Zetsim

La thérapie avec des agents changeant les lipides ne devrait faire partie de l'intervention qu'avec plusieurs facteurs de risque chez les personnes présentant un risque considérablement accru de maladies vasculaires athérosclérotiques dues à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme un complément alimentaire si la réponse à un régime limité aux graisses saturées et au cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques était inadéquate.

Hyperlipidémie primaire

Zetsim & reg; est indiqué pour la réduction de l'augmentation du cholestérol total (C total), du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol lipoprotéique de non-haute densité (non HDL

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

Zetsim est indiqué pour la réduction de l'augmentation du C total et du LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex. Aphérèse LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Restrictions d'utilisation

Aucune utilisation incrémentielle de Zetsim pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ne s'est avérée supérieure au niveau démontré pour la simvastatine.

Zetsim n'a pas été étudié dans la dyslipidémie de Fredrickson type I, III, IV et V.

Posologie recommandée

La plage de doses habituelle est de 10/10 mg / jour à 10/40 mg / jour. La dose initiale habituelle recommandée est de 10/10 mg / jour ou 10/20 mg / jour. Zetsim doit être pris en une seule dose quotidienne le soir avec ou sans nourriture. Les patients qui ont besoin d'une réduction importante du LDL-C (plus de 55%) peuvent être démarrés à 10/40 mg / jour sans insuffisance rénale modérée à sévère (taux de filtration glomérulaire estimé en dessous de 60 ml / min / 1,73 m²). Après le démarrage ou le titrage avec Zetsim, les niveaux de lipides peuvent être analysés après 2 semaines ou plus et la posologie peut être ajustée si nécessaire.

posologie limitée pour 10/80 mg

En raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, en particulier pendant la première année de traitement, l'utilisation de la dose de 10/80 mg de Zetsim doit être limitée aux patients qui sont chroniquement à 10/80 mg (par ex. pendant 12 mois ou plus) sans signes de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent actuellement la dose de 10/80 mg de Zetsim et doivent commencer par un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou associé à un plafond de dose de simvastatine doivent avoir un régime alternatif à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d'interaction entre le médicament et le médicament peut être changé.

En raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, qui est associée à la dose de 10/80 mg de Zetsim, les patients qui ne peuvent pas atteindre leur objectif de LDL-C en utilisant la dose de 10/40 mg de Zetsim ne doivent pas être titrés au 10 / 80 mg (LDL-C supérieur).

Co-administration avec d'autres médicaments

Patients prenant du vérapamil, du diltiazem ou du dronédaron

• la dose de Zetsim ne doit pas dépasser 10/10 mg / jour.

Patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine ou de la ranolazine

• la dose de Zetsim ne doit pas dépasser 10/20 mg / jour.

Patients prenant des séquestrants d'acide biliaire

• Zetsim doit être dosé soit supérieur ou égal à 2 heures avant ou supérieur ou égal à 4 heures après l'administration d'un séquestrant d'acide biliaire.

Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de Zetsim 10/40 mg / jour le soir. Zetsim doit être utilisé comme supplément à d'autres traitements hypolipidémiants (par ex. Aphérèse LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

L'exposition à la simvastatine est environ doublée lorsque le lomitapide est utilisé en même temps; par conséquent, la dose de Zetsim doit être réduite de 50% lors de l'introduction du lomitapide. La dose de Zetsim doit être de 10/20 mg / jour (ou 10/40 mg / jour chez les patients qui ont déjà pris de la simvastatine à 80 mg / jour de façon chronique, par ex. pendant 12 mois ou plus, sans signe de toxicité musculaire) pendant le Ne pas dépasser le lomitapide.

Patients atteints d'insuffisance rénale / maladie rénale chronique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG estimé supérieur ou égal à 60 ml / min / 1,73 m²). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et d'un taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml / min / 1,73 m², la dose de Zetsim est de 10/20 mg / jour le soir. Chez ces patients, des doses plus élevées doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite.

Patients gériatriques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients gériatriques.

Patients chinois prenant des doses modificatrices de lipides (supérieures ou égales à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine

En raison d'un risque accru de myopathie chez les patients chinois, la simvastatine 40 mg associée à des doses modificatrices de lipides (ni supérieure ou égale à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine, doit être utilisé dans le traitement des patients chinois avec des doses de Zetsim supérieures à 10/20 mg / jour, les doses simultanément avec des doses modificatrices de lipides (ni supérieure ou égale à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine (supérieur ou égal à. Étant donné que le risque de myopathie dépend de la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Zetsim 10/80 mg avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. La cause de l'augmentation du risque myopathique est inconnue. On ne sait pas non plus si le risque de myopathie avec administration simultanée de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine qui ont été observés chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.

Zetsim est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Administration simultanée de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et produits contenant du cobicistat).
• Utilisation simultanée de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol.
• Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
• Maladie hépatique active ou augmentation persistante inexplicable des taux de transaminases hépatiques.
• Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Étant donné que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) tels que la simvastatine réduisent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives du cholestérol, Zetsim peut provoquer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'effet sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du zetsim pendant la grossesse; cependant, dans de rares rapports, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a montré aucun signe de tératogénicité. Zetsim ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que s'il est très peu probable que ces patientes tombent enceintes. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Zetsim doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Mères qui allaitent. On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel; cependant, une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui ont besoin d'un traitement par zetsim ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Myopathie / rhabdomyolyse

La simvastatine provoque parfois une myopathie, qui se manifeste par une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse, la créatinkinase dépassant dix fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN). La myopathie a parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë à la suite de la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est accru par une activité élevée de la statine dans le plasma. Les facteurs prédisposants à la myopathie sont l'âge avancé (≥ 65 ans), le sexe féminin, l'hypothyroïdie incontrôlée et l'insuffisance rénale.

le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, dépend de la dose Dans une base de données d'études cliniques qui a traité 41 413 patients atteints de simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été inscrits à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,03% ou. L'incidence de la myopathie à 80 mg (0,61%) était disproportionnellement plus élevée qu'aux doses plus faibles. Dans ces études, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans une étude clinique, chez lesquels 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% pour les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois la LSN) chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% chez les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée la première année, puis a diminué sensiblement au cours des années de traitement suivantes. Dans cette étude, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg que dans les autres thérapies à la statine avec une efficacité hypoglycémiante similaire ou supérieure et par rapport à des doses de simvastatine plus faibles. Par conséquent, la dose de 10/80 mg e de Zetsim ne doit être utilisée que chez les patients qui ont pris 10/80 mg de manière chronique (par ex., pendant 12 mois ou plus) sans aucun signe de toxicité musculaire. Toutefois, si un patient, qui tolère actuellement la dose de 10/80 mg de Zetsim, doit être démarré avec un médicament en interaction, qui est contre-indiqué ou connecté à un bouchon de dose de simvastatine, ce patient doit être passé à un régime alternatif à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d'interaction entre le médicament et le médicament. Les patients doivent être informés du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, et doivent signaler immédiatement des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées. Si des symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Dans l'étude sur la protection cardiaque et rénale (SHARP), 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont reçu 10/20 mg de zetsim par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). Pendant une période de suivi moyenne de 4, 9 ans est l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] Fraude 0,2% pour Zetsim et 0,1% pour le placebo: l'incidence de la rhabdomyolyse (défini comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% pour Zetsim et de 0,02% pour le placebo.

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors d'expériences post-commercialisation avec l'ezétimib. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse ont pris une statine avant de commencer l'ezétimib. Cependant, la rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ecétimib en monothérapie et avec l'ajout d'ezétimib à des substances actives connues pour être associées à un risque accru de rhabdomyolyse tel que les dérivés de l'acide fibrinique. Zetsim et fenofibrate doivent être arrêtés immédiatement lorsqu'ils sont pris en même temps si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune associée à la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une augmentation de la créatinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement à la statine; biopsie musculaire avec myopathie nécrosante sans inflammation significative; Amélioration avec les immunosuppresseurs.

Tous les patients, qui commencent un traitement par Zetsim ou dont la dose est augmentée par Zetsim, devrait être à risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, être signalé et demandé, douleur musculaire inexpliquée, - Signalez immédiatement la sensibilité ou la faiblesse, surtout si vous êtes accompagné de malaise ou de fièvre ou si après l'arrêt des signes et symptômes musculaires de Zetsim persistent. Le traitement par Zetsim doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les élévations de la ck ont été résolus si le traitement par la simvastatine est arrêté immédiatement. Des déterminations périodiques de CK peuvent être envisagées chez les patients qui commencent ou augmentent le traitement par Zetsim, mais il n'y a aucune certitude qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse pendant le traitement par la simvastatine avaient des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale, à la suite d'un diabète sucré à long terme. Les patients prenant Zetsim doivent être surveillés de plus près.

Le traitement par Zetsim doit être interrompu en cas d'augmentation significative des taux de CPK ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie. Le traitement par Zetsim doit également être temporairement interrompu chez les patients atteints d'une maladie aiguë ou grave prédisposée au développement d'une insuffisance rénale après rhabdomyolyse, par ex. septicémie; Hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; déséquilibre métabolique, endocrinien ou électrolytique sévère; ou épilepsie non contrôlée.

Interaction avec les drogues

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par une activité élevée de la statine dans le plasma. La simvastatine est métabolisée par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450. Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de simvastatine et augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole et du voriconazole, des antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine ainsi que de l'antibiotique kétolide télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, l'antidépresseur néfazodone. La combinaison de ces médicaments avec Zetsim est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Zetsim doit être suspendu pendant le traitement.

L'utilisation combinée de zetsim avec le gemfibrozil, la cyclosporine ou le danazol est contre-indiquée.

Il faut être prudent lors de la prescription de fénofibrates avec Zetsim, car ces agents peuvent conduire à une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls et le risque est augmenté lorsqu'ils sont administrés simultanément.

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la simvastatine et la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de zetsim avec de la colchicine.

Les avantages de la combinaison de Zetsim avec les médicaments suivants doivent être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels des combinaisons: autres médicaments hypolipidémiants (fénofibrate, ≥ 1 g / jour niacine ou pour les patients atteints de HoFH, lomitapide), amiodarone, dronédaron, vérapamil, diltiazem, amlodipine ou ranolazine [voir aussi DOSAGE et ADMINISTRATION, Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote].

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été observés lorsque la simvastatine a été co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour niacine) de produits contenant de la niacine. En cours, en double aveugle, étude randomisée avec résultats cardiovasculaires, un comité indépendant de surveillance de la sécurité a constaté que l'incidence de la myopathie est plus élevée chez les patients chinois que chez les patients non chinois qui ont 40 mg de simvastatine ou 10/40 mg d'ézétimib / simvastatine simultanément avec des doses modificatrices de lipides d'un produit contenant de la niacine. Il faut être prudent lors du traitement de patients chinois avec Zetsim à des doses supérieures à 10/20 mg / jour qui sont co-administrés avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine.Étant donné que le risque de myopathie dépend de la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Zetsim 10/80 mg avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. On ne sait pas si le risque de myopathie avec administration simultanée de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine, qui ont été observées chez des patients chinois, s'applique à d'autres patients asiatiques.

Les recommandations de prescription pour les substances d'interaction sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses liées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Enzymes hépatiques

Dans trois études contrôlées contre placebo de 12 semaines, l'incidence des augmentations successives (≥ 3 X LSN) des transaminases sériques était de 1. Au total, 7% pour les patients traités par Zetsim et apparemment dosés avec une incidence de 2,6% pour les patients traités par Zetsim 10/80 l'étaient. Dans les extensions contrôlées à long terme (48 semaines), auxquelles ont participé des patients nouvellement traités et précédemment traités, fraude l'incidence des augmentations successives (≥ 3 X LSN) des transaminases sériques 1,8% au total et 3,6% pour les patients traités par Zetsim 10 / 80 l'étaient. Ces augmentations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et sont revenues au départ après l'arrêt du traitement ou la poursuite du traitement.

De plus, 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont reçu 10/20 mg de zetsim par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). Au cours d'une période de suivi moyenne de 4,9 ans, l'incidence des augmentations successives de transaminases (> 3 x LSN) a augmenté de 0,7% pour Zetsim et de 0,6% pour le placebo.

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant de commencer le traitement par Zetsim et après cela, si cela est cliniquement indiqué. Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique mortelle et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la simvastatine. Si une lésion hépatique grave avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou un ictère survient pendant le traitement par Zetsim, interrompre immédiatement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Zetsim. Notez que l'ALAT peut commencer à partir du muscle, donc une augmentation de l'ALAT avec CK peut indiquer une myopathie.

Zetsim doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont une maladie du foie dans le passé. Les élévations de la maladie hépatique active ou des transaminases persistantes inexplicables sont des contre-indications à l'utilisation du zetsim.

Fonction endocrinienne

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la simvastatine, ont signalé une augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun.

Informations sur les conseils aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES ).

Les patients doivent être avisés de suivre leur programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN) - régime recommandé, programme d'exercice régulier et tests réguliers des panneaux lipidiques à jeun.

Les patients doivent être informés des substances que vous ne devez pas prendre avec Zetsim en même temps. Les patients doivent également être avisés d'informer d'autres professionnels de la santé qui prescrivent un nouveau médicament ou augmentent la dose d'un médicament existant que vous prenez Zetsim.

Douleur musculaire

Tous les patients qui commencent un traitement par Zetsim doivent être informés du risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, et invités à signaler immédiatement des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées, en particulier si vous êtes accompagné de malaise ou de fièvre, ou s'ils le font des signes ou des symptômes musculaires après arrêter Zetsim. Les patients prenant la dose de 10/80 mg doivent être informés que le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté avec l'E américain de la dose de 10/80 mg. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, lors de l'utilisation de l'apparence de Zetsim, est augmenté lorsque certains types de médicaments sont pris ou que du jus de pamplemousse est consommé. Les patients doivent discuter de tous les médicaments sur ordonnance et en vente libre avec leur médecin.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant de commencer Zetsim et après lorsque cela est cliniquement indiqué. Tous les patients traités par Zetsim doivent être avisés de signaler tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique immédiatement, y compris la fatigue, l'anorexie, l'inconfort abdominal supérieur droit, l'urine foncée ou l'ictère.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse tout en utilisant zetsim. Discutez des plans de grossesse futurs avec vos patientes et discutez quand arrêter de prendre Zetsim si vous voulez devenir enceinte. Les patientes doivent être informées que si vous tombez enceinte, vous devez arrêter de prendre Zetsim et appeler votre médecin.

Allaitement maternel

Les femmes qui allaitent doivent être avisées de ne pas utiliser Zetsim. Les patientes souffrant de troubles lipidiques et d'allaitement doivent être invitées à discuter des options avec votre médecin.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Zetsim

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n'a été réalisée avec l'association d'ecétimib et de simvastatine. La combinaison d'ezétimib et de simvastatine n'a montré aucun signe de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. In vitro, aucun signe de clastogénicité n'a été observé dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec l'ézétimib et la simvastatine avec ou sans activation métabolique Il n'y avait aucun signe de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg avec l'association d'ézétimib et de simvastatine (1: 1) dans le. in vivo - Test du micronoyau de souris.

Il n'y avait aucune preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) Salmonella typhimurium et Escherichia coli observé avec ou sans activation métabolique. In vitro aucun signe de clastogénicité n'a été observé dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique De plus, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le. in vivo Test du micronoyau de souris.

Les effets secondaires graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et myopathie
• anomalies des enzymes hépatiques

expérience des études cliniques

Zetsim

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans la base de données des études cliniques contrôlées contre placebo avec Zetsim (Ezetimib et simvastatine) avec 1420 patients (Groupe d'âge 20-83 ans, 52% de femmes, 87% caucasien, 3% noir, 5% hispanique, 3% d'Asiatiques) d'une durée moyenne de traitement de 27 semaines, 5% des patients avec Zetsim et 2, 2% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets secondaires.

Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par Zetsim, qui ont entraîné l'arrêt du traitement et étaient à un rythme supérieur au placebo, étaient les suivants:

• Augmentation de l'ALAT (0,9%)
• Myalgie (0,6%)
• AST augmenté (0,4%)
• Douleurs dorsales (0,4%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (indication ≥2% et supérieure au placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: maux de tête (5,8%), augmentation de l'ALAT (3,7%), myalgie (3,6%), infections des voies respiratoires supérieures (3, 6%) et diarrhée (2,8%).

Zetsim a été testé pour la sécurité de plus de 10 189 patients dans les études cliniques.

Le tableau 2 résume la fréquence des effets secondaires cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Zetsim (n = 1420) et avec une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité de quatre études contrôlées contre placebo.

Tableau 2 *: Effets secondaires cliniques chez ≥2% des patients traités par Zetsim avec une incidence supérieure au placebo, quelle que soit la causalité

Examen de la protection cardiaque et rénale

De plus, 9270 patients ont reçu zetsim 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620) pour une période de suivi moyenne de 4,9 ans. La proportion de patients qui ont arrêté définitivement le traitement à l'étude en raison d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin de sécurité anormal était de 10,4% contre. 9,8% des patients prenant Zetsim ou. un placebo a été attribué. Comparaison du zetsim attribué vs. placebo, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec un CK sérique> 10 fois ULN) était de 0,2% contre. 0,1% et l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% contre. 0,02%, ou.. Des augmentations successives des transaminases (> 3 X LSN) se sont produites à 0,7% contre. 0,6%, respectivement.. Les patients ont été interrogés à chaque fois qu'ils sont allés étudier la survenue de douleurs ou de faiblesses musculaires inexpliquées: 21,5% contre. 20,9% des patients ont déjà signalé des symptômes musculaires dans le Zetsim ou.. Le cancer a été diagnostiqué en 9 au cours de l'étude. 4% contre. 9,5% des patients prenant Zetsim ou..

Ezetimib

Autres effets indésirables rapportés avec l'ezétimib dans les études contrôlées contre placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:

Troubles musculo-squelettiques: Arthralgie;

Infections et infestation: sinusite ;

Corps dans son ensemble - troubles généraux: Fatigue.

Simvastatine

Dans une étude clinique, chez lesquels 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% pour les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois la LSN) chez les patients avec 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% chez les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée la première année, puis a diminué sensiblement au cours des années de traitement suivantes. Dans cette étude, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Autres effets indésirables rapportés avec la simvastatine dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:

Maladie cardiaque : Fibrillation auriculaire;

Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges;

Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences, gastrite;

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Eczéma, éruption cutanée;

Troubles endocriniens: diabète sucré;

Infections et infestation: bronchite, sinusite, infections des voies urinaires;

Corps dans son ensemble - troubles généraux: Asthénie, œdème / gonflement;

Troubles psychiatriques : Insomnie.

Tests de laboratoire

Une augmentation soutenue significative des transaminases sériques hépatiques a été observée. Phosphatase alcaline élevée et & gamma; de la glutamyltranspeptidase a été rapportée. Environ 5% des patients recevant un revenu de simvastatine, prévient à une ou plusieurs reprises une augmentation des niveaux de CK trois fois la valeur normale. Cela était dû à la fraction non cardiaque de CK

Expérience post-commercialisation

Étant donné que les réactions suivantes sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une expérience post-commercialisation avec le zetsim ou l'ezétimib ou la simvastatine: prurit; Alopécie; érythème polymorphe; une variété de changements cutanés (par ex. Moissonneuse / muqueuse, changements de cheveux / ongles); Vertiges; Crampes musculaires; Myalgie; Pancréatite; Paresthésie; neuropathie périphérique; Vomissements; nausée; dysfonction érectile; maladie pulmonaire interstitielle; Myopathie / rhabdomyolyse; hépatite.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une éruption cutanée et une urticaire, ont été rapportées.

En plus, un syndrome d'hypersensibilité évident a rarement été signalé, qui présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, Angioedème, Syndrome érythémateux du lupus, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, Vascularite, purpura, Thrombocytopénie, Leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, Éosinophilie, arthrite, Arthralgie, Urticaire, Asthénie, Photosensibilité, Fièvre, Frissons, Rinçage, Être malade, Dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas graves et réversibles après l'arrêt de la statine avec des temps variables jusqu'à ce que les symptômes soient utilisés (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Zetsim

Aucun traitement spécifique pour un surdosage de Zetsim ne peut être recommandé. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.

Ezetimib

Dans les essais cliniques, l'administration d'ecétimib 50 mg / jour à 15 volontaires sains jusqu'à 14 jours ou 40 mg / jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire a été généralement bien tolérée jusqu'à 56 jours.

Certains cas de surdosage ont été signalés; la plupart n'ont pas été associés à des expériences indésirables. Les expériences indésirables signalées n'étaient pas graves.

Simvastatine

Une létalité importante a été observée chez la souris après une dose orale unique de 9 g / m². Chez le rat ou le chien avec des doses de 30 ou. 100 g / m² ont été traités, aucun signe de létalité n'a été observé. Aucun signe diagnostique spécifique n'a été observé chez les rongeurs. À ces doses, les seuls signes chez le chien étaient des vomissements et des chaises mucoïdes.

Certains cas de surdosage de simvastatine ont été rapportés; la dose maximale de fraude 3,6 G. Tous les patients se sont rétablis sans conséquences.

La dialysabilité de la simvastatine et de ses métabolites chez l'homme est actuellement inconnue.

Des études cliniques ont montré que des niveaux élevés de C, LDL-C et Apo B totaux, le principal composant protéique de la LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. De plus, des niveaux de HDL-C réduits sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C et de LDL-C totaux et vice versa avec le niveau de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides, y compris les VLDL, les lipoprotéines de densité moyenne (IDL) et les résidus, enrichis en cholestérol, peuvent également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction des TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que les comprimés combinés zetsim (étimib et simvastatine) sont de 10 mg / 10 mg à 10 mg / 80 mg bioéquivalents pour l'administration simultanée de doses appropriées d'ézétimib (ZETIA®) et de simvastatine (ZOCOR®) en comprimés uniques.

Absorption

Ezetimib

Après administration orale, l'ecétimib est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimib glucuronide).

Simvastatine

Il a été constaté que la disponibilité du β-hydroxyacide pour la circulation systémique après une dose orale de simvastatine représente moins de 5% de la dose, ce qui correspond à une extraction hépatique hépatique de premier passage.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Ezetimib

La co-administration d'aliments (repas riches en graisses ou sans matières grasses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ezétimib lorsqu'il était administré sous forme de comprimés à 10 mg. La Cmax de l'Ezetimib a été augmentée de 38% en mangeant des repas riches en graisses.

Simvastatine

Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux de la HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant un repas faible en gras recommandé par l'American Heart Association.

Distribution

Ezetimib

L'ézétimib et l'ézétimib glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Simvastatine

La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement (environ 95%) liés aux protéines plasmatiques humaines. Lorsqu'elle est administrée par simvastatine étiquetée radioactivement à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a franchi la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme et excrétion

Ezetimib

L'ézétimib est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et dans le foie par conjugaison glucuronide suivie d'une excrétion biliaire et rénale. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces examinées.

Chez l'homme, l'ecétimib est rapidement métabolisé en glucuronide d'ecétimib. L'ézétimib et l'ézétimibeglucuronide sont les dérivés médicamenteux les plus importants détectés dans le plasma, qui sont d'environ 10 à 20% et. L'ezétimib et l'ezétimib glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ezétimib et l'ezétimibeglucuronide. Les profils de temps de concentration plasmatique ont plusieurs pics, ce qui indique un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ₁₄Le cétimib (20 mg) chez l'homme représentait au total environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma de l'ezétimib (étimib + ezétimib glucuronide). Après 48 heures, il n'y a eu aucune radioactivité détectable dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l'urine sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimib était l'ingrédient principal des fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimib glucuronide était l'ingrédient principal de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone qui est légèrement hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'inhibition de l'HMG-CoA réductase est la base d'un essai dans les études pharmacocinétiques du & bêta; métabolites hydroxylacides (inhibiteurs actifs) et après hydrolyse de base actifs plus inhibiteurs latents (inhibiteurs totaux) dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le & bêta; - hydroxyacide de simvastatine et ses dérivés 6'-hydroxy -, 6'-hydroxyméthyl- et 6 '- exométhylène.

Après une dose orale de ₁₄Simvastatine étiquetée C chez l'homme, 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les fèces. Les concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus ₁₄Métabolites C) ont culminé après 4 heures et ont rapidement diminué à environ 10% du pic après 12 heures après une surdose.