Crestor

Formes posologiques et forces

5 mg: Comprimés jaunes, ronds, biconvexes, enrobés. Enlevé «CRESTOR» et «5» sur un côté de la tablette.

10 mg: Comprimés roses, ronds, biconvexes, enrobés. Enlevé «CRESTOR» et «10» sur un côté de la tablette.

20 mg: Comprimés roses, ronds, biconvexes, enrobés. Enlevé «CRESTOR» et «20» sur un côté de la tablette.

40 mg: Comprimés roses, ovales, biconvexes, enrobés. Enlevé «CRESTOR» d'un côté et «40» de l'autre côté de la tablette.

Stockage et manutention

Comprimés CRESTOR® (rosuvastatine calcique) sont fournis comme:

NDC 0310-0755-90: 5 mg. Jaune, rond, biconvexe, enduit comprimés. «CRESTOR» et «5» gravés sur une face; flacon de 90 comprimés
NDC 0310-0751-90: 10 mg. Rose, rond, biconvexe, enduit comprimés. «CRESTOR» et «10» gravés sur une face; flacon de 90 comprimés
NDC 0310-0751-39: 10 mg. Rose, rond, biconvexe, enduit comprimés. «CRESTOR» et «10» gravés sur une face; paquets de dose unitaire de 100
NDC 0310-0752-90: 20 mg. Rose, rond, biconvexe, enduit comprimés. «CRESTOR» et «20» gravés d'un côté; bouteilles de 90
NDC 0310-0752-39: 20 mg. Rose, rond, biconvexe, enduit comprimés. «CRESTOR» et «20» gravés sur une face; paquets de dose unitaire de 100
NDC 0310-0754-30: 40 mg. Rose, ovale, biconvexe, enduit comprimés. «CRESTOR» gravé d'un côté et «40» de l'autre; bouteilles de 30

Stockage

Conserver à température ambiante contrôlée, 2025 ° C (68-77 ° F). Protéger de l'humidité.

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Révisé: mai 2016

CRESTOR est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Patients présentant une hypersensibilité connue à tout composant de ce produit. Réactions d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire et un œdème de Quincke a été signalé avec CRESTOR .
• Patients atteints d'une maladie hépatique active, ce qui peut inclure élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques.
• Grossesse.
• Allaitement. Des données limitées indiquent que CRESTOR est présent dans lait humain. Parce que les statines ont le potentiel d'effets indésirables graves les nourrissons allaités, les femmes qui ont besoin d'un traitement CRESTOR ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Effets musculaires squelettiques

Cas de myopathie et de rhabdomyolyse avec un rein aigu une défaillance secondaire à la myoglobinurie a été rapportée avec la HMG-CoA réductase inhibiteurs, y compris CRESTOR. Ces risques peuvent survenir à n'importe quel niveau de dose, mais sont augmentés à la dose la plus élevée (40 mg).

CRESTOR doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints facteurs prédisposants à la myopathie (par ex., âge ≥ 65 ans, insuffisamment hypothyroïdie traitée, insuffisance rénale).

Le risque de myopathie pendant le traitement par CRESTOR peut être augmenté avec l'administration simultanée de certaines autres thérapies hypolipidémiantes (fibrates ou niacine), gemfibrozil, cyclosporine, atazanavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir ou siméprévir. Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, l'ont été signalé avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la rosuvastatine, co-administré avec de la colchicine, et la prudence est de mise lorsque prescrire CRESTOR avec de la colchicine.

Le traitement par CRESTOR doit être interrompu s'il est nettement élevé des taux de créatine kinase surviennent ou une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. CRESTOR le traitement doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant un aigu affection grave évoquant une myopathie ou prédisposant au développement du rein échec secondaire à la rhabdomyolyse (par ex., septicémie, hypotension, déshydratation, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques sévères, ou saisies incontrôlées).

Il y a eu de rares rapports de nécrosage à médiation immunitaire myopathie (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. IMNM l'est caractérisé par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique qui persistent malgré l'arrêt du traitement à la statine; biopsie musculaire montrant myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec agents immunosuppresseurs.

Tous les patients doivent être avisés de se présenter rapidement à leur douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée du médecin, en particulier si accompagné de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après arrêt du CRESTOR .

Anomalies des enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant l'initiation du CRESTOR, et si des signes ou symptômes de lésion hépatique se produire.

Augmentation des transaminases sériques [AST (SGOT) ou ALT (SGPT)] ont été signalés avec des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase, y compris CRESTOR. Dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et résolues ou améliorées sur la poursuite du traitement ou après une brève interruption du traitement. Il y en avait deux cas d'ictère, pour lesquels une relation avec la thérapie CRESTOR ne pouvait pas être déterminé, qui a disparu après l'arrêt du traitement. Il n'y en avait pas cas d'insuffisance hépatique ou de maladie hépatique irréversible dans ces essais.

Dans une analyse groupée des essais contrôlés contre placebo, augmente dans les transaminases sériques à> 3 fois la limite supérieure de la normale s'est produite dans 1,1% des patients prenant CRESTOR contre 0,5% des patients traités par placebo.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de fatals et insuffisance hépatique non fatale chez les patients prenant des statines, y compris la rosuvastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou l'ictère survient pendant le traitement par CRESTOR, interrompant rapidement le traitement. Si une étiologie alternative est introuvable, ne redémarrez pas CRESTOR .

CRESTOR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou des antécédents de foie chronique maladie. Maladie hépatique active, qui peut inclure des élévations de transaminases persistantes inexpliquées, est une contre-indication à l'usage du CRESTOR .

Anticoagulants concomitants de Coumarin

La prudence s'impose lorsque des anticoagulants sont administrés conjonction avec CRESTOR en raison de sa potentialisation de l'effet de anticoagulants de type coumarine dans la prolongation du temps de prothrombine / INR. Chez les patients en prenant des anticoagulants de coumarine et CRESTOR en concomitance, l'INR devrait l'être déterminé avant de commencer CRESTOR et assez fréquemment pendant le traitement précoce pour garantir qu'aucune altération significative de l'INR ne se produit.

Protéinurie et hématurie

Dans le programme d'essais cliniques CRESTOR, jauge positive une protéinurie et une hématurie microscopique ont été observées chez les CRESTOR traités patients. Ces résultats étaient plus fréquents chez les patients prenant CRESTOR 40 mg par rapport à des doses plus faibles de CRESTOR ou de HMGCoA de comparaison les inhibiteurs de la réductase, bien qu'elle soit généralement transitoire et n'ait pas été associée avec aggravation de la fonction rénale. Bien que la signification clinique de cela la découverte est inconnue, une réduction de dose doit être envisagée pour les patients Traitement CRESTOR avec protéinurie et / ou hématurie persistantes inexpliquées pendant tests d'analyse d'urine de routine.

Effets endocriniens

Les augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun l'ont fait a été signalé avec des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase, y compris CRESTOR Sur la base des données des essais cliniques avec CRESTOR, dans certains cas, ces augmentations peut dépasser le seuil de diagnostic du diabète sucré.

Bien que des études cliniques aient montré que CRESTOR seul le fait ne pas réduire la concentration plasmatique basale de cortisol ou altérer la réserve surrénale la prudence est de mise si CRESTOR est administré en concomitance avec des médicaments qui peut diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes telles que kétoconazole, spironolactone et cimétidine.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Les patients doivent être informés de ne pas prendre 2 doses de CRESTOR à moins de 12 heures l'un de l'autre.

Effets musculaires squelettiques

Les patients doivent être avisés de signaler rapidement inexpliqué douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou fièvre ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt du CRESTOR

Utilisation concomitante d'antiacides

Lors de la prise de CRESTOR avec un hydroxyde d'aluminium et de magnésium antiacide combiné, l'antiacide doit être pris au moins 2 heures après CRESTOR administration.

Toxicité embryofœtale

Conseiller les femelles du potentiel reproducteur du risque pour a fœtus, d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et d'informer leur prestataire de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée.

Allaitement

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par CRESTOR .

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant l'initiation du CRESTOR et si des signes ou symptômes de lésion hépatique se produire. Il faut conseiller à tous les patients traités par CRESTOR de signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris la fatigue, l'anorexie, à droite gêne abdominale supérieure, urine foncée ou jaunisse.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de cancérogenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses de 2, 20, 60 ou 80 mg / kg / jour par gavage oral, l'incidence de la stromale utérine les polypes ont été significativement augmentés chez les femelles à 80 mg / kg / jour à la systémique exposition 20 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC. Augmenté l'incidence des polypes n'a pas été observée à des doses plus faibles.

Dans une étude de cancérogénicité de 107 semaines chez la souris, 10, 60 ou 200 mg / kg / jour par gavage oral, une incidence accrue d'hépatocellulaire un adénome / carcinome a été observé à 200 mg / kg / jour à des expositions systémiques 20 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de l'ASC. Une incidence accrue d'hépatocellulaire aucune tumeur n'a été observée à des doses plus faibles.

La rosuvastatine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test d'Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli, le test du lymphome de souris et l'aberration chromosomique test dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. La rosuvastatine était négative dans le in vivo test du micronoyau de souris.

Dans les études de fertilité chez le rat avec des doses de gavage oral de 5, 15, 50 mg / kg / jour, les mâles ont été traités pendant 9 semaines avant et tout l'accouplement et les femelles ont été traitées 2 semaines avant l'accouplement et tout au long de l'accouplement jusqu'à jour de gestation 7. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé à 50 mg / kg / jour (expositions systémiques jusqu'à 10 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base de AUC). Dans les testicules des chiens traités par la rosuvastatine à 30 mg / kg / jour pendant un mois, des cellules géantes spermatidiques ont été vues. Des cellules géantes spermatidiques ont été observées chez le singe après 6 mois de traitement à 30 mg / kg / jour en plus de vacuolation de l'épithélium tubulaire séminifère. Les expositions chez le chien étaient de 20 fois et chez le singe 10 fois l'exposition humaine à 40 mg / jour sur la base du corps surface. Des résultats similaires ont été observés avec d'autres médicaments de cette classe.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

CRESTOR est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte depuis la sécurité des femmes enceintes n'a pas été établie et il n'y a pas d'apparencement bénéficier d'une thérapie avec CRESTOR pendant la grossesse. Parce que HMG-CoA réductase les inhibiteurs diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres produits biologiques substances actives dérivées du cholestérol, CRESTOR peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. CRESTOR doit être arrêté dès la grossesse reconnu. Données publiées limitées sur l'utilisation de la rosuvastatine est insuffisante pour déterminer un risque de majeure associé au médicament malformations congénitales ou fausse couche. Dans les études de reproduction animale, là-bas n'ont eu aucun effet néfaste sur le développement avec l'administration orale de rosuvastatine pendant l'organogenèse à des expositions systémiques équivalentes à un maximum recommandé dose humaine (MRHD) de 40 mg / jour chez le rat ou le lapin (sur la base de l'ASC et du corps surface, respectivement). Chez le rat et le lapin, diminution de la survie des petits / fœtaux survenu à 12 fois et équivalent, respectivement, au MRHD de 40 mg / jour .

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données humaines

Les données publiées limitées sur la rosuvastatine n'ont pas montré de risque accru de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Rapports rares des anomalies congénitales ont été reçues après une exposition intra-utérine à autres statines. Dans un examen d'environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à la simvastatine ou à la lovastatine, les incidences congénitales les anomalies, les avortements spontanés et les décès / mortinaissances fœtaux n'ont pas dépassé ce à quoi on pourrait s'attendre dans la population générale. Le nombre de cas est adéquat pour exclure une augmentation ≥ de 3 à 4 fois des anomalies congénitales l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et a été interrompu chez certains point au premier trimestre où la grossesse a été identifiée.

Données animales

La rosuvastatine traverse le placenta chez le rat et le lapin et l'est trouvé dans le tissu fœtal et le liquide amniotique à 3% et 20%, respectivement, du concentration plasmatique maternelle après une dose unique de 25 mg / kg de gavage oral gestation jour 16 chez le rat. Une distribution plus élevée du tissu fœtal (25% maternel concentration plasmatique) a été observée chez le lapin après une seule dose de gavage oral de 1 mg / kg le jour de gestation 18.

L'administration de rosuvastatine n'a pas indiqué de tératogène effet chez le rat à ≤ 25 mg / kg / jour ou chez le lapin ≤ 3 mg / kg / jour (doses équivalent au MRHD de 40 mg / jour basé sur l'ASC et la surface corporelle, respectivement).

Chez les rats femelles ayant reçu 5, 15 et 50 mg / kg / jour avant l'accouplement et se poursuivre jusqu'au jour de gestation 7 a entraîné une diminution du corps fœtal poids (tas femelles) et ossification retardée à 50 mg / kg / jour (10 fois le exposition humaine à la dose de MRHD de 40 mg / jour basée sur l'ASC).

Chez les rates gravides, administré 2, 10 et 50 mg / kg / jour de rosuvastatine du jour de gestation 7 au jour de lactation 21 (sevrage), diminuée la survie des petits s'est produite à 50 mg / kg / jour (dose équivalente à 12 fois la MRHD de 40 mg / jour de surface corporelle).

Chez les lapines gravides ayant reçu 0,3, 1 et 3 mg / kg / jour de rosuvastatine du jour de gestation 6 au jour 18, diminution de la viabilité fœtale et une mortalité maternelle a été observée à 3 mg / kg / jour (dose équivalente à la MRHD de 40 mg / jour sur la base de la surface corporelle).

Allaitement

Résumé des risques

L'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement Des données limitées indiquent que CRESTOR est présent.dans le lait maternel. Il n'y a aucune information disponible sur les effets du médicament le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. À cause de le potentiel d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, conseille les patientes dont l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par CRESTOR

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Contraception

CRESTOR peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Conseillez aux femelles de reproduction potentiel d'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement par CRESTOR

Utilisation pédiatrique

Chez les enfants et adolescents de 8 à 17 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l'innocuité et l'efficacité de CRESTOR en complément du régime alimentaire pour réduire le cholestérol total, le LDL-C et l'ApoB niveaux lorsque, après un essai adéquat de la thérapie diététique, le LDL-C dépasse 190 mg / dL ou lorsque le LDL-C dépasse 160 mg / dL et qu'il existe des antécédents familiaux positifs CVD prématuré ou deux autres facteurs de risque de CVD ou plus ont été établis en un seul essai contrôlé et dans un essai ouvert et non contrôlé. L'efficacité à long terme du traitement CRESTOR initié dans l'enfance réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

La sécurité et l'efficacité du CRESTOR chez les enfants et adolescents de 10 à 17 ans avec famille hétérozygote l'hypercholestérolémie a été évaluée dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 12 semaines suivi de 40 semaines d'exposition en ouvert. Patients traités avec 5 mg, 10 mg , et 20 mg par jour CRESTOR avait un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celle des patients traités par placebo. Il n'y a eu aucun effet détectable de CRESTEUR sur la croissance, le poids, l'IMC (indice de masse corporelle) ou la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents (10 à 17 ans).

CRESTOR n'a pas été étudié dans les essais cliniques contrôlés impliquant des patients prépubères ou des patients de moins de 10 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Cependant, la sécurité et l'efficacité de CRESTOR a été évaluée dans un cadre ouvert de deux ans non contrôlé essai qui comprenait des enfants et des adolescents de 8 à 17 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Le l'innocuité et l'efficacité de CRESTOR dans la réduction du LDL-C semblaient généralement cohérentes avec celui observé pour les patients adultes, malgré les limites de l'incontrôlé conception de l'étude.

Enfants et adolescents de 7 à 15 ans avec l'hypercholestérolémie familiale homozygote a été étudiée dans un randomisé de 6 semaines étude croisée contrôlée contre placebo avec CRESTOR 20 mg une fois par jour suivie de 12 semaines de traitement en ouvert. En général, le le profil de sécurité de cet essai était conforme à celui de la précédente profil de sécurité établi chez l'adulte.

Bien que tous les effets indésirables ne soient pas identifiés chez l'adulte population a été observée dans les essais cliniques sur les enfants et les adolescents les patients, les mêmes avertissements et précautions pour les adultes doivent être pris en compte enfants et adolescents. Les adolescentes doivent être conseillées sur les points appropriés méthodes contraceptives pendant le traitement par CRESTOR.

Utilisation gériatrique

Sur les 10 275 patients en études cliniques avec CRESTOR , 3159 (31%) avaient 65 ans et plus et 698 (6,8%) avaient 75 ans et plus. Non des différences globales de sécurité ou d'efficacité ont été observées entre celles-ci sujets et sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées ne l'ont pas fait les différences de réponses identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Les patients âgés courent un risque plus élevé de myopathie et de CRESTOR doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

L'exposition à la rosuvastatine n'est pas influencée par la légère à la modérée insuffisance rénale (CLcr ≥ 30 ml / min / 1,73 m²). L'exposition à la rosuvastatine est augmenté dans une mesure cliniquement significative chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml / min / 1,73 m²) qui ne reçoivent pas d'hémodialyse et de dose un ajustement est nécessaire.

Insuffisance hépatique

CRESTOR est contre-indiqué chez les patients atteints de foie actif maladie, qui peut inclure des élévations persistantes inexpliquées du foie niveaux de transaminases. La maladie chronique du foie d'alcool est connue pour augmenter la rosuvastatine exposition; CRESTOR doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Patients asiatiques

Les études pharmacocinétiques ont montré une multiplication par 2 environ augmentation de l'exposition médiane à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport avec des contrôles caucasiens. La posologie de CRESTOR doit être ajustée chez les patients asiatiques .

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections de l'étiquette :

• Rhabdomyolyse avec myoglobinurie et insuffisance rénale aiguë et myopathie (y compris myosite)
• Anomalies des enzymes hépatiques

Expérience en études cliniques

Parce que les études cliniques sont menées sous des variations très variables conditions, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés par CRESTOR (placebo ou à contrôle actif) de 5394 patients avec une durée de traitement moyenne de 15 semaines, 1,4% des patients ont arrêté en raison d'effets indésirables. Le plus courant les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient:

• myalgie
• douleur abdominale
• nausée

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2%) dans la base de données des essais cliniques contrôlés par CRESTOR, 5394 patients étaient:

• mal de crâne
• myalgie
• douleur abdominale
• asthénie
• nausée

Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients les études cliniques contrôlées contre placebo et à un taux supérieur au placebo le sont montré dans le tableau 1. Ces études avaient une durée de traitement allant jusqu'à 12 semaines.

Tableau 1: Effets indésirables signalés dans ≥ 2% des Patients traités avec CRESTOR et> Placebo dans des essais contrôlés par placebo (% des patients )

D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques l'ont été douleurs abdominales, étourdissements, hypersensibilité (y compris éruption cutanée, prurit, urticaire et œdème de Quincke) et pancréatite. Les anomalies biologiques suivantes ont également été rapportés: protéinurie positive à la jauge et microscopique hématurie; créatine élevée phosphokinase, transaminases, glucose, glutamyl transpeptidase, alcaline phosphatase et bilirubine; et anomalies de la fonction thyroïdienne.

Dans l'étude METEOR, impliquant 981 participants traités avec rosuvastatine 40 mg (n = 700) ou placebo (n = 281) avec une durée de traitement moyenne de 1,7 an, 5,6% des sujets traités par CRESTOR contre 2,8% des placebo sujets abandonnés en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient: la myalgie, l'augmentation de l'enzyme hépatique maux de tête et nausées.

Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients et at un taux supérieur au placebo est indiqué dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables signalés dans ≥ 2% des cas Patients traités avec CRESTOR et> Placebo dans l'essai METEOR (% de Patients )

Dans l'étude JUPITER, 17 802 participants ont été traités rosuvastatine 20 mg (n = 8901) ou placebo (n = 8901) pour une durée moyenne de 2 ans. Un pourcentage plus élevé de patients traités par rosuvastatine par rapport à ceux traités par placebo les patients, 6,6% et 6,2%, respectivement, ont arrêté le médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable, quelle que soit la causalité du traitement. La myalgie était la plus courante réaction indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement.

À JUPITER, la fréquence était nettement plus élevée diabète sucré signalé chez les patients prenant de la rosuvastatine (2,8%) contre patients sous placebo (2,3%). L'HbA1c moyen a été considérablement augmenté de 0,1% chez les patients traités par rosuvastatine par rapport aux patients sous placebo. Le le nombre de patients avec un HbA1c> 6,5% à la fin de l'essai était significativement plus élevé chez les patients traités par la rosuvastatine que chez les patients sous placebo .

Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients et at un taux supérieur au placebo est indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables * Signalé dans ≥ 2% des Patients traités avec CRESTOR et> Placebo dans l'essai JUPITER (% de Patients )

Patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans une étude contrôlée de 12 semaines chez des garçons et des post-ménarcations filles de 10 à 17 ans atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec CRESTOR 5 à 20 mg par jour, des élévations de la créatine phosphokinase sérique (CK)> 10 x LSN l'étaient observé plus fréquemment dans la rosuvastatine par rapport au placebo les enfants. Quatre des 130 (3%) enfants traités par la rosuvastatine (2 traités avec 10 mg et 2 traités avec 20 mg) avaient augmenté de CK> 10 x LSN, contre 0 de 46 enfants sous placebo.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de CRESTOR: arthralgie, insuffisance hépatique fatale et non fatale, hépatite, jaunisse, thrombocytopénie, dépression, troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars), neuropathie périphérique et gynécomastie. Parce que ça les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.

Il y a eu de rares rapports de nécrosage à médiation immunitaire myopathie associée à l'utilisation de la statine.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de cognitifs déficience (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire , confusion) associée à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement absurdes et réversibles arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition du symptôme (1 jour pour les années) et résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

INTERACTIONS DE DROGUES

Cyclosporine

La cyclosporine a augmenté l'exposition à la rosuvastatine (ASC) 7 fois. Par conséquent, chez les patients prenant de la cyclosporine, la dose de CRESTOR ne doit pas dépasser 5 mg une fois par jour.

Gemfibrozil

Le gemfibrozil a considérablement augmenté l'exposition à la rosuvastatine. En raison d'un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse observé, combinaison la thérapie avec CRESTOR et gemfibrozil doit être évitée. S'il est utilisé ensemble, le la dose de CRESTOR ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour.

Inhibiteurs de protéase

Co-administration de rosuvastatine avec une certaine protéase les inhibiteurs ont des effets différents sur l'exposition à la rosuvastatine. Simeprevir, qui est un inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C (VHC) ou des combinaisons d'atazanavir / ritonavir ou le lopinavir / ritonavir, qui sont des inhibiteurs de la protéase du VIH-1, augmentent exposition à la rosuvastatine (ASC) jusqu'à trois fois. Pour ces inhibiteurs de protéase, la dose de CRESTOR doit ne pas dépasser 10 mg une fois par jour. Les combinaisons fosamprénavir / ritonavir ou le tipranavir / ritonavir, qui sont des inhibiteurs de la protéase du VIH-1, produisent peu ou pas modification de l'exposition à la rosuvastatine. La prudence s'impose lors de la rosuvastatine est co-administré avec des inhibiteurs de protéase.

Coumarin Anticoagulants

CRESTOR a augmenté de manière significative l'INR chez les patients recevant anticoagulants coumarins. Par conséquent, la prudence s'impose lors de la coumarine les anticoagulants sont administrés en association avec CRESTOR. Chez les patients prenant anticoagulants et CRESTOR concomitamment, l'INR doit être déterminé avant de commencer CRESTOR et assez fréquemment pendant le traitement précoce pour assurer qu'aucune altération significative de l'INR ne se produit.

Niacine

Le risque d'effets musculaires squelettiques peut être accru lorsque CRESTOR est utilisé en association avec des doses modificatives lipidiques (≥ 1 g / jour) de niacine; la prudence est de mise lors de la prescription avec CRESTOR

Fénofibrate

Lorsque CRESTOR a été co-administré avec du fénofibrate, non une augmentation cliniquement significative de l'ASC de la rosuvastatine ou du fénofibrate a été observé. Parce que l'on sait que le risque de myopathie pendant le traitement par Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sont augmentés avec l'utilisation concomitante de fénofibrates la prudence est de mise lors de la prescription de fénofibrates avec CRESTOR

Colchicine

Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, l'ont été signalé avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la rosuvastatine, co-administré avec de la colchicine, et la prudence est de mise lorsque prescrire CRESTOR avec de la colchicine.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections de l'étiquette :

• Rhabdomyolyse avec myoglobinurie et insuffisance rénale aiguë et myopathie (y compris myosite)
• Anomalies des enzymes hépatiques

Expérience en études cliniques

Parce que les études cliniques sont menées sous des variations très variables conditions, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés par CRESTOR (placebo ou à contrôle actif) de 5394 patients avec une durée de traitement moyenne de 15 semaines, 1,4% des patients ont arrêté en raison d'effets indésirables. Le plus courant les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient:

• myalgie
• douleur abdominale
• nausée

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2%) dans la base de données des essais cliniques contrôlés par CRESTOR, 5394 patients étaient:

• mal de crâne
• myalgie
• douleur abdominale
• asthénie
• nausée

Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients les études cliniques contrôlées contre placebo et à un taux supérieur au placebo le sont montré dans le tableau 1. Ces études avaient une durée de traitement allant jusqu'à 12 semaines.

Tableau 1: Effets indésirables signalés dans ≥ 2% des Patients traités avec CRESTOR et> Placebo dans des essais contrôlés par placebo (% des patients )

D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques l'ont été douleurs abdominales, étourdissements, hypersensibilité (y compris éruption cutanée, prurit, urticaire et œdème de Quincke) et pancréatite. Les anomalies biologiques suivantes ont également été rapportés: protéinurie positive à la jauge et microscopique hématurie; créatine élevée phosphokinase, transaminases, glucose, glutamyl transpeptidase, alcaline phosphatase et bilirubine; et anomalies de la fonction thyroïdienne.

Dans l'étude METEOR, impliquant 981 participants traités avec rosuvastatine 40 mg (n = 700) ou placebo (n = 281) avec une durée de traitement moyenne de 1,7 an, 5,6% des sujets traités par CRESTOR contre 2,8% des placebo sujets abandonnés en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient: la myalgie, l'augmentation de l'enzyme hépatique maux de tête et nausées.

Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients et at un taux supérieur au placebo est indiqué dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables signalés dans ≥ 2% des cas Patients traités avec CRESTOR et> Placebo dans l'essai METEOR (% de Patients )

Dans l'étude JUPITER, 17 802 participants ont été traités rosuvastatine 20 mg (n = 8901) ou placebo (n = 8901) pour une durée moyenne de 2 ans. Un pourcentage plus élevé de patients traités par rosuvastatine par rapport à ceux traités par placebo les patients, 6,6% et 6,2%, respectivement, ont arrêté le médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable, quelle que soit la causalité du traitement. La myalgie était la plus courante réaction indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement.

À JUPITER, la fréquence était nettement plus élevée diabète sucré signalé chez les patients prenant de la rosuvastatine (2,8%) contre patients sous placebo (2,3%). L'HbA1c moyen a été considérablement augmenté de 0,1% chez les patients traités par rosuvastatine par rapport aux patients sous placebo. Le le nombre de patients avec un HbA1c> 6,5% à la fin de l'essai était significativement plus élevé chez les patients traités par la rosuvastatine que chez les patients sous placebo .

Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients et at un taux supérieur au placebo est indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables * Signalé dans ≥ 2% des Patients traités avec CRESTOR et> Placebo dans l'essai JUPITER (% de Patients )

Patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans une étude contrôlée de 12 semaines chez des garçons et des post-ménarcations filles de 10 à 17 ans atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec CRESTOR 5 à 20 mg par jour, des élévations de la créatine phosphokinase sérique (CK)> 10 x LSN l'étaient observé plus fréquemment dans la rosuvastatine par rapport au placebo les enfants. Quatre des 130 (3%) enfants traités par la rosuvastatine (2 traités avec 10 mg et 2 traités avec 20 mg) avaient augmenté de CK> 10 x LSN, contre 0 de 46 enfants sous placebo.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de CRESTOR: arthralgie, insuffisance hépatique fatale et non fatale, hépatite, jaunisse, thrombocytopénie, dépression, troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars), neuropathie périphérique et gynécomastie. Parce que ça les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.

Il y a eu de rares rapports de nécrosage à médiation immunitaire myopathie associée à l'utilisation de la statine.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de cognitifs déficience (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire , confusion) associée à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement absurdes et réversibles arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition du symptôme (1 jour pour les années) et résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Hyperlipidémie et dyslipidémie mixte

Sections ou sous-sections omises de la prescription complète les informations ne sont pas répertoriées. CRESTOR est indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire réduire les Total-C, LDL-C, ApoB, nonHDLC et triglycérides élevés et d'augmenter le HDL-C chez les patients adultes atteints d'hyperlipidémie primaire ou mixte dyslipidémie. Les agents altérants des lipides doivent être utilisés en plus d'un régime restreint en graisses saturées et en cholestérol lors de la réponse au régime alimentaire et les interventions non pharmacologiques à elles seules ont été insuffisantes.

Patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale

CRESTOR est indiqué comme complément au régime alimentaire pour:

• réduire les niveaux de C total, LDL-C et ApoB chez les enfants et adolescents de 8 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote si après un essai adéquat de la thérapie diététique, les résultats suivants sont présents: LDL-C> 190 mg / dL, ou> 160 mg / dL avec des antécédents familiaux positifs de prématuré maladies cardiovasculaires (MCV) ou deux autres facteurs de risque de MCV ou plus.
• réduire les LDL-C, Total-C, nonHDL-C et ApoB chez les enfants et adolescents de 7 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote soit seul, soit avec d'autres traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL).

Hypertriglycéridémie

CRESTOR est indiqué comme thérapie d'appoint au régime pour le traitement des patients adultes atteints d'hypertriglycéridémie.

Dysbetalipoprotéinémie primaire (type III Hyperlipoprotéinémie)

CRESTOR est indiqué comme complément au régime alimentaire pour le traitement des patients adultes atteints de dysbétalipoprotéinémie primaire (type III Hyperlipoprotéinémie).

Patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

CRESTOR est indiqué comme traitement d'appoint à un autre traitements hypolipidémiants (par ex., Aphérèse LDL) ou seule si de tels traitements le sont indisponible pour réduire les LDLC, TotalC et ApoB chez l'adulte patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

Ralentir la progression de l'athérosclérose

CRESTOR est indiqué comme thérapie d'appoint au régime pour ralentir la progression de l'athérosclérose chez les patients adultes dans le cadre d'un traitement stratégie pour abaisser TotalC et LDLC aux niveaux cibles.

Prévention primaire des maladies cardiovasculaires

Chez les individus sans cœur coronaire cliniquement évident maladie mais avec un risque accru de maladie cardiovasculaire en fonction de l'âge ≥ 50 ans chez l'homme et ≥ 60 ans chez la femme, hsCRP ≥ 2 mg / L, et la présence d'au moins un facteur de risque de maladie cardiovasculaire supplémentaire comme l'hypertension, le faible HDLC, le tabagisme ou des antécédents familiaux de maladie coronarienne prématurée, CRESTOR est indiqué à:

• réduire le risque d'AVC
• réduire le risque d'infarctus du myocarde
• réduire le risque de procédures de revascularisation artérielle

Limitations d'utilisation

CRESTOR n'a pas été étudié chez Fredrickson Type I et V dyslipidemias.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans en cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et mesures de soutien instituées selon les besoins. L'hémodialyse ne se produit pas de manière significative améliorer la clairance de la rosuvastatine.

Informations générales sur la posologie

La plage de doses de CRESTOR chez l'adulte est de 5 à 40 mg par voie orale une fois par jour. La dose initiale habituelle est de 10 à 20 mg une fois par jour. L'habituel dose initiale chez les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 20 mg une fois par jour.

La dose maximale de CRESTOR de 40 mg ne doit être utilisée que pour les patients qui n'ont pas atteint leur objectif LDL-C en utilisant la dose de 20 mg .

CRESTOR peut être administré en une seule dose à tout moment jour, avec ou sans nourriture. Le comprimé doit être avalé entier.

Lorsque vous commencez un traitement CRESTOR ou passez d'un autre HMGCoA réductase inhibitor thérapie, le CRESTOR approprié commençant la dose doit d'abord être utilisée, puis seulement titrée en fonction des patients réponse et objectif individualisé de la thérapie.

Après initiation ou lors du titrage du CRESTOR, les niveaux de lipides doit être analysé dans les 2 à 4 semaines et la posologie doit être ajustée en conséquence.

Posologie pédiatrique

Dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, le la plage de doses recommandée est de 5 à 10 mg par voie orale une fois par jour chez les patients de 8 à moins de 10 ans et de 5 à 20 mg par voie orale une fois par jour chez les patients de 10 à 17 ans d'âge.

Dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote, le recommandé la dose est de 20 mg par voie orale une fois par jour chez les patients âgés de 7 à 17 ans.

Posologie chez les patients asiatiques

Chez les patients asiatiques, envisagez l'initiation du traitement par CRESTOR avec 5 mg une fois par jour en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Le une exposition systémique accrue doit être prise en considération lors du traitement Patients asiatiques mal contrôlés à des doses allant jusqu'à 20 mg / jour.

Utiliser avec la thérapie concomitante

Patients prenant de la cyclosporine

La dose de CRESTOR ne doit pas dépasser 5 mg une fois par jour.

Patients prenant du gemfibrozil

Évitez l'utilisation concomitante de CRESTOR avec le gemfibrozil. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, initier CRESTOR à 5 mg une fois par jour. Le la dose de CRESTOR ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour.

Patients prenant Atazanavir et Ritonavir, Lopinavir Et Ritonavir, ou Simeprevir

Lancez un traitement CRESTOR avec 5 mg une fois par jour. La dose de CRESTOR ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour.

Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL / min / 1,73 m²) non sous hémodialyse, le dosage de CRESTOR doit être commencé à 5 mg une fois par jour et ne pas dépasser 10 mg une fois par jour.

Absorption

Dans les études de pharmacologie clinique chez l'homme, plasma de crête les concentrations de rosuvastatine ont été atteintes 3 à 5 heures après l'administration orale. La Cmax et l'ASC ont augmenté dans une proportion approximative de la dose de CRESTOR. Le la biodisponibilité absolue de la rosuvastatine est d'environ 20%.

L'administration de CRESTOR avec de la nourriture n'a pas affecté l'ASC de rosuvastatine.

L'ASC de la rosuvastatine ne diffère pas le soir suivant ou administration de drogue du matin.

Distribution

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. La rosuvastatine est liée à 88% aux protéines plasmatiques principalement de l'albumine. Cette liaison est réversible et indépendante des concentrations plasmatiques.

Métabolisme

La rosuvastatine n'est pas largement métabolisée; environ 10% d'une dose radiomarquée est récupérée sous forme de métabolite. Le principal métabolite est N-déméthyl rosuvastatine, formée principalement par le cytochrome P450 \ 2C9 , et in vitro des études ont démontré que la N-déméthyl rosuvastatine a environ un sixième à la moitié de l'activité inhibitrice de la HMGCoA réductase du composé d'origine. Globalement, plus de 90% du plasma actif HMGCoA l'activité inhibitrice de la réductase est prise en compte par le composé d'origine.

Excrétion

Après administration orale, la rosuvastatine et son les métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (90%). L'élimination la demi-vie (t½) de la rosuvastatine est d'environ 19 heures.

Après une dose intraveineuse, environ 28% de l'ensemble du corps la clairance se faisait par voie rénale et 72% par voie hépatique.

Résumé des risques

CRESTOR est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte depuis la sécurité des femmes enceintes n'a pas été établie et il n'y a pas d'apparencement bénéficier d'une thérapie avec CRESTOR pendant la grossesse. Parce que HMG-CoA réductase les inhibiteurs diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres produits biologiques substances actives dérivées du cholestérol, CRESTOR peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. CRESTOR doit être arrêté dès la grossesse reconnu. Données publiées limitées sur l'utilisation de la rosuvastatine est insuffisante pour déterminer un risque de majeure associé au médicament malformations congénitales ou fausse couche. Dans les études de reproduction animale, là-bas n'ont eu aucun effet néfaste sur le développement avec l'administration orale de rosuvastatine pendant l'organogenèse à des expositions systémiques équivalentes à un maximum recommandé dose humaine (MRHD) de 40 mg / jour chez le rat ou le lapin (sur la base de l'ASC et du corps surface, respectivement). Chez le rat et le lapin, diminution de la survie des petits / fœtaux survenu à 12 fois et équivalent, respectivement, au MRHD de 40 mg / jour .

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données humaines

Les données publiées limitées sur la rosuvastatine n'ont pas montré de risque accru de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Rapports rares des anomalies congénitales ont été reçues après une exposition intra-utérine à autres statines. Dans un examen d'environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à la simvastatine ou à la lovastatine, les incidences congénitales les anomalies, les avortements spontanés et les décès / mortinaissances fœtaux n'ont pas dépassé ce à quoi on pourrait s'attendre dans la population générale. Le nombre de cas est adéquat pour exclure une augmentation ≥ de 3 à 4 fois des anomalies congénitales l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et a été interrompu chez certains point au premier trimestre où la grossesse a été identifiée.

Données animales

La rosuvastatine traverse le placenta chez le rat et le lapin et l'est trouvé dans le tissu fœtal et le liquide amniotique à 3% et 20%, respectivement, du concentration plasmatique maternelle après une dose unique de 25 mg / kg de gavage oral gestation jour 16 chez le rat. Une distribution plus élevée du tissu fœtal (25% maternel concentration plasmatique) a été observée chez le lapin après une seule dose de gavage oral de 1 mg / kg le jour de gestation 18.

L'administration de rosuvastatine n'a pas indiqué de tératogène effet chez le rat à ≤ 25 mg / kg / jour ou chez le lapin ≤ 3 mg / kg / jour (doses équivalent au MRHD de 40 mg / jour basé sur l'ASC et la surface corporelle, respectivement).

Chez les rats femelles ayant reçu 5, 15 et 50 mg / kg / jour avant l'accouplement et se poursuivre jusqu'au jour de gestation 7 a entraîné une diminution du corps fœtal poids (tas femelles) et ossification retardée à 50 mg / kg / jour (10 fois le exposition humaine à la dose de MRHD de 40 mg / jour basée sur l'ASC).

Chez les rates gravides, administré 2, 10 et 50 mg / kg / jour de rosuvastatine du jour de gestation 7 au jour de lactation 21 (sevrage), diminuée la survie des petits s'est produite à 50 mg / kg / jour (dose équivalente à 12 fois la MRHD de 40 mg / jour de surface corporelle).

Chez les lapines gravides ayant reçu 0,3, 1 et 3 mg / kg / jour de rosuvastatine du jour de gestation 6 au jour 18, diminution de la viabilité fœtale et une mortalité maternelle a été observée à 3 mg / kg / jour (dose équivalente à la MRHD de 40 mg / jour sur la base de la surface corporelle).