者まで56日、および40mg/日から27ホモ接合シトステロール血症の患者まで26週間、一般的に耐容性が良好であった。 ホモ接合体シトステロール血症を有するある女性患者は、報告された臨床的または実験室の有害事象なしで、エゼチミブ120mg/日を28日間過剰摂取した。

アトルバスタチン

血しょう蛋白質への広範な薬剤の結合が原因で、hemodialysisはかなりatorvastatinの整理を高めると期待されません。

臨床調査は総C、LDL-CおよびApo BのLDLの主要な蛋白質の構成の上昇が、人間のアテローム性動脈硬化症を促進することを示しました. さらに、HDL-Cのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化症の発症と関連している. 疫学的研究により、心血管mor患率および死亡率は、総-CおよびLDL-Cのレベルによって直接変化し、HDL-Cのレベルに反比例することが確立されている。. LDLのように、コレステロール富ませたトリグリセリド豊富な脂蛋白質は、非常低密度の脂蛋白質(VLDL)、中間密度の脂蛋白質(IDL)、および残りを含んで、またアテローム. 冠動脈および心臓血管の罹患率および死亡率のリスクに対するHDL-Cの上昇またはTGの低下の独立した効果は決定されていない

Atorvastatin、また代謝物質のいくつかは人間でpharmacologically活動的です。 肝臓は、主要な作用部位であり、コレステロール合成およびLDLクリアランスの主要部位である。 薬物投与量は、全身薬物濃度よりもむしろ、LDL-Cの減少とよりよく相関する。 薬物投与量の個別化は、治療応答に基づくべきである。

Avas-EZ

Avas-EZはezetimibeおよびatorvastatinのタブレットの対応する線量のcoadministrationに生物学的同等性であるために示されていました。

吸収

エゼティミベ

経口投与後、エゼチミブは吸収され、薬理学的に活性なフェノールグルクロニド（エゼチミブ-グルクロニド）に広く結合される。

アトルバスタチン

経口投与の後の最高血しょうatorvastatinの集中は1から2時間以内に起こります. 吸収の範囲はatorvastatinの線量に比例して増加します. Atorvastatin（親薬剤）の絶対生物学的利用能はおよそ14%であり、hmg CoAの還元酵素の抑制的な活動の全身供給はおよそ30です%. 低い全身の利用可能性は胃腸粘膜および/または肝臓の最初パス新陳代謝のpresystemicクリアランスに帰因します. 血漿アトルバスタチン濃度は、朝と比較して夕方の薬物投与後に低い（CmaxおよびAUCでは約30％）。. しかしながら、LDL-Cの減少は、薬物投与の時間にかかわらず同じである

経口吸収に対する食物の影響

Avas-EZ

Avas-EZ10/80錠剤を高脂肪食と共に投与した場合、アトルバスタチンCmaxは7％減少し、アトルバスタチンAUCに対する影響は観察されなかった。 高脂肪食は非抱合エゼチミブの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

Avas-EZは食糧の有無にかかわらず取ることができます。

配布

エゼティミベ

エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドは、ヒト血漿タンパク質に高度に結合している（>90％）。

アトルバスタチン

アトルバスタチンの分布の平均容積は約381リットルである。 Atorvastatinは血しょう蛋白質への≥98%の区切られてです。 およそ0.25の血/血しょう比率は赤血球への悪い薬剤の浸透を示します。 ラットの観察に基づいて、atorvastatinは人間のミルクで分泌するために本当らしいです。

代謝および排泄

エゼティミベ

Ezetimibeは主に小腸およびレバーでそれに続く胆汁および腎臓の排泄物を用いるglucuronideの共役によって新陳代謝します。 評価されたすべての種において最小の酸化代謝が観察されている。

ヒトでは、エゼチミブは急速にエゼチミブ-グルクロニドに代謝される。 Ezetimibeおよびezetimibeglucuronideは血しょうで検出される主要な薬剤得られた混合物であり、血しょうの総薬剤のおよそ10から20%および80から90%を、それぞれ構成します。 Ezetimibeおよびezetimibe glucuronideは両方ezetimibeおよびezetimibeglucuronide両方のためのおよそ22時間の半減期の血しょうから除去されます。 血しょう濃度-時間プロファイルは複数のピークを示し，腸肝循環を示唆した。

経口投与の後 ¹⁴C-エゼチミブ（20mg）ヒト被験者に対して、総エゼチミブ（エゼチミブエゼチミブ-グルクロニド）は血漿中の総放射能の約93％を占めた。 48時間後、血漿中の放射能の検出可能なレベルはなかった。

投与された放射能の約78％および11％は、それぞれ10日間の収集期間にわたって糞便および尿中に回収された。 エゼチミブは糞便中の主要成分であり、投与用量の69％を占め、エゼチミブ-グルクロニドは尿中の主要成分であり、投与用量の9％を占めた。

アトルバスタチン

Atorvastatinはorthoおよびparahydroxylated派生物およびさまざまなベータ酸化プロダクトに広く新陳代謝します。 インビトロ オルトおよびparahydroxylated代謝物質によるHMG CoAの還元酵素の阻止はatorvastatinのそれと同等です。 HMG-CoAレダクターゼに対する循環阻害活性の約70％は、活性代謝物に起因する。 インビトロ 調査はエリスロマイシン、このアイソザイムの知られていた抑制剤との共投与に続く人間のatorvastatinの高められた血しょう集中に一貫したシトクロムP450 3A4によってatorvastatinの新陳代謝の重要性を提案します。 動物では、オルトヒドロキシ代謝産物はさらにグルクロン化を受ける。

Atorvastatinおよび代謝物質は肝臓および/または余分肝臓の新陳代謝の後で胆汁で主に除去されます、しかし、薬剤はenterohepatic再循環を経ないようです。 ヒトにおけるアトルバスタチンの平均血漿除去半減期は約14時間であるが、hmg-CoAレダクターゼの阻害活性の半減期は活性代謝産物の寄与のために20-30時間である。 Atorvastatinの線量の2%以下は経口投与の後で尿で回復されます。