Pravastatin +pharma

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Muscle squelettique

De rares cas de rhabdomyolyse avec une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été rapportés avec de la pravastatine et d'autres médicaments de cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de développement d'une rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets du muscle squelettique.

Une myalgie non compliquée a également été rapportée chez des patients traités par la pravastatine. La myopathie, définie comme un mal musculaire ou une faiblesse musculaire associée à une augmentation des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) à plus de 10 fois la LSN, était rare (<0,1%) dans les essais cliniques sur la pravastatine. La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et / ou une élévation marquée de la CPK. Les facteurs prédisposants comprennent l'âge avancé (≥ 65), l'hypothyroïdie incontrôlée et l'insuffisance rénale.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une CPK sérique élevée, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative et amélioration avec les agents immunosuppresseurs.

Tous les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Pravastatin + pharma.

Le traitement par la pravastatine doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par la pravastatine doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.

Le risque de myopathie pendant le traitement par les statines est augmenté avec un traitement simultané avec de l'érythromycine, de la cyclosporine, de la niacine ou des fibrates. Cependant, ni myopathie ni augmentation significative des taux de CPK n'ont été observées dans 3 rapports impliquant un total de 100 patients post-transplantation (24 rénaux et 76 cardiaques) traités jusqu'à 2 ans simultanément avec de la pravastatine 10 à 40 mg et de la cyclosporine. Certains de ces patients ont également reçu d'autres thérapies immunosuppressives concomitantes. De plus, dans les essais cliniques impliquant un petit nombre de patients traités simultanément avec de la pravastatine et de la niacine, aucun rapport de myopathie n'a été signalé. De plus, la myopathie n'a pas été rapportée dans un essai de pravastatine combinée (40 mg / jour) et de gemfibrozil (1200 mg / jour), bien que 4 des 75 patients de l'association aient montré des élévations marquées de la CPK contre 1 des 73 patients recevant un placebo. Il y avait une tendance vers des élévations plus fréquentes de la CPK et des retraits de patients en raison de symptômes musculo-squelettiques dans le groupe recevant un traitement combiné par rapport aux groupes recevant un placebo, du gemfibrozil ou de la pravastatine en monothérapie. L'utilisation de fibrates seuls peut parfois être associée à une myopathie. L'avantage de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de Pravastatin + pharma avec des fibrates doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels de cette combinaison.

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la pravastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de pravastatine avec de la colchicine.

Foie

Des statines, comme certaines autres thérapies hypolipidémiantes, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Dans 3 essais cliniques à long terme (4,8-5,9 ans) contrôlés contre placebo (WOS, LIPID, CARE), 19 592 sujets (19 768 randomisés) ont été exposés à la pravastatine ou au placebo. Dans une analyse des valeurs sériques de transaminases (ALT, AST) des incidences d'anomalies marquées ont été comparées entre les groupes de traitement par la pravastatine et le placebo; une anomalie marquée a été définie comme une valeur d'essai post-traitement supérieure à 3 fois la LSN pour les sujets dont les valeurs de prétraitement sont inférieures ou égales à la LSN, ou 4 fois la valeur de prétraitement pour les sujets avec des valeurs de prétraitement supérieures à la LSN mais inférieures à 1,5 fois la LSN. Des anomalies marquées de l'ALAT ou de l'AST se sont produites avec une fréquence similaire ( ≤ 1,2%) dans les deux groupes de traitement. Dans l'ensemble, l'expérience des essais cliniques a montré que les anomalies des tests de la fonction hépatique observées pendant le traitement par la pravastatine étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase, et ne semblaient pas liées à la durée du traitement. Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 320 patients, des sujets atteints d'une maladie hépatique chronique (> 6 mois) stable, principalement due à l'hépatite C ou à une maladie hépatique non alcoolique, ont été traités avec 80 mg de pravastatine ou un placebo pendant une période pouvant aller jusqu'à 9 mois. Le critère principal de sécurité était la proportion de sujets avec au moins un ALT ≥ 2 fois le LSN pour ceux avec un ALT normal (≤ LSN) au départ ou un doublement de l'ALAT de base pour ceux avec un ALT élevé (> LSN) au départ. À la semaine 36, 12 des 160 (7,5%) sujets traités par la pravastatine ont rencontré le critère d'évaluation de l'ALAT de sécurité prédéfini, contre 20 sujets sur 160 (12,5%) recevant un placebo. Les conclusions concernant la sécurité du foie sont limitées car l'étude n'était pas suffisamment importante pour établir la similitude entre les groupes (avec une confiance de 95%) dans les taux d'élévation de l'ALAT.

Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué.

Les élévations inexpliquées des maladies hépatiques actives ou des transaminases persistantes sont des contre-indications à l'utilisation de la pravastatine. La prudence s'impose lorsque la pravastatine est administrée à des patients qui ont des antécédents récents (<6 mois) de maladie du foie, présentent des signes pouvant suggérer une maladie du foie (par ex., élévations inexpliquées de l'aminotransférase, jaunisse) ou sont de gros consommateurs d'alcool.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la pravastatine. Si une lésion hépatique grave avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou un ictère survient pendant le traitement par Pravastatin + pharma, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Pravastatin + pharma.

Fonction endocrinienne

Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et abaissent les taux de cholestérol circulants et, à ce titre, peuvent théoriquement émousser la production d'hormones stéroïdes surrénales ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec la pravastatine chez les hommes et les femmes ménopausées étaient incompatibles en ce qui concerne les effets possibles du médicament sur les niveaux d'hormones stéroïdes basales. Dans une étude portant sur 21 hommes, la réponse moyenne à la testostérone à la gonadotrophine chorionique humaine a été significativement réduite (p <0,004) après 16 semaines de traitement avec 40 mg de pravastatine. Cependant, le pourcentage de patients présentant une augmentation ≥ 50% de la testostérone plasmatique après stimulation de la gonadotrophine chorionique humaine n'a pas changé de manière significative après le traitement chez ces patients. Les effets des statines sur la spermatogenèse et la fertilité n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, de la pravastatine sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femelles pré-ménopausées sont inconnus. Les patients traités par la pravastatine qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent également être prises si une statine ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré aux patients recevant également d'autres médicaments (par ex., kétoconazole, spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes.

Dans une étude contrôlée contre placebo portant sur 214 patients pédiatriques atteints d'HeFH, dont 106 ont été traités avec de la pravastatine (20 mg chez les enfants âgés de 8 à 13 ans et 40 mg chez les adolescents âgés de 14 à 18 ans) pendant 2 ans, aucune différence détectable n'a été observée dans aucun des paramètres endocriniens (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [les filles] ou testostérone [garçons] par rapport au placebo. Il n'y avait aucune différence détectable dans les changements de taille et de poids, les changements de volume testiculaire ou le score de Tanner par rapport au placebo.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de 2 ans chez des rats nourris à la pravastatine à des doses de 10, 30 ou 100 mg / kg de poids corporel, l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles à la dose la plus élevée (p <0,01) a augmenté. Ces effets chez le rat ont été observés à environ 12 fois la dose humaine (HD) de 80 mg en fonction de la surface corporelle (mg / m²) et à environ 4 fois la HD, en fonction de l'ASC

Dans une étude de 2 ans chez des souris nourries à la pravastatine à des doses de 250 et 500 mg / kg / jour, il y a eu une incidence accrue de carcinomes hépatocellulaires chez les hommes et les femmes à 250 et 500 mg / kg / jour (p <0,0001) . À ces doses, les adénomes pulmonaires chez les femelles ont augmenté (p = 0,013). Ces effets chez la souris ont été observés environ 15 fois (250 mg / kg / jour) et 23 fois (500 mg / kg / jour) la HD de 80 mg, basé sur l'ASC. Dans une autre étude de 2 ans chez la souris avec des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (produisant des expositions aux médicaments environ 2 fois la HD de 80 mg, basé sur AUC) il n'y avait pas de tumeurs induites par la drogue.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro, avec ou sans activation métabolique du foie de rat, dans les études suivantes: tests de mutagène microbien, utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; un test de mutation vers l'avant dans les cellules de lymphome L5178Y TK +/- souris; un test d'aberration chromosomique dans les cellules de hamster; et un test de conversion génétique utilisant Saccharomyces cerevisiae De plus, il n'y avait aucune preuve de mutagénicité dans un test létal dominant chez la souris ou un test du micronoyau chez la souris.

Dans une étude de fertilité chez des rats adultes avec des doses quotidiennes allant jusqu'à 500 mg / kg, la pravastatine n'a produit aucun effet indésirable sur la fertilité ou les performances de reproduction générales.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Pravastatin + pharma est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte en raison du risque de mal fœtal. La sécurité des femmes enceintes n'ayant pas été établie et aucun bénéfice apparent pour le traitement par Pravastatin + pharma pendant la grossesse, Pravastatin + pharma doit être immédiatement interrompue dès que la grossesse est reconnue. Les données publiées limitées sur l'utilisation de la Pravastatine + pharma chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de malformations fœtales n'a été observée chez le lapin ou le rat exposé respectivement à 10 fois à 120 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 80 mg / jour. Des anomalies squelettiques fœtales, la mortalité de la progéniture et des retards de développement se sont produits lorsque des rates gravides ont reçu 10 fois à 12 fois le MRHD pendant l'organogenèse jusqu'à la mise bas. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Données

Données humaines

Les données publiées limitées sur la pravastatine n'ont pas montré de risque accru de malformations congénitales majeures ou de fausse couche.

De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après une exposition intra-utérine à d'autres statines. Dans une revue² sur environ 100 grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à la simvastatine ou à la lovastatine, les incidences d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès / mortinaissances fœtaux n'ont pas dépassé ce qui serait attendu dans la population générale. Le nombre de cas est suffisant pour exclure une augmentation ≥ 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été instauré avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné au premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Données animales

Une mortalité embryofétale et néonatale a été observée chez les rats ayant reçu de la pravastatine pendant la période d'organogenèse ou pendant l'organogenèse se poursuivant par sevrage. Chez les rates gravides, des doses de gavage oral de 4 ont été administrées, 20, 100, 500, et 1000 mg / kg / jour à partir des jours de gestation 7 à 17 (organogenèse) une mortalité accrue de la progéniture et une augmentation des anomalies squelettiques des côtes cervicales ont été observées à une exposition systémique ≥ 100 mg / kg / jour, 10 fois l'exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m²).

Dans d'autres études, aucun effet tératogène n'a été observé lorsque la pravastatine a été administrée par voie orale pendant l'organogenèse chez le lapin (jours de gestation 6 à 18) jusqu'à 50 mg / kg / jour ou chez le rat (jours de gestation 7 à 17) jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Les expositions étaient 10 fois (lapin) ou 120 fois (rat) l'exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m²).

Chez les rates gravides, des doses de gavage oral de 10, 100, et 1000 mg / kg / jour du jour de gestation 17 au jour de lactation 21 (sevrage) une mortalité accrue de la progéniture et des retards de développement ont été observés à une exposition systémique ≥ 100 mg / kg / jour, correspondant à 12 fois l'exposition humaine à 80 mg / jour de MRHD, basé sur la surface corporelle (mg / m²).

Chez les rates gravides, la pravastatine traverse le placenta et se trouve dans le tissu fœtal à 30% des taux plasmatiques maternels après l'administration d'une dose unique de 20 mg / jour par voie orale le jour de gestation 18, ce qui correspond à une exposition 2 fois le MRHD de 80 mg par jour sur la base de la surface corporelle (mg / m²). Chez les rates allaitantes, des taux de pravastatine jusqu'à 7 fois plus élevés sont présents dans le lait maternel que dans le plasma maternel, ce qui correspond à une exposition 2 fois le MRHD de 80 mg / jour sur la base de la surface corporelle (mg / m²).

Allaitement

Résumé des risques

L'utilisation de la pravastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement. Basée sur une étude de lactation dans la littérature publiée, la pravastatine est présente dans le lait maternel. Il n'y a aucune information disponible sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. En raison du risque d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, informez les patientes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Pravastatin + pharma.

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Contraception

Femmes

La pravastatine + pharma peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Pravastatin + pharma.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Pravastatin + pharma chez les enfants et les adolescents de 8 à 18 ans ont été évaluées dans une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 2 ans. Les patients traités par la pravastatine avaient un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités par placebo avec la grippe et les céphalées couramment rapportés dans les deux groupes de traitement. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Les enfants et les adolescentes en âge de procréer doivent être conseillés sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la pravastatine. Pour les informations de dosage.

Aucune étude de pravastatine en double aveugle et contrôlée contre placebo n'a été menée chez des enfants de moins de 8 ans.

Utilisation gériatrique

Deux essais de prévention secondaires avec la pravastatine (CARE et LIPID) ont inclus un total de 6593 sujets traités avec de la pravastatine 40 mg pour des périodes allant jusqu'à 6 ans. Dans ces 2 études, 36,1% des sujets pravastatin étaient âgés de 65 ans et plus et 0,8% avaient 75 ans et plus. L'effet bénéfique de la pravastatine chez les sujets âgés dans la réduction des événements cardiovasculaires et la modification des profils lipidiques était similaire à celui observé chez les sujets plus jeunes. Le profil des événements indésirables chez les personnes âgées était similaire à celui de la population globale. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses à la pravastatine entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Les AUC de pravastatine moyenne sont légèrement (25% -50%) plus élevé chez les sujets âgés que chez les jeunes sujets sains, mais concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax ) temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (T max ) et la demi-vie (t½) les valeurs sont similaires dans les deux groupes d'âge et une accumulation substantielle de pravastatine ne serait pas attendue chez les personnes âgées.

Étant donné que l'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, la pravastatine + phospharma doit être prescrite avec prudence chez les personnes âgées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote rare. Dans ce groupe de patients, il a été rapporté que les statines sont moins efficaces car les patients manquent de récepteurs LDL fonctionnels.

RÉFÉRENCES

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Surveillance post-commercialisation de l'exposition à la lovastatine et à la simvastatine pendant la grossesse. Reprod Toxicol. 1996; 10 (6): 439-446.