Goltor

La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'un élément de l'intervention du facteur de risque multiple chez les individus à un risque considérablement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme complément à l'alimentation lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques à elle seule a été inadéquate.

Hyperlipidémie primaire

Goltor® est indiqué pour la réduction du cholestérol total élevé (C total), du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (Apo B), des triglycérides (TG) et du cholestérol lipoprotéique de haute densité (non HDL-C), et d'augmenter le lipoprotéine de haute densité.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

Goltor est indiqué pour la réduction de la C totale et de la LDL-C élevées chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Limitations d'utilisation

Aucun avantage supplémentaire de Goltor sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au-delà de ceux démontrés pour la simvastatine n'a été établi.

Goltor n'a pas été étudié dans les dyslipidémies Fredrickson de type I, III, IV et V.

Dosage recommandé

La plage posologique habituelle est de 10/10 mg / jour à 10/40 mg / jour. La dose initiale habituelle recommandée est de 10/10 mg / jour ou 10/20 mg / jour. Goltor doit être pris en une seule dose quotidienne le soir, avec ou sans nourriture. Les patients qui nécessitent une réduction plus importante du LDL-C (supérieur à 55%) peuvent être démarrés à 10/40 mg / jour en l'absence d'insuffisance rénale modérée à sévère (taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml / min / 1,73 m²) . Après l'initiation ou le titrage de Goltor, les taux de lipides peuvent être analysés après 2 semaines ou plus et la posologie ajustée, si nécessaire.

Dosage restreint Pour 10/80 mg

En raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, en particulier pendant la première année de traitement, l'utilisation de la dose de 10/80 mg de Goltor doit être limitée aux patients qui ont pris Goltor 10/80 mg de manière chronique (par ex., pendant 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent actuellement la dose de 10/80 mg de Goltor qui doivent être initiés avec un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou associé à un plafond de dose de simvastatine doivent être passés à un schéma alternatif à base de statine ou de statine avec moins de potentiel pour l'interaction médicamenteuse.

En raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, associé à la dose de 10/80 mg de Goltor, les patients incapables d'atteindre leur objectif LDL-C en utilisant la dose de 10/40 mg de Goltor ne doivent pas être titrés à la dose de 10/80 mg, mais doit être placé sur un traitement alternatif de réduction de la LDL-C(s) qui offre une plus grande baisse de LDL-C.

Co-administration avec d'autres médicaments

Patients prenant Verapamil, Diltiazem ou Dronedarone

• La dose de Goltor ne doit pas dépasser 10/10 mg / jour.

Patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine ou de la ranolazine

• La dose de Goltor ne doit pas dépasser 10/20 mg / jour.

Patients prenant des séquestres d'acide biliaire

• Le dosage de Goltor doit se produire soit plus de ou égal à 2 heures avant ou supérieur ou égal à 4 heures après l'administration d'un séquestrant d'acide biliaire.

Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de Goltor 10/40 mg / jour le soir. Goltor doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

L'exposition à la simvastatine est environ doublée avec l'utilisation concomitante de lomitapide; par conséquent, la dose de Goltor doit être réduite de 50% si l'on initie le lomitapide. La posologie de Goltor ne doit pas dépasser 10/20 mg / jour (ou 10/40 mg / jour pour les patients qui ont déjà pris de la simvastatine 80 mg / jour de façon chronique, par ex., pendant 12 mois ou plus, sans preuve de toxicité musculaire) lors de la prise de lomitapide.

Patients atteints de déficience rénale / maladie rénale chronique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG estimé supérieur ou égal à 60 ml / min / 1,73 m²), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et de taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml / min / 1,73 m², la dose de Goltor est de 10/20 mg / jour le soir. Chez ces patients, des doses plus élevées doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite.

Patients gériatriques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients gériatriques.

Patients chinois prenant des doses modificatrices des lipides (supérieures ou égales à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine

En raison d'un risque accru de myopathie chez les patients chinois prenant 40 mg de simvastatine co-administré avec des doses modificatrices de lipides (supérieur ou égal à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine, la prudence est de mise lors du traitement de patients chinois dont les doses de Goltor dépassent 10/20 mg / jour co-administrées avec des doses modificatrices de lipides (supérieur ou égal à 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine. Étant donné que le risque de myopathie est lié à la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Goltor 10/80 mg co-administré avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. La cause du risque accru de myopathie n'est pas connue. On ne sait pas non plus si le risque de myopathie avec co-administration de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine observés chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.

Goltor est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et produits contenant du cobicistat).
• Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol.
• Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
• Maladie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques.
• Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. Étant donné que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), tels que la simvastatine, diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, Goltor peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation de Goltor pendant la grossesse; cependant, dans de rares rapports, des anomalies congénitales ont été observées après une exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a révélé aucun signe de tératogénicité. Goltor ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Goltor doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Mères allaitantes. On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel; cependant, une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe passe dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent présenter des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Goltor ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Myopathie / rhabdomyolyse

La simvastatine provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec de la créatine kinase supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est accru par des niveaux élevés d'activité de la statine dans le plasma. Les facteurs prédisposants à la myopathie comprennent l'âge avancé (≥ 65 ans), le sexe féminin, l'hypothyroïdie incontrôlée et l'insuffisance rénale.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est lié à la dose Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été inscrits à des études avec un suivi médian d'au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,03% et 0,08% à 20 et 40 mg / jour, respectivement. L'incidence de la myopathie à 80 mg (0,61%) était disproportionnellement supérieure à celle observée aux doses plus faibles. Dans ces essais, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique au cours duquel 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois la LSN) chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est plus élevé chez les patients sous simvastatine 80 mg par rapport à d'autres thérapies à la statine avec une efficacité similaire ou supérieure à LDL-C et par rapport à des doses plus faibles de simvastatine. Par conséquent, le dos e de 10/80 mg de Goltor ne doit être utilisé que chez les patients qui ont pris Goltor 10/80 mg de manière chronique (par ex., pendant 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire. Si, cependant, un patient qui tolère actuellement la dose de 10/80 mg de Goltor doit être initié sur un médicament en interaction qui est contre-indiqué ou associé à un plafond de dose de simvastatine, ce patient doit être passé à un régime alternatif à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d'interaction médicamenteuse. Les patients doivent être informés du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, et signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Si des symptômes surviennent, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Dans l'étude de la protection cardiaque et rénale (SHARP), 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont été affectés à Goltor 10/20 mg par jour (n = 4650) ou à un placebo (n = 4620). Pendant une période de suivi médiane de 4,9 ans, l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] était de 0,2% pour Goltor et de 0,1% pour le placebo: l'incidence de la rhabdomyolyse (défini comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% pour Goltor et de 0,02% pour le placebo.

Dans l'expérience post-commercialisation avec l'ezétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant d'initier l'ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été rapportée avec l'ezétimibe en monothérapie et avec l'ajout d'ezétimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, tels que les dérivés d'acide fibrique. Le goltor et un fénofibrate, s'ils prennent en concomitance, doivent tous deux être immédiatement arrêtés si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Tous les patients qui commencent un traitement par Goltor ou dont la dose de Goltor est augmentée doivent être informés du risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, et a dit de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Goltor. Le traitement par Goltor doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont disparu lorsque le traitement par la simvastatine a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Goltor ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la simvastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due au diabète sucré de longue date. Ces patients prenant Goltor méritent une surveillance plus étroite.

Le traitement par Goltor doit être interrompu en cas de taux de CPK nettement élevés ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Goltor doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.

Interactions médicamenteuses

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par des niveaux élevés d'activité de la statine dans le plasma. La simvastatine est métabolisée par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450. Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de simvastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole et du voriconazole, des antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, et de l'antibiotique kétolide télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone antidépresseur, produits contenant du cobicistat ou jus de pamplemousse. La combinaison de ces médicaments avec Goltor est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Goltor doit être suspendu pendant le traitement.

L'utilisation combinée de Goltor avec du gemfibrozil, de la cyclosporine ou du danazol est contre-indiquée.

La prudence est de mise lors de la prescription de fénofibrates avec Goltor, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls et le risque est augmenté lorsqu'ils sont co-administrés.

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la simvastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de Goltor avec de la colchicine.

Les avantages de l'utilisation combinée de Goltor avec les médicaments suivants doivent être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels des combinaisons: autres médicaments hypolipidémiants (fénofibrates, ≥ 1 g / jour de niacine ou, pour les patients atteints de HoFH, lomitapide), amiodarone, dronédarone, vérapamil, diltiazem, amlodipine [ DOSAGE ET ADMINISTRATION, Patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote].

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été observés avec de la simvastatine co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine. Dans un essai continu, en double aveugle et randomisé sur les résultats cardiovasculaires, un comité indépendant de surveillance de la sécurité a identifié que l'incidence de la myopathie est plus élevée en chinois par rapport aux patients non chinois prenant 40 mg de simvastatine ou 10/40 mg de simvastatine co-administrés avec doses modificatrices de lipides d'un produit contenant de la niacine. La prudence est de mise lors du traitement de patients chinois avec Goltor à des doses supérieures à 10/20 mg / jour co-administrées avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine.Étant donné que le risque de myopathie est lié à la dose, les patients chinois ne doivent pas recevoir Goltor 10/80 mg co-administré avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. On ne sait pas si le risque de myopathie avec co-administration de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine observés chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.

Les recommandations de prescription des agents en interaction sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Enzymes hépatiques

Dans trois essais contrôlés contre placebo de 12 semaines, l'incidence des élévations consécutives (≥ 3 X LSN) des transaminases sériques était de 1,7% dans l'ensemble pour les patients traités par Goltor et semblait être liée à la dose avec une incidence de 2,6% pour les patients traités par Goltor 10/80. Dans les extensions contrôlées à long terme (48 semaines), qui comprenaient à la fois des patients nouvellement traités et précédemment traités, l'incidence des élévations consécutives (≥ 3 X LSN) des transaminases sériques était de 1,8% dans l'ensemble et de 3,6% pour les patients traités par Goltor 10/80. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et sont revenues à la ligne de base après l'arrêt du traitement ou avec la poursuite du traitement.

Dans SHARP, 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont été affectés à la prise de Goltor 10/20 mg par jour (n = 4650) ou au placebo (n = 4620). Pendant une période de suivi médiane de 4,9 ans, l'incidence des élévations consécutives des transaminases (> 3 x LSN) était de 0,7% pour Goltor et de 0,6% pour le placebo.

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement par Goltor, puis lorsque cela est cliniquement indiqué. Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la simvastatine. Si une lésion hépatique grave avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou un ictère survient pendant le traitement par Goltor, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Goltor. Notez que l'ALAT peut émaner du muscle, donc l'ALAT augmentant avec CK peut indiquer une myopathie.

Goltor doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les maladies hépatiques actives ou les élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de Goltor.

Fonction endocrinienne

Des augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun ont été rapportées avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la simvastatine.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Les patients doivent être invités à respecter leur régime alimentaire recommandé par le Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN), un programme d'exercice régulier et des tests périodiques d'un panel lipidique à jeun.

Les patients doivent être informés des substances qu'ils ne doivent pas prendre en concomitance avec Goltor. Les patients doivent également être avisés d'informer les autres professionnels de la santé prescrivant un nouveau médicament ou augmentant la dose d'un médicament existant qu'ils prennent Goltor.

Douleur musculaire

Tous les patients qui commencent un traitement par Goltor doivent être informés du risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Goltor. Les patients utilisant la dose de 10/80 mg doivent être informés que le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté avec l'US e de la dose de 10/80 mg. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, survenant avec l'utilisation de Goltor est augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de jus de pamplemousse. Les patients doivent discuter de tous les médicaments, sur ordonnance et en vente libre, avec leur professionnel de la santé.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant l'initiation de Goltor, puis lorsque cela est cliniquement indiqué. Tous les patients traités par Goltor doivent être avisés de signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l'anorexie, l'inconfort abdominal supérieur droit, l'urine foncée ou l'ictère.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse lors de l'utilisation de Goltor. Discutez des plans de grossesse futurs avec vos patientes et discutez quand arrêter de prendre Goltor si elles essaient de concevoir. Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles devraient arrêter de prendre Goltor et appeler leur professionnel de la santé.

Allaitement maternel

Il faut conseiller aux femmes qui allaitent de ne pas utiliser Goltor. Les patientes souffrant d'un trouble lipidique et qui allaitent doivent être invitées à discuter des options avec leur professionnel de la santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Goltor

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n'a été menée avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine. La combinaison d'ezetimibe avec la simvastatine n'a pas montré de preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec l'ézétimibe et la simvastatine avec ou sans activation métabolique. Il n'y avait aucun signe de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg avec l'association d'ezétimibe et de simvastatine (1: 1) dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Ezetimibe

Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a été menée chez le rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (hommes) et 500 mg / kg / jour (femmes) (~ 20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de AUC0-24h pour l'étimibe totale). Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ezétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (> 150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24h pour l'ezétimibe total). Il n'y a eu aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs chez les rats ou les souris traités par la drogue.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucun signe de clastogénicité n'a été observé in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique. De plus, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Dans les études de fertilité orale (gavage) de l'ezétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucun signe de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez le rat mâle ou femelle (~ 7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC pour ézétimibe totale).

Simvastatine

Dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, des souris ont reçu des doses quotidiennes de simvastatine de 25, 100, et 400 mg / kg de poids corporel, qui a entraîné des taux plasmatiques moyens de médicament d'environ 1, 4, et 8 fois plus élevé que le taux moyen de médicament plasmatique humain, respectivement, (comme activité inhibitrice totale basée sur l'ASC) après une dose orale de 80 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femelles à forte dose et les mâles à dose moyenne et élevée avec une incidence maximale de 90% chez les mâles. L'incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femelles à dose moyenne et élevée. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les hommes et les femmes à dose moyenne et élevée. Les adénomes de la glande harderienne (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Aucun signe d'effet tumorigène n'a été observé à 25 mg / kg / jour.

Dans une étude de cancérogénicité distincte de 92 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour, aucune preuve d'un effet tumorigène n'a été observée (les taux plasmatiques moyens de médicaments étaient 1 fois plus élevés que les humains ayant reçu 80 mg de simvastatine tel que mesuré par l'ASC).

Dans une étude de deux ans chez le rat à 25 mg / kg / jour, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez les rats femelles exposés à des niveaux de simvastatine environ 11 fois plus élevés que chez l'homme ayant reçu 80 mg de simvastatine ( comme mesuré par l'ASC).

Une deuxième étude de cancérogénicité chez le rat de deux ans avec des doses de 50 et 100 mg / kg / jour a produit des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez les rats femelles aux deux doses et chez les mâles à 100 mg / kg / jour). Les adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont augmenté chez les mâles et les femelles aux deux doses; les carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont augmenté chez les femelles à 100 mg / kg / jour. L'incidence accrue des néoplasmes thyroïdiens semble être cohérente avec les résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement représentaient des taux plasmatiques de médicaments (ASC) d'environ 7 et 15 fois (hommes) et 22 et 25 fois (femmes) l'exposition moyenne au médicament plasmatique humain après une dose quotidienne de 80 mg.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages au matériel génétique n'a été notée dans un in vitro essai d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat, une étude de mutation vers l'avant des cellules de mammifères V-79, an in vitro étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO, ou un in vivo test d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.

Il y a eu une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la simvastatine pendant 34 semaines à 25 mg / kg de poids corporel (4 fois le niveau d'exposition humaine maximal, basé sur AUC, chez les patients recevant 80 mg / jour) cependant, cet effet n'a pas été observé lors d'une étude de fertilité ultérieure dans laquelle la simvastatine a été administrée à ce même niveau de dose à des rats mâles pendant 11 semaines (tout le cycle de la spermatogenèse, y compris la maturation épididymaire). Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats de l'une ou l'autre étude. À 180 mg / kg / jour (ce qui produit des niveaux d'exposition 22 fois plus élevés que ceux chez l'homme prenant 80 mg / jour en fonction de la surface, mg / m²), une dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et perte d'épithélium spermatogène) a été observée. Chez le chien, il y a eu une atrophie testiculaire liée au médicament, une diminution de la spermatogenèse, une dégénérescence spermatocytaire et une formation de cellules géantes à 10 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition humaine, basée sur l'ASC, à 80 mg / jour). La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X .

Goltor

Goltor est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour un développement fœtal normal. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation de Goltor pendant la grossesse; cependant, il existe de rares rapports d'anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines in utero. Les études de reproduction animale de la simvastatine chez le rat et le lapin n'ont montré aucun signe de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. Étant donné que les statines, telles que la simvastatine, diminuent la synthèse du cholestérol et peut-être la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, Goltor peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si Goltor est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer, qui ont besoin d'un traitement par Goltor pour un trouble lipidique, doivent être invitées à utiliser une contraception efficace. Pour les femmes qui tentent de concevoir, l'arrêt de Goltor doit être envisagé. En cas de grossesse, Goltor doit être immédiatement arrêté.

Ezetimibe

Dans les études de développement embryo-fœtal oral (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryolétaux aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, des incidences accrues de résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques, cèbre cervical non ossifié, côtes raccourcies) ont été observées à 1000 mg / kg / jour (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0- 24 heures pour l'étimibe totale). Chez les lapins traités par l'ézétimibe, une incidence accrue de côtes extra-thoraciques a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'ASC0-24hr pour l'ézétimibe total). Ezetimibe a traversé le placenta lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu plusieurs doses orales.

Des études à doses multiples d'ezétimibe co-administré avec des statines chez le rat et le lapin pendant l'organogenèse entraînent une augmentation des expositions à l'ezétimibe et à la statine. Les résultats de reproduction surviennent à des doses plus faibles en thérapie de co-administration par rapport à la monothérapie.

Simvastatine

La simvastatine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses (25, 10 mg / kg / jour, respectivement) qui ont entraîné 3 fois l'exposition humaine sur la base de la surface en mg / m². Cependant, dans des études avec une autre statine structurellement liée, des malformations squelettiques ont été observées chez le rat et la souris.

Il existe de rares rapports d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux statines. Dans une revue¹ sur environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à la simvastatine ou à une autre statine structurellement liée, l'incidence des anomalies congénitales, des avortements spontanés et des décès / mortinaissances fœtaux n'a pas dépassé ce qui serait attendu dans la population générale. Le nombre de cas n'est suffisant que pour exclure une augmentation de 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été instauré avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné au premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Mères infirmières

On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes prenant de la simvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons. Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Dans les études chez le rat, l'exposition à l'ézétimibe chez les chiots allaitants représentait jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si l'ezétimibe ou la simvastatine sont excrétés dans le lait maternel humain. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament dans la même classe que la simvastatine est excrétée dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Goltor.

Utilisation pédiatrique

Les effets de l'ézétimibe co-administré avec la simvastatine (n = 126) par rapport à la monothérapie par la simvastatine (n = 122) ont été évalués chez des adolescents et des filles atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). Dans un multicentrique, en double aveugle, étude contrôlée suivie d'une phase en ouvert, 142 garçons et 106 filles postménarchiques, 10 à 17 ans (âge moyen 14,2 ans, 43% de femmes, 82% de Caucasiens, 4% asiatique, 2% de Noirs, 13% multiracial) avec HeFH ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe co-administré avec de la simvastatine ou de la simvastatine en monothérapie. L'inclusion dans l'étude a nécessité 1) un niveau de LDL-C de base compris entre 160 et 400 mg / dL et 2) un historique médical et une présentation clinique compatibles avec HeFH. La valeur LDL-C de base moyenne était de 225 mg / dL (plage: 161-351 mg / dL) dans l'ezétimibe co-administré avec le groupe simvastatine contre 219 mg / dL (plage: 149-336 mg / dL) dans le groupe de monothérapie à la simvastatine. Les patients ont reçu de l'ezétimibe et de la simvastatine co-administrés (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) ou monothérapie à la simvastatine (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) pendant 6 semaines, ézétimibe co-administré et 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine en monothérapie pour les 27 prochaines semaines, et ézétimibe et simvastatine co-administrés en ouvert (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) pendant 20 semaines par la suite.

Les résultats de l'étude à la semaine 6 sont résumés dans le tableau 3. Les résultats de la semaine 33 étaient conformes à ceux de la semaine 6.

Tableau 3: Différence moyenne en pourcentage à la semaine 6 entre l'ézétimibe groupé co-administré avec le groupe simvastatine et le groupe de monothérapie de simvastatine regroupée chez les patients adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Du début de l'essai à la fin de la semaine 33, des arrêts dus à un effet indésirable sont survenus chez 7 (6%) patients de l'ezetimibe co-administrés avec le groupe simvastatine et chez 2 (2%) patients du groupe monothérapie simvastatine.

Au cours de l'essai, des élévations hépatiques des transaminases (deux mesures consécutives pour l'ALAT et / ou l'AST ≥ 3 X LSN) se sont produites chez quatre (3%) individus dans l'ezétimibe co-administrés avec le groupe simvastatine et chez deux (2%) individus dans la simvastatine monothérapie groupe. Des élévations de CPK (≥ 10 X LSN) sont survenues chez deux (2%) individus de l'ezétimibe co-administrés avec le groupe simvastatine et chez zéro individu dans le groupe de monothérapie simvastatine.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y a eu aucun effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents garçons ou filles, ou sur la durée du cycle menstruel chez les filles.

L'administration concomitante d'ezétimibe avec de la simvastatine à des doses supérieures à 40 mg / jour n'a pas été étudiée chez les adolescents. De plus, Goltor n'a pas été étudié chez les patients de moins de 10 ans ou chez les filles préménarchiques.

Ezetimibe

Sur la base de l'ezétimibe total (ézétimibe + ezétimibe-glucuronide), il n'y a pas de différences pharmacocinétiques entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique <10 ans ne sont pas disponibles.

Simvastatine

La pharmacocinétique de la simvastatine n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Utilisation gériatrique

Sur les 10 189 patients ayant reçu Goltor dans les études cliniques, 3242 (32%) avaient 65 ans et plus (dont 844 (8%) avaient 75 ans et plus). Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue. Étant donné que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Goltor doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Étant donné que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, Goltor doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées. Dans un essai clinique de patients traités par simvastatine à 80 mg / jour, les patients ≥ 65 ans présentaient un risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, par rapport aux patients <65 ans.

Insuffisance rénale

Dans l'essai SHARP de 9270 patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (6247 patients non dialysés avec une créatinine sérique médiane de 2,5 mg / dL et un taux de filtration glomérulaire médian estimé 25,6 ml / min / 1,73 m², et 3023 patients en dialyse) l'incidence des événements indésirables graves, événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement à l'étude, ou événements indésirables d'intérêt particulier (événements indésirables musculo-squelettiques, anomalies des enzymes hépatiques, cancer incident) était similaire entre les patients jamais affectés à Goltor 10/20 mg (n = 4650) ou placebo (n = 4620) pendant un suivi médian de 4,9 ans. Cependant, comme l'insuffisance rénale est un facteur de risque de myopathie associée à la statine, des doses de Goltor dépassant 10/20 mg doivent être utilisées avec prudence et une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance hépatique

Goltor est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'élévations persistantes inexpliquées des transaminases hépatiques.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse et myopathie
• Anomalies des enzymes hépatiques

Expérience des essais cliniques

Goltor

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans le Goltor (ézétimibe et simvastatine) base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo de 1420 patients (tranche d'âge 20-83 ans, 52% de femmes, 87% de Caucasiens, 3% de Noirs, 5% d'Hispaniques, 3% d'Asiatiques) d'une durée médiane de traitement de 27 semaines, 5% des patients sous Goltor et 2,2% des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traité par Goltor qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un taux supérieur au placebo étaient:

• Augmentation de l'ALAT (0,9%)
• Myalgie (0,6%)
• AST augmenté (0,4%)
• Douleurs dorsales (0,4%)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: maux de tête (5,8%), augmentation de l'ALAT (3,7%), myalgie (3,6%), infection des voies respiratoires supérieures (3,6%) et diarrhée (2,8%).

Goltor a été évalué pour la sécurité de plus de 10 189 patients dans les essais cliniques.

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Goltor (n = 1420) et à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité, à partir de quatre essais contrôlés contre placebo.

Tableau 2 *: Effets indésirables cliniques survenant chez ≥2% des patients traités par Goltor et à une incidence supérieure à Placebo, quelle que soit la causalité

Étude de la protection cardiaque et rénale

Dans SHARP, 9270 patients ont été affectés à Goltor 10/20 mg par jour (n = 4650) ou au placebo (n = 4620) pour une période de suivi médiane de 4,9 ans. La proportion de patients qui ont arrêté définitivement le traitement à l'étude à la suite d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin de sécurité anormal était de 10,4% contre. 9,8% chez les patients affectés respectivement à Goltor et au placebo. Comparaison de ceux alloués à Goltor vs. placebo, l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec un CK sérique> 10 fois ULN) était de 0,2% contre. 0,1% et l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) était de 0,09% contre. 0,02%, respectivement. Des élévations consécutives des transaminases (> 3 X LSN) se sont produites à 0,7% contre. 0,6%, respectivement. Les patients ont été interrogés sur l'apparition de douleurs ou de faiblesses musculaires inexpliquées à chaque visite d'étude: 21,5% contre. 20,9% des patients ont déjà signalé des symptômes musculaires dans les groupes Goltor et placebo, respectivement. Le cancer a été diagnostiqué au cours de l'essai à 9,4% contre. 9,5% des patients affectés à Goltor et au placebo, respectivement.

Ezetimibe

Autres effets indésirables rapportés avec l'ezétimibe dans les études contrôlées contre placebo, quelle que soit l'évaluation du lien de causalité :

Troubles du système musculo-squelettique: arthralgie;

Infections et infestations: sinusite;

Corps dans son ensemble - troubles généraux : fatigue.

Simvastatine

Dans un essai clinique au cours duquel 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (défini comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois la limite supérieure de la normale [ULN] chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,9% contre 0,02% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec une CK> 40 fois la LSN) chez les patients sous 80 mg / jour était d'environ 0,4% contre 0% pour les patients sous 20 mg / jour. L'incidence de la myopathie, y compris la rhabdomyolyse, a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Autres effets indésirables rapportés avec la simvastatine dans les études cliniques contrôlées contre placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité:

Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire;

Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertige;

Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences, gastrite;

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: eczéma, éruption cutanée ;

Troubles endocriniens: diabète sucré ;

Infections et infestations: bronchite, sinusite, infections des voies urinaires;

Corps dans son ensemble - troubles généraux : asthénie, œdème / gonflement;

Troubles psychiatriques: insomnie.

Tests de laboratoire

Des augmentations persistantes marquées des transaminases sériques hépatiques ont été notées. Une élévation de la phosphatase alcaline et de la γ-glutamyl transpeptidase ont été rapportées. Environ 5% des patients prenant de la simvastatine ont eu des élévations des niveaux de CK de 3 fois ou plus la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK

Expérience post-commercialisation

Étant donné que les réactions ci-dessous sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation pour Goltor ou ezetimibe ou simvastatine: prurit; alopécie; érythème polymorphe; une variété de changements cutanés (par ex., nodules, décoloration, sécheresse de la peau / des muqueuses, modifications des cheveux / ongles); étourdissements; crampes musculaires; myalgie; arthralgie; pancréatite; paresthésie; élévation de la neuropathie périphérique; nausées; anémie; dysfonction érectile; maladie pulmonaire interstitielle; créatose / rhabdomyolyse; hépatite / jaunolysté;.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment une anaphylaxie, un œdème de Quincke, une éruption cutanée et une urticaire ont été rapportées.

En plus, un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement signalé qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Goltor

Aucun traitement spécifique du surdosage avec Goltor ne peut être recommandé. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être utilisées.

Ezetimibe

Dans les études cliniques, l'administration d'ezétimibe, de 50 mg / jour à 15 sujets sains jusqu'à 14 jours, ou de 40 mg / jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée.

Quelques cas de surdosage ont été signalés; la plupart n'ont pas été associés à des expériences indésirables. Les expériences indésirables signalées n'ont pas été graves.

Simvastatine

Une létalité importante a été observée chez la souris après une dose orale unique de 9 g / m². Aucun signe de létalité n'a été observé chez le rat ou le chien traités avec des doses de 30 et 100 g / m², respectivement. Aucun signe diagnostique spécifique n'a été observé chez les rongeurs. À ces doses, les seuls signes observés chez le chien étaient des vomissements et des selles mucoïdes.

Quelques cas de surdosage de simvastatine ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles.

La dialyzabilité de la simvastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.

Des études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de C total, de LDL-C et d'Apo B, le principal constituant protéique de la LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. De plus, des niveaux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris le VLDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les restes, peuvent également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction des TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronaires et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés combinés Goltor (ézétimibe et simvastatine) de 10 mg / 10 mg à 10 mg / 80 mg sont bioéquivalents à la co-administration des doses correspondantes d'ézétimibe (ZETIA®) et de simvastatine (ZOCOR®) comme comprimés individuels.

Absorption

Ezetimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).

Simvastatine

La disponibilité du β-hydroxyacide dans la circulation systémique après une dose orale de simvastatine s'est avérée être inférieure à 5% de la dose, ce qui correspond à une extraction hépatique hépatique de premier passage.

Effet des aliments sur l'absorption orale

Ezetimibe

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou non gras) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ezétimibe lorsqu'il était administré sous forme de comprimés à 10 mg. La valeur Cmax de l'ezétimibe a été augmentée de 38% avec la consommation de repas riches en graisses.

Simvastatine

Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux de la HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant qu'un repas faible en gras recommandé par l'American Heart Association ne recommande.

Distribution

Ezetimibe

L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Simvastatine

La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement liés (environ 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Lorsque la simvastatine radiomarquée a été administrée à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a franchi la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme et excrétion

Ezetimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison des glucuronides avec excrétion biliaire et rénale ultérieure. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces évaluées.

Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé en ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma. L'ezétimibe et l'ezétimibe-glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ezétimibe et l'ezétimibeglucuronide. Les profils concentration-temps plasmatiques présentent plusieurs pics, ce qui suggère un recyclage entérohépatique.

Après administration orale de ¹⁴Le C-ézétimibe (20 mg) chez l'homme, l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait aucun niveau détectable de radioactivité dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les excréments et l'urine, respectivement, sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le principal composant des excréments et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le principal composant de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone qui est facilement hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est la base d'un essai dans les études pharmacocinétiques des métabolites β-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et, après l'hydrolyse de base, des inhibiteurs actifs plus latents (inhibiteurs totaux) dans le plasma après l'administration de simvastatine. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le β-hydroxyacide de la simvastatine et ses dérivés 6'-hydroxy, 6'-hydroxyméthyl et 6'-exométhylylène.

Après une dose orale de ¹⁴Simvastatine étiquetée C chez l'homme, 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les excréments. Concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus ¹⁴Métabolites C) a culminé à 4 heures et a rapidement chuté à environ 10% du pic 12 heures après l'administration.